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Angioedema Hereditario 2018

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Angioedema Hereditario 2018

  1. 1. Angioedema hereditario Asesor: Dra. med. Sandra Nora González Díaz Dr. David Eugenio Román Cañamar Residente de Alergia e Inmunología Clínica 18 de julio de 2018
  2. 2. • El término “hinchazón” se utilizó en el antiguo testamento como expresión de enfermedad. • Diferentes formas de angioedema: adquirido y hereditario • Diferentes sustancias vasoactivas • Se le nombró angioedema hereditario (AEH) por presentarse en diferentes generaciones de una misma familia • Se mantiene como una entidad poco conocida por lo tanto, subdiagnosticada. • Visitan 4.4 médicos antes de ser diagnosticados • 65% de los pacientes son mal diagnosticados. Generalidades Reshef, Avner, Mona Kidon, and Iris Leibovich. "The story of angioedema: from Quincke to bradykinin." Clinical reviews in allergy & immunology 51.2 (2016): 121-139. Dr. Román CRAIC Mty
  3. 3. • Hipócrates (377-460 a.C.) utilizó el término “edema” para describir la hinchazón de los órganos Historia Quincke Primera descripción de AE Landerman Clínica y diagnóstico diferencial Strübing Edema angioneurótico 1882 1885 1888 1917 1962 1963 1965 1992 2000 2013 Osler Primera descripción del AEH Crowder Autosómico dominante Donaldson & Evans Alteraciones bioquímicas Rosen C1-INH Israili & Hall AE por medicamento Bork AEH tipo III 2015 Mutaciones del FXII Joseph AEH estrogénico Reshef, Avner, Mona Kidon, and Iris Leibovich. "The story of angioedema: from Quincke to bradykinin." Clinical reviews in allergy & immunology 51.2 (2016): 121-139. Dr. Román CRAIC Mty
  4. 4. • La bradicinina es la responsable de las manifestaciones clínicas. • Enfermedad “rara” que se caracteriza por ataques de edema no pruriginoso a nivel subcutáneo y de la submucosa de los órganos. • Causa de cirugías abdominales no necesarias Introducción Reshef, Avner, Mona Kidon, and Iris Leibovich. "The story of angioedema: from Quincke to bradykinin." Clinical reviews in allergy & immunology 51.2 (2016): 121-139. Dr. Román CRAIC Mty
  5. 5. WAO/EAACI 2017 • Reacción vascular del tejido subcutáneo o mucosa/submucosa de órganos, con aumento localizado de la permeabilidad de vasos sanguíneos resultante en edema. Definición Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018). Dr. Román CRAIC Mty
  6. 6. • Prevalencia estimada 1:50,000 • Más común de lo que se piensa • De 15,000 – 30,000 visitas a urgencias por año en EUA. • Inhabilita entre 20 - 100 días por año Epidemiología Giavina-Bianchi, Pedro, et al. "Brazilian Guidelines for Hereditary Angioedema Management-2017 Update Part 1: Definition, Classification and Diagnosis." Clinics 73 (2018). Hahn, Janina, et al. "Angioedema: An Interdisciplinary Emergency." Deutsches Ärzteblatt International 114.29-30 (2017): 489. Frecuencia Dr. Román CRAIC Mty
  7. 7. • Autosómica dominante • El 50% de los hijos presentará la enfermedad • Alteración en cromosoma 11 • AEH I y II • > 450 mutaciones diferentes del gen SERPING1 = C1-INH • 20 - 25% pacientes presenta mutaciones de novo. • Secuenciación del gen SERPING1 en diagnóstico prenatal Genética aMaurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018). Dr. Román CRAIC Mty
  8. 8. Se basa en tres mecanismos fisiopatológicos principales: 1. C1-INH 2. Bradicinina 3. Permeabilidad vascular a nivel endotelial Fisiopatología Zuraw, Bruce L., and Sandra C. Christiansen. "HAE pathophysiology and underlying mechanisms." Clinical reviews in allergy & immunology 51.2 (2016): 216-229. Dr. Román CRAIC Mty
  9. 9. Niveles 1. C1-INH inactivador suicida • Consumo de C1-INH por cada molécula inhibida 2. Inactivación del C1-INH por la activación de proteasas 3. Transinhibición • C1-INH mutados inhibe la síntesis de C1-INH Fisiopatología Ramírez-Vargas N, Arablin-Oropeza SE, Mojica-Martínez D, Yamazaki-Nakashimada MA, García-Cruz ML, Terán-Juárez LM, Cortés-Grimaldo RM, et al. Clinical and immunological features of common variable immunodeficiency in Mexican patients. Allergol Immunopathol (Madr). 2013 Patuzzo G, et al, Autoimmunity and infection in common variable immunodeficiency (CVID), Autoimmun Rev (2016). Función 1.- C1-INH (superfamilia SERPIN) Dr. Román CRAIC Mty
  10. 10. 1.- Rol de C1-INH en AEH • Inhibe C1r, C1s (vía clásica del complemento) • Inhibe a la plasmina, MASP-1, MASP-2 vía lectinas del complemeto Fisiopatología Activa el complemento de manera excesiva • Inhibe precalicreína en el sistema de contacto • Sobreactivación del sistema calicreína - bradicinina • Inhibe el FXII de la coagulación Giavina-Bianchi, Pedro, et al. "Brazilian Guidelines for Hereditary Angioedema Management-2017 Update Part 1: Definition, Classification and Diagnosis." Clinics 73 (2018). Caccia, Sonia, Chiara Suffritti, and Marco Cicardi. "Pathophysiology of hereditary angioedema." Pediatric allergy, immunology, and pulmonology 27.4 (2014): 159-163. Dr. Román CRAIC Mty
  11. 11. 2.- Bradicinina • Nonapéptido de bajo peso molecular Fisiopatología C1-INH Precalicreína Calicreína Bradicinina RB2 RB1 HMWK ECA NEP DPPIV APP FXII Angioedema Metabolitos inactivos Giavina-Bianchi, Pedro, et al. "Brazilian Guidelines for Hereditary Angioedema Management-2017 Update Part 1: Definition, Classification and Diagnosis." Clinics 73 (2018). Caccia, Sonia, Chiara Suffritti, and Marco Cicardi. "Pathophysiology of hereditary angioedema." Pediatric allergy, immunology, and pulmonology 27.4 (2014): 159-163. Dr. Román CRAIC Mty
  12. 12. Fisiopatología Zuraw,BruceL.,andSandraC.Christiansen."HAEpathophysiologyandunderlying mechanisms."Clinicalreviewsinallergy&immunology51.2(2016):216-229. 3.- Permeabilidad vascular A) Fosforilación de la VE-caderina B) Contracción de la actomiosina Dr. Román CRAIC Mty
  13. 13. • AEH con deficiencia cuantitativa de C1-INH (tipo I) • Fenotipo más frecuente (85%) • Niveles < 50% de C1-INH • AEH con deficiencia funcional de C1-INH (tipo II) • Función baja • Niveles normales o elevados de C1-INH • AEH con C1-INH normal en nivel y función (tipo III) • Más frecuente en mujeres (estrógenos) • Mutación FXII = FXII-AEH • Causa desconocida = U-AEH • Nuevas mutaciones en angiopoyetina 1 (ANGPT1) y plasminógeno (PLG) • Angioedema Adquirido (AAE) • Deficiencia C1-INH = Enfermedad linfoproliferativa • Consumo C1q + anticuerpos antiC1-INH = Autoinmune Clasificación Giavina-Bianchi,Pedro,etal."BrazilianGuidelinesforHereditaryAngioedemaManagement-2017UpdatePart 1:Definition,ClassificationandDiagnosis."Clinics73(2018). Maurer,Marcus,etal."TheinternationalWAO/EAACIguidelineforthemanagementofhereditary angioedema–the2017revisionandupdate."Allergy(2018). Dr. Román CRAIC Mty
  14. 14. Clasificación Giavina-Bianchi,Pedro,etal."BrazilianGuidelinesforHereditaryAngioedemaManagement-2017UpdatePart1: Definition,ClassificationandDiagnosis."Clinics73(2018). Dr. Román CRAIC Mty
  15. 15. Manifestaciones clínicas Grumach, Anete Sevciovic, et al. "An ABC of the Warning Signs of Hereditary Angioedema." International archives of allergy and immunology 174.1 (2017): 1-6. • Ataques recurrentes a. Dolor abdominal 85% ataques b. Edema laríngeo <1% de ataques • Edema doloroso • Duración 24 – 72 horas sin tratamiento • No urticaria • No prurito • No mejora con antihistamínicos, esteroides Principales sitios afectados a. b. Dr. Román CRAIC Mty
  16. 16. Manifestaciones clínicas Grumach, Anete Sevciovic, et al. "An ABC of the Warning Signs of Hereditary Angioedema." International archives of allergy and immunology 174.1 (2017): 1-6. • 5% asintomáticos • 25% síntomas esporádicos • Pródromos • Irritabilidad • Debilidad • Náusea • Síntomas gripales • Síntomas atípicos • Eritema marginatum (niños) • Cefalea (edema cerebral) • Retención urinaria • Pancreatitis • Desencadenantes • Trauma mínimo • Estrés • Infección • Estrógenos • Menstruación • Embarazo • Alcohol • Cambios extremos de temperatura • Ejercicio • Medicamentos Dr. Román CRAIC Mty
  17. 17. Manifestaciones clínicas Eritema marginatum Dr. Román CRAIC Mty
  18. 18. Frecuencia de manifestaciones clínicas Manifestaciones clínicas Jung, Jae-Woo, et al. "Clinical Features of Hereditary Angioedema in Korean Patients: A Nationwide Multicenter Study." International archives of allergy and immunology (2018): 1-8. Dr. Román CRAIC Mty
  19. 19. Banderas rojas Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018). Dr. Román CRAIC Mty
  20. 20. • Niveles de C4 (tamizaje) • 2 - 5% normal en período intercrisis • C1-INH cualitativo y cuantitativo Laboratorios C3 innecesario • Mayor recambio • C1-INH no actúa directo Giavina-Bianchi, Pedro, et al. "Brazilian Guidelines for Hereditary Angioedema Management-2017 Update Part 1: Definition, Classification and Diagnosis." Clinics 73 (2018). Dr. Román CRAIC Mty
  21. 21. Antecedentes familiares ausentes en 25% de los pacientes Diagnóstico Giavina-Bianchi, Pedro, et al. "Brazilian Guidelines for Hereditary Angioedema Management-2017 Update Part 1: Definition, Classification and Diagnosis." Clinics 73 (2018). AEH deficiencia C1-INH = 1 criterio primario + 1 criterio bioquímico Dr. Román CRAIC Mty
  22. 22. Perfil bioquímico AEH-I vs AEH-II Diagnóstico Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018). Dr. Román CRAIC Mty
  23. 23. AEH nC1-INH 1. Angioedema recurrente 2. Niveles y función normal de C1-INH 3. No urticaria 4. Historia de un miembro familia (femenino) 5. Mutación del gen F12 • único estudio diagnóstico de FXII-AEH Diagnóstico Giavina-Bianchi, Pedro, et al. "Brazilian Guidelines for Hereditary Angioedema Management-2017 Update Part 1: Definition, Classification and Diagnosis." Clinics 73 (2018). Dr. Román CRAIC Mty
  24. 24. Diagnóstico diferencial • Angioedema mediado por histamina • Urticaria, pruriginoso • Responde a antihistamínicos y esteroides • Angioedema adquirido por medicamentos con nC1-INH • IECA’s • ARA II • Gliptinas • AINE • Angioedema idiopático Bradicinina Giavina-Bianchi, Pedro, et al. "Brazilian Guidelines for Hereditary Angioedema Management-2017 Update Part 1: Definition, Classification and Diagnosis." Clinics 73 (2018). Dr. Román CRAIC Mty
  25. 25. Diagnóstico diferencial • AAE por IECA’s = bradicinina • Fumadores • Mujeres • Afroamericanos • Cara, cuello, lengua, laringe • Primer mes de tratamiento • 25% hasta 10 años de iniciado tratamiento • AINE: leucotrienos/prostaglandinas (sin urticaria) C1-INH normal C4 normal C1q normal Giavina-Bianchi, Pedro, et al. "Brazilian Guidelines for Hereditary Angioedema Management-2017 Update Part 1: Definition, Classification and Diagnosis." Clinics 73 (2018). Dr. Román CRAIC Mty
  26. 26. Diagnóstico diferencial Hahn, Janina, et al. "Angioedema: An Interdisciplinary Emergency." Deutsches Ärzteblatt International 114.29-30 (2017): 489. Dr. Román CRAIC Mty
  27. 27. Tratamiento Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018). Profilaxis a corto plazo Profilaxis a largo plazo Tratamiento de urgencia Mecanismo de acción Inhibidor RB2 Estrategias de tratamiento Concentrado plasmático C1-INH Concentrado recombinante C1-INH Aumento síntesis C1-INH Fibrinolíticos Dr. Román CRAIC Mty
  28. 28. Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018). Maynard, Andrew A., Christina F. Burger, and Joseph J. Schlesinger. "Angioedema: Perioperative management." SAGE open medical case reports 5 (2017): 2050313X17713912. Concentrado C1-INH derivado de plasma • Mecanismo de acción: • Regula la producción de bradicinina • Aumento de niveles plasmáticos de C1-INH • Buena seguridad y tolerabilidad • No se relacionan con VHB, VHC o VIH • Uso: • Tratamiento de urgencia • Profilaxis a corto plazo • Profilaxis a largo plazo Berinert® Cinryze® Tratamiento Dr. Román CRAIC Mty
  29. 29. Concentrado C1-INH recombinante • Mecanismo de acción: • Regula la producción de bradicinina • Aumenta niveles plasmáticos de C1-INH • Vida media plasmática: 3 horas • Buena seguridad y tolerabilidad • No se relaciona con VHB, VHC o VIH • Uso: • Tratamiento de urgencia • Profilaxis a corto plazo • Profilaxis a largo plazo Ruconest® Tratamiento Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018). Maynard, Andrew A., Christina F. Burger, and Joseph J. Schlesinger. "Angioedema: Perioperative management." SAGE open medical case reports 5 (2017): 2050313X17713912. Dr. Román CRAIC Mty
  30. 30. Inhibidor de la Calicreína / Ecallantide • Mecanismo de acción: • Inhibe el desdoblamiento de HWMK • Inhibe activación del FXII • Vida media plasmática: 2 horas • Anafilaxia reportada en 3 - 4% de pacientes • Usos: • Tratamiento de urgencia • Profilaxis a corto plazo Kalbitor® Tratamiento Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018). Maynard, Andrew A., Christina F. Burger, and Joseph J. Schlesinger. "Angioedema: Perioperative management." SAGE open medical case reports 5 (2017): 2050313X17713912. Dr. Román CRAIC Mty
  31. 31. Antagonista del RB2 (Icatibant) • Mecanismo de acción: • Antagonista competitivo y selectivo del RB2 • Inhibe unión de bradicinina-RB2 • Vida media plasmática: 1-2 horas • Reacciones adversas: • Eritema, dolor, roncha, prurito, náusea, fiebre, cefalea, dolor abdominal, elevación transaminasas • Usos: • Tratamiento de urgencia • Profilaxis a corto plazo • Profilaxis a largo plazo Firazyr® Tratamiento Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018). Maynard, Andrew A., Christina F. Burger, and Joseph J. Schlesinger. "Angioedema: Perioperative management." SAGE open medical case reports 5 (2017): 2050313X17713912. Dr. Román CRAIC Mty
  32. 32. Andrógenos atenuados • Mecanismo de acción: • Estimula la síntesis hepática del C1-INH • Vida media plasmática: 1-2 horas • Efectos adversos: • Virilización: hirsutismo, irregularidad menstrual, acné • Aumento de peso • Cefalea • Mialgia • Depresión • Hiperplasia nodular focal hepática • Cierre prematuro de metáfisis Contraindicado en embarazo y lactancia DanazolTratamiento Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018). Maynard, Andrew A., Christina F. Burger, and Joseph J. Schlesinger. "Angioedema: Perioperative management." SAGE open medical case reports 5 (2017): 2050313X17713912. Dr. Román CRAIC Mty
  33. 33. Plasma Fresco Congelado (PFC) • Mecanismo de acción: • Aporte directo de C1-INH • Usos • Urgencia • Profilaxis a corto plazo: 2 - 4 unidades 1 - 6 horas preoperatorias • Puede agravar AEH porque aporta factores del complemento. Tratamiento Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018). Maynard, Andrew A., Christina F. Burger, and Joseph J. Schlesinger. "Angioedema: Perioperative management." SAGE open medical case reports 5 (2017): 2050313X17713912. Dr. Román CRAIC Mty
  34. 34. Tratamiento prequirúrgico Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018). • Objetivo: reducir el riesgo de ataques • Cirugía • Procedimiento dental • Intervención con manipulación aerodigestiva superior • Edema dentro de las primera 48 horas posteriores • 50% de ataques a las 10 horas • 75% de ataques inicia en las primeras 24 horas • Ataques en extracción dental sin profilaxis = 33% Dr. Román CRAIC Mty
  35. 35. Profilaxis corto plazo (prequirúrgico) Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018). Primera elección • Concentrado plasmático C1-INH = 20 unidades/kg Segunda línea de tratamiento • Danazol • 5 días previo – 3 días posteriores • Plasma fresco congelado Dr. Román CRAIC Mty
  36. 36. Profilaxis a largo plazo Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018). Objetivo: Prevenir o atenuar los ataques en AEH-I y –II. Primera elección: • Concentrado plasmático C1-INH. • 40-60 unidades/kg/ 2 veces por semana SC. Segunda línea de tratamiento. • Danazol. • 100mg/día VO. Dr. Román CRAIC Mty
  37. 37. Tratamiento en embarazo y lactancia Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018). • El embarazo puede agravar, atenuar o no tener efecto sobre la enfermedad. • Mayor número de ataques de AEH durante lactancia materna. • Repetir laboratorios posterior al nacimiento. • Dilución y paso transplacentario. • Primera elección ante cualquier situación. • Concentrado plasmático C1-INH. Andrógenos contraindicados. Dr. Román CRAIC Mty
  38. 38. Tratamiento Altman, Katherine A., and David R. Naimi. "Hereditary angioedema: a brief review of new developments." Current medical research and opinion 30.5 (2014): 923-930. Dr. Román CRAIC Mty
  39. 39. Tratamiento Resumen de la selección de medicamentos Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018). Dr. Román CRAIC Mty
  40. 40. • Búsqueda de complicaciones y/o comorbilidades. • Biometría hemática completa. • Química sanguínea. • Pruebas de función hepática. • Examen general de orina. • Ultrasonido hepático. Seguimiento Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018). Cada 6 meses Dr. Román CRAIC Mty
  41. 41. • Niveles plasmáticos de C4. • C1-INH cualitativo y cuantitativo. Tamizaje familiar Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018). • Abuelos • Padres • Hermanos • Hijos • Nietos Dr. Román CRAIC Mty
  42. 42. Publicaciones CRAIC • Femenino de 27 años de edad. • Siete años de evolución con episodios diarios: • Edema labios. • Extremidades inferiores. • Diagnóstico: AEH-II. • Tratamiento: andrógenos atenuados con incremento progresivo sin respuesta favorable. Dr. Román CRAIC Mty
  43. 43. Publicaciones CRAIC Dr. Román CRAIC Mty
  44. 44. Publicaciones CRAIC Dr. Román CRAIC Mty
  45. 45. • Inicio 16 mayo 2012. • Asociación civil • Educación e investigación. • Accesibilidad a tratamientos. • Presidente actual • Dra. Sandra Nieto Martínez. • Contacto: • angioedemahereditario@hotmail.com • 0155-5684-2989 Asociación Mexicana de Angioedema Hereditario A.C. Dr. Román CRAIC Mty
  46. 46. • Aunque no es una patología frecuente, presenta un impacto importante en la calidad de vida de los pacientes. • Enfermedad grave: La mitad de los pacientes experimentarán al menos en una ocasión edema laríngeo. • Ante la sospecha clínica realizar estudios de tamizaje. • Aunque existen diversas propuestas terapeúticas, debemos personalizar el tratamiento. Conclusiones personales Dr. Román CRAIC Mty
  47. 47. • Giavina-Bianchi, Pedro, et al. "Brazilian Guidelines for Hereditary Angioedema Management-2017 Update Part 1: Definition, Classification and Diagnosis." Clinics 73 (2018). • Reshef, Avner, Mona Kidon, and Iris Leibovich. "The story of angioedema: from Quincke to bradykinin." Clinical reviews in allergy & immunology 51.2 (2016): 121-139. • Maurer, Marcus, et al. "The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–the 2017 revision and update." Allergy (2018). • Grumach, Anete Sevciovic, et al. "An ABC of the Warning Signs of Hereditary Angioedema." International archives of allergy and immunology 174.1 (2017): 1- 6. • Maynard, Andrew A., Christina F. Burger, and Joseph J. Schlesinger. "Angioedema: Perioperative management." SAGE open medical case reports 5 (2017): 2050313X17713912. • Hahn, Janina, et al. "Angioedema: An Interdisciplinary Emergency." Deutsches Ärzteblatt International 114.29-30 (2017): 489. • Zuraw, Bruce L., and Sandra C. Christiansen. "HAE pathophysiology and underlying mechanisms." Clinical reviews in allergy & immunology 51.2 (2016): 216-229. Bibliografía Dr. Román CRAIC Mty
  48. 48. • Wu, Maddalena Alessandra, et al. "Current treatment options for hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency." Expert opinion on pharmacotherapy 17.1 (2016): 27-40. • Bork, Konrad. "A decade of change: recent developments in pharmacotherapy of hereditary angioedema (HAE)." Clinical reviews in allergy & immunology 51.2 (2016): 183-192. • Magerl, Markus, et al. "Hereditary Angioedema with Normal C1 Inhibitor: Update on Evaluation and Treatment." Immunology and Allergy Clinics 37.3 (2017): 571-584. • Altman, Katherine A., and David R. Naimi. "Hereditary angioedema: a brief review of new developments." Current medical research and opinion 30.5 (2014): 923-930. • Kaplan, Allen P., and Kusumam Joseph. "Pathogenesis of Hereditary Angioedema: The Role of the Bradykinin-Forming Cascade." Immunology and Allergy Clinics 37.3 (2017): 513-525 • Caccia, Sonia, Chiara Suffritti, and Marco Cicardi. "Pathophysiology of hereditary angioedema." Pediatric allergy, immunology, and pulmonology 27.4 (2014): 159-163. Bibliografía Dr. Román CRAIC Mty

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