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Linfoma de células B y T maduras

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¿QUE ANTIGENOS O PROTEINAS INTERESA DETERMINAR EN LOS TEJIDOS CON NEOPLASIAS LINFOLIFERATIVAS?.

Estas neoplasias se derivan de linfocitos normales que han sufrido trasnformación en alguna etapa de su maduración normal.
Estas etapas expresan diversas proteínas características (CD): INMUNOFENOTIPO

Publicado en: Salud y medicina
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Linfoma de células B y T maduras

  1. 1. NEOPLASIAS DE CELULAS B Dr. Sandro Casavilca Departamento de Patología INEN
  2. 2. Neoplasias de Células B Maduras. - 85% De los linfomas No Hodgkin. - El linfoma de células grandes B y el linfoma folicular son el 50% de todos los linfomas No Hodgkin. - Son clasificables por su morfología e inmunofenotipo deacuerdo a las células que les da origen ya que semejan un estadio normal de diferenciación de células B. - La clasificación precisa de estas neoplasias nos permite terapias específicas e innovadoras como la erradicación de H. pylori y anti CD20 como adyuvante en la terapia de todos los linfomas B CD20 positivos.
  3. 3. En la Clasificación WHO las neoplasias de células B maduras son enlistadas deacuerdo a la presentación clínica en: • Linfoma/leucemia, predominantemente diseminado. • Linfoma primario extraganglionar. • Linfoma predominantemente ganglionar.
  4. 4. Agentes infecciosos: Virus Epstein Barr: Linfoma de Burkitt 100% en el endemico y 40% del asociado a HIV. HIV: Linfomas de células B en inmunodeprimidos. Herpes Virus 8 (HHV8)/ Virus del Sarcoma de Kaposi (KSHV) en linfoma de efusión y los linfomas asociados enfermedad de Castleman multicentrica en pacientes infectados con HIV. Virus de la Hepatítis C: Linfoma linfoplasmocítico asociado con crioglobulinemia tipo II y con algunos linfomas del hígado y de las glandulas salivales. HTLV-1, Leucemia Linfoma de células T del adulto, paraparesia espastica tropical H. Pylori: Linfoma MALT.
  5. 5. Genética: • T (11,14) Linfoma de células del manto. • T (14,18) Linfoma folicular. • T (8,14) Linfoma de Burkitt. • T (11,18) Linfoma MALT.
  6. 6. Grado y agresividad: • El término grado significa grado histológico basado en el tamaño nuclear, la densidad de la cromatina y la fracción de proliferación. • El término agresividad se usa para denotar la conducta clínica.
  7. 7. GRUPOS PRONOSTICOS • INDOLENTES - LLC/LLP - Linfoplasmocítico. - LF grados 1 y 2. - MALT. - Leucemia de células peludas. - Mieloma/plasmocitoma.
  8. 8. GRUPOS PRONOSTICOS • INDOLENTES - Leucemia de células grandes granulares. - Linfoma/leucemia T del adulto, tipo smoldering. - Micosis fungoides.
  9. 9. GRUPOS PRONOSTICOS • MODERADAMENTE AGRESIVOS - Leucemia prolinfocítica B. - Linfoma de células del manto. - LF grado 3. - Leucemia prolinfocítica T. - L/LTA, tipo crónico. - Linfoma T/NK (algunos casos). - Angioinmunoblástico.
  10. 10. GRUPOS PRONOSTICOS • AGRESIVOS - LDCGB. - Leucemia agresiva NK. - Linfoma T periférico inespecífico. - Linfoma T/NK (algunos casos). - Linfoma T intestinal. - L/LTA, tipo agudo y tipo linfomatoso. - Linfoma anaplásico de células grandes.
  11. 11. GRUPOS PRONOSTICOS • ALTAMENTE AGRESIVOS - Linfoma/leucemia linfoblástico precursor (B o T). - Linfoma de Burkitt.
  12. 12. Patrones de infiltración medular: • Focal paratrabecular. • Focal al azar (No paratrabecular). • Intersticial. • Difuso. El patron focal es el más común (70% de los casos). Los linfomas foliculares de células pequeñas hendidas y mixtos tienen 50 a 60 % de infiltración. En enfermedad de Hodgkin 5 a 14%.
  13. 13. DIAGNOSTICO DE LINFOMA MALIGNO • Diagnóstico de entidad. REAL/OMS. • Se basa en: - Datos clínicos. - Datos citomorfológicos. - Datos de Inmunofenotipo: IHQ y CF. - Datos genético moleculares: PCR.
  14. 14. Maduración de linfocitos B
  15. 15. INMUNOHISTOQUIMICA • DEFINICION: - Técnicas que permiten determinar “in situ” en un corte de tejido (o en frotis) la presencia de deteminadas proteínas. - Esta presencia se traduce en una señal de color visible al MO.
  16. 16. UTILIDAD DE LA IHQ EN LINFOMAS MALIGNOS • ¿QUE ANTIGENOS O PROTEINAS INTERESA DETERMINAR EN LOS TEJIDOS CON NEOPLASIAS LINFROLIFERATIVAS?. • Estas neoplasias se derivan de linfocitos normales que han sufrido trasnformación en alguna etapa de su maduración normal. • Estas etapas expresan diversas proteínas características (CD): INMUNOFENOTIPO.
  17. 17. 18/02/15 Maduración del linfocito B normal Centrocito Cel. del mantoCel. virgen Cel. parafolicular o monocitoide PRE-Centro germinal CENTROGERMINAL POST-Centro germinal Célula de la zona marginal Cel. B de memoria
  18. 18. 18/02/15 Origen de linfomas B LF LCMLLC/LLP LBZM PRE-Centro germinal CENTROGERMINAL POST-Centro germinal LZME c/s linfocitos vellosos LL (inmunocitoma) M.M LF
  19. 19. Inmunofenotipo: Neoplasia Sig Cig CD5 CD10 CD23 CD43 CD103 BCL6 Ciclina D1 B CLL/SLL + (-/+) + - + + - - - L. Linfoplasmocítico + + - - - (-/+) - - - L. B. Esplenico de ZM + (-/+) - - - - - - - Leucemia C. Peludas + - - - - + - (-/+) Mieloma - + - (-/+) - (-/+) - - (-/+) += Sobre 90% de casos positivos. +/-= Sobre el 50% de casos positivos; -/+= Menos del 50% de casos positivos. -= Menos del 10% de casos positivos.
  20. 20. UTILIDAD DE LA INMUNOHISTOQUMICA EN LINFOMAS • INMUNOFENOTIPO: ● Linfomas B. Marcadores Genéricos: CD20, CD79a - L/Linfoblástico: TdT+, CD34+, CD79a+. - LLC: CD5+, CD23+, CD43+, IgD+, IgM+.
  21. 21. INMUNOFENOTIPO - Linfoma linfoplasmocitico: CD38+, IgM+, CD43+/-, CD5-, CD23-. - Linfoma esplénico de la zm: IgM+, IgD+, CD5-, CD10-, CD23-, CD43-. - Leucemia de célula peluda: Ig de superficie, CD11c+, BA44+, FMC7+, CD103+, CD5-, CD10-, CD23-.
  22. 22. INMUNOFENOTIPO - Neoplasias de células plasmáticas: Ig citoplasmáticas+, Ig de superficie -, CD20-, CD38+, CD56+, CD138. - Linfoma B de la zm extranodal (tipo MALT): IgM+, IgD-, CD43+/-, CD5-, CD10-, CD23-. - L/Folicular: CD10+, CD23-/+, CD43+/-, CD5-, BCL2+, BCL6+.
  23. 23. INMUNOFENOTIPO - Linfoma de células del manto: Ciclina D1+, IgM+, IgD+, CD5+, CD43+, FMC7+, CD23-, CD10-, BCL6-. - Linfoma difuso de células grandes B: Ig de superficie+, Ig citoplasmáticas+, CD30+/-, CD5-/+, CD10+/-, BCL6+, BCL2+/-, CD138-/+.
  24. 24. INMUNOFENOTIPO ● Linfomas T. Marcadores Genéricos: CD2, CD3, CD5, CD7, CD43. - L/Linfoblástico: TdT+, CD34+. - Linfomas T maduros: marcadores genéricos en forma parcial. Generalmente CD4+. A veces CD4+.
  25. 25. LINFOMAS MALIGNOS PERU • INEN (2002) – 352 linfomas malignos • 336 linfomas no Hodgkin – 257 linfomas B (76.5%) – 67 linfomas T (19.9%) » 11 linfomas T/NK » 27 linfomas T periféricos inespecíficos XII meeting of european association for haemopathology Grecia 2004
  26. 26. Linfoma malignos INEN 2002 • 352 casos – 336 (95.4%) Linfomas No Hodgkin – 16 (4.6%) Linfomas de Hodgkin • Linfomas no Hodgkin – 257 (76.5%) linfomas B – 67 (19.9%) linfomas T – 11 (3.3%) linfomas NK – 1 (0.3%) no determinado • Tipos más frecuentes: – Linfoma de células grandes B difuso (LCGBD) (61.9%) – Linfoma T periférico, inespecífico (LTPi) (8.0%) – Linfoma folicular (LF) (5.6%) – Linfoma / leucemia de células T del adulto (LLTA) (3.6%) – Linfoma anaplásico de células grandes (LACG) (3.5%) – Linfoma de células NK/T extranodal, tipo nasal (LT/NK) (3.3%) – Linfoma de linfocitos pequeños / leucemia linfocítica crónica (LLP/LLC) (2.9%) • Nodales 52.4% y Extranodales 47.6% • Localizaciones extranodales más frecuentes: anillo de Waldeyer, estómago ( LDCGB) y piel (LTP) • No hubo diferencias en sexo en LNH
  27. 27. Leucemia/linfoma linfocítico crónico de células B pequeñas. • Epidemiología: - 90% de Linfoma/leucemia crónica. - 6-7% De los Linfomas No Hodgkin. - Edad media de presentación 65 años. • Cuadro clínico: - Los pacientes cursan asintomaticos en su mayoría. - Fatiga, anemia hemolítica autoinmune, infecciones, hepatomegalia, esplenomegalia, linfadenopatía o infiltración extraganglionar. - 3 a 10% desarrollan síndrome de Richter • Patología: - Linfoma difuso compuesto por linfocitos pequeños monomorficos de núcleos redondos, cromatina grumosa y escaso citoplasma. - 90% presentan pseudofoliculos. • Inmunofenotipo: - Positivo para CD5, CD20 , CD23, IgM e IgD. - 10 a 30% Trisomia 12. - Deleción o translocación 13q14.
  28. 28. Linfoma linfoplasmocitoide (Inmunocitoma). • Epidemiología: - 1.5% de los linfomas ganglionares. - Edad media de presentación 63 años. - Ligera predominancia masculina. • Cuadro clínico: - Producción de paraproteina monoclonal IgM sérica con síntomas de hiperviscosidad en 10 a 30% de los casos (formación de ruleaux, pérdida de la agudeza visual, riesgo de accidentes cerebrovasculares). - Neuropatía en 10% de casos. - Crioglobulinemia o fenómenos autoinmunes. • Patología: - Linfoma difuso de linfocitos redondos pequeñosde escaso citoplasma, - Número variable de linfocitos plasmocitoides y células plasmáticas bien desarrolladas. - Presencia de cuerpos de Dutcher intranucleares y cuerpos de Russell citoplasmáticos. • Inmunofenotipo: - Positivo a inmunoglobulinas IgM+-IgD. - CD5 y CD10 negativos. - Algunos casos asociados a infección por virus de hepatítis C.
  29. 29. Linfoma de células del manto. • Epidemiología: - 3 a 10% De los linfomas No Hodgkin. - Predominancia masculina. - Edad media 60 años. • Cuadro clínico: - Se presenta con estadio III o IV de enfermedad. - Linfadenopatía, hepatomegalia, splenomegalia y compromiso de medula osea. - Compromiso de sangre periferica en almenos 25% de los casos. • Patología: - Apariencia monotona difusa de linfocitos pequeños clivados o rara vez redondos con cromatina dispersa difusa. - Vasos sanguíneos prominentes hialinizados. - Ausencia virtual de parainmunoblastos y células B transformadas. • Inmunofenotipo: - CD5+, CD10-, CD23-, CD43+, FMC 7+, IgM+- IgD. - Expresa ciclina D1 debido a la translocación (11, 14).
  30. 30. Linfoma folicular. • Epidemiología: - 22% De los linfomas no Hodgkin. - Edad media 59 años. - Relación H/M 1:1.7. - Rara vez ocurre en menores de 20 años. • Cuadro clínico:
  31. 31. - Asintomático excepto por linfadenopatía. - Medula osea comprometida al diagnóstico 40%. • Patología: - Compuesto por células clivadas del centro folicular que pueden ser cerebriformes o multilobuladas. - Proporciones variables de centroblastos. - Extensa esclerosis. - Pueden haber mantos normales y rara vez invaginaciones (floral).
  32. 32. • Inmunofenotipo: - Positivo a CD20, CD10, bcl2, IgM, IgD o IgG. - Negativo para CD5 y CD43. - Translocación 14-18.
  33. 33. FOLLICULAR LYMPHOMA CLINICAL FEATURES:  Age: >30 y.  Frequently is a widespread disease at diagnosis, with lymph node, bone marrow and splenic involvement.  Indolent, not curable disease. Survival probability depends of the clinical stage and histological grade. Prolonged remissions may be seen in early stages.  Up to 60% of cases show aggressive transformation, usually associated with inactivation of p53 and p16 genes.
  34. 34. MORPHOLOGY:  Follicular pattern.  Mixture of centrocytes and centroblasts ( in variable proportions), FDCs and T-cells.  Histological grading:  grade I: predominance of centrocytes.  grade II, with a significant proportion of centroblasts (<15/HPF)  grade III: predominance of centroblasts (>15 HPF)  FFS shorter in grade III. This difference is erased by chemotherapy regimens containing adryamicin. FOLLICULAR LYMPHOMA
  35. 35. Grade 1 Grade 2 Grade 3 FOLLICULAR LYMPHOMA
  36. 36. IMMUNOPHENOTYPE AND GENOTYPE  CD10+, Bcl6+, CD23 -, CD5 -, IgD -.  90% of cases : bcl2 expression, usually secondary to t14;18.  FDC network.  Abundant and ongoing IgH somatic mutations. FOLLICULAR LYMPHOMA
  37. 37. UNUSUAL MORPHOLOGICAL FINDINGS:  Diffuse pattern. Rare, it may depends of the size of the biopsy. It should be included in the histological report, since it is associated with large cell transformation and more aggressive disease.  Monocytoid B-cell rings are seen in LN and splenic involvement by classical FL. FOLLICULAR LYMPHOMA
  38. 38. bcl6 CD20 CD10bcl2
  39. 39. BCL2BCL2 BCL6BCL6 CD10CD10 IgDIgD
  40. 40. CD23 CD3 MIB1 OCT2
  41. 41. MIB1 CD10
  42. 42. VARIANTS: Cutaneous Follicular lymphomaCutaneous Follicular lymphoma is a CD10+ germinal centre-derived indolent disease without t14;18, usually restricted to the skin. Although the morphology may looks like classical FL, the clinical behaviour is strongly different, and both entities need to be clearly separated. FOLLICULAR LYMPHOMA
  43. 43. IN SITU FOLLICULAR LYMPHOMA  Abnormal Bcl2 expression by GC B-cells.  Coexpression of Bcl2 and Bcl6 or CD10.  50% of these patients don’t develop overt FL in a 3-4 yrs follow-up. FOLLICULAR LYMPHOMA
  44. 44. Bcl2
  45. 45. Linfoma de células B de la zona marginal (MALT). • Epidemiología: - 7 a 8% de todos los linfomas de células B y 50% de los linfomas primarios gastricos. - Edad media 61 años con leve predominancia femenina. - Se establece relación con H. pylori, síndrome de Sjogren y tiroiditis de Hashimoto.
  46. 46. • Cuadro clínico: - 20% compromiso de medula osea al momento del diagnóstico. - Diagnóstico en estadio I o II de enfermedad.
  47. 47. • Patología: - Linfocitos pequeños con citoplasma pálido abundante. Los ganglios muestran una distribución parafolicular e interfolicular. - Presencia de células plasmocitoides PAS(+).
  48. 48. MARGINAL ZONE LYMPHOMA, MALT-TYPE CLINICAL FEATURES  Slight predominance of females.  Frequent antecedent of autoimmune or chronic inflammatory disease (Sjogren, Hashimoto, H Pylori gastritis).  Usually localised extranodal (or multiple extranodal) disease, indolent, with good response to therapy.  Frequent large cell transformation, although most of these large cell lymphomas behave in an indolent way.
  49. 49. Morphology  Polymorphic composition, including marginal zone cells, monocytoid cells, small lymphocytes, scattered blasts, plasma cells and frequently colonised germinal centres.  Lymphoepithelial lesions, when the tumour involves glandular tissues.  Frequent large cell component, intra and extrafollicular. MARGINAL ZONE LYMPHOMA, MALT-TYPE
  50. 50. IMMUNOPHENOTYPE AND GENOTYPE  CD20+ CD5- CD23- CD43-/+, CD10-, bcl6-, cyclinD1-, bcl2+.  Translocations involving MALT1, API2, BCL10,...site-specific  High level of IgH somatic mutation. MARGINAL ZONE LYMPHOMA, MALT-TYPE
  51. 51. CD20 MIB1CD20 CD20
  52. 52. Lambda KappaCD138 Lambda
  53. 53. MARGINAL ZONE LYMPHOMA, Nodal (Monocytoid B-cell lymphoma) CLINICAL FEATURES:  Age > 40 y.  Nodal disease, frequently contiguous to a mucosal localisation.  Typically a cervical lymphadenopathy in a patient with Sjogren’s disease.
  54. 54. Morphology: Nodular pattern, with follicular colonisation. Concentric rims of monocytoid B-cells, surrounding germinal centres. Scattered blasts. Occasional plasmacytic differentiation MARGINAL ZONE LYMPHOMA, Nodal (Monocytoid B-cell lymphoma)
  55. 55. IMMUNOPHENOTYPE AND GENOTYPE: CD23 -, CD10-, CD43 -/+, CD5 -, IgD -. Cyclin D1 -. Absence of t(11;14), or t(14;18). Absence of molecular or phenotypical specific markers. MARGINAL ZONE LYMPHOMA, Nodal (Monocytoid B-cell lymphoma)
  56. 56. Bcl2 Bcl6
  57. 57. CD10 CD23 MIB1 IgD
  58. 58. Linfoma difuso de células grandes B. • Epidemiología: - 30 a 40% de los linfomas No Hodgkin del adulto. - Edad media en la septima decada y es ligeramente más frecuente en hombres.
  59. 59. • Cuadro clínico: - Masa rapidamente progresiva en un ganglio o localización extraganglionar. - Muchos pacientes presentan enfermedad diseminada.
  60. 60. Linfoma difuso de células grandes B  Linfoma No Hodgkin > frecuente  Edad: >50a, puede verse en adultos jovenes y niños  Enfermedad agresiva, compromiso ganglionar y extraganglionar  M/O: patrón arquitectural difuso células tumorales tipo centroblasto (células grandes no clivadas) o pleomórficas  Sobrevida a 5a post QT: 50%  HI: CD20 (+) ki 67(+++)
  61. 61. • Patología: - Linfocitos grandes con cromatina vesicular y citoplasma amfofilico o basofilico. - Contiene algunos inmunoblastos con nucleolo central prominente. • Inmunofenotipo: - Expresa antígenos pan B aunque menos positividad para CD10 e inmunoglobulinas de superficie.
  62. 62. LINFOMA DIFUSO CELULAS GRANDES B
  63. 63. LINFOMA DE CELULAS GRANDES B DIFUSO (LCGBD) • Código 9680/3 • Rappaport: – Linfoma histiocitico difuso – Linfoma mixto difuso (histiocítico y linfocítico) • Kiel: – Linfoma B centroblástico – Linfoma B inmunoblástico – Linfoma B anaplásico • Lukes-Collins: – Linfoma centrofolicular de células grandes clivadas – Linfoma centrofolicular de células grandes no clivadas – Linfoma de células grandes B inmunoblástico
  64. 64. LINFOMA DE CELULAS GRANDES B DIFUSO (LCGBD) • Working Formulation – Linfoma de células grandes difuso – Linfoma de células grandes inmunoblástico – Linfoma mixto difuso (células grandes y pequeñas) • REAL: – Linfoma de células grandes B difuso
  65. 65. LINFOMA DE CELULAS GRANDES B DIFUSO (LCGBD) • USA y Unión Europea: 30-40% • INEN (2002): 61.9% (352 casos) • Edad variable • Sexo masculino
  66. 66. LCGBD - Clínica • Crecimiento rápido • Estadío avanzado • Nodal o extranodal • Extranodal – Tracto gastrointestinal – Piel – SNC – Hueso
  67. 67. LCGBD - Clínica • Extranodal – Testículos – Tejidos blandos – Glándulas salivales – Tracto genital femenino – Pulmón – Riñon – Hígado – Anillo de Waldeyer – Bazo
  68. 68. LCGBD - Etiología • Causa desconocida • Origen en célula B periférica CG o postCG • Primario • Secundario – LLC/LLP, LF, LZM, LHPLN
  69. 69. LCGBD - Variantes Morfológicas • Centroblástico • Inmunoblástico • Rico en células T / histiocitos • Anaplásico • Plasmablástico • Con hallazgos de Hodgkin
  70. 70. CD20 CD30
  71. 71. LCGBD - Inmunofenotipo • Pan-B – CD19, CD20, CD22, CD79a • IgM>IgG>IgA • CD30 (variante anaplásica) • CD5 (10%) • CD10 (25-50%) • BCL2 (30-50%) • BCL6 (aproximadamente 50%)
  72. 72. LCGBD - Inmunohistoquímica • P53 (infrecuente) • CD138 (infrecuente) • ALK (infrecuente) • Ki67 – 40 a 90% • Perfiles inmunohistoquímicos – Germinal Center-like (BCL6, CD10) – Activated B-cell-like (MUM1, CD138) – Activated Germinal Center-like (ambos)
  73. 73. LCGBD - Inmunohistoquímica • P53 • CD138 • Ki67 – 40 a 90% • Perfiles inmunohistoquímicos – Germinal Center-like (BCL6, CD10) – Activated B-cell-like (MUM1, CD138) – Activated Germinal Center-like (ambos)
  74. 74. CASO CLINICO
  75. 75. FILIACION • F. INGRESO : 02/07/08 • EDAD : 74 AÑOS. • SEXO : MASCULINO. • F. DE NACIMIENTO : 29/04/1934 • L. DE NACIMIENTO : FRANCIA. • L. DE PROCEDENCIA : LIMA. • ESTADO CIVIL : CASADO. • OCUPACION : MEDICO.
  76. 76. Antecedentes Patológicos • Diabetes Mellitus II diagnosticado en 2004, con tratamiento regular: metformina y glibenclamida. • Vasectomía en 1988 • Adenocarcinoma de próstata tratada con radioterapia en 2000. Recibió Flutamida por 3 meses, actualmente en observación, control de PSA:0.01ng/dl (marzo 2008). Antecedentes Familiares • No contributorios.
  77. 77. ENFERMEDAD ACTUAL • MP: Lesión dérmica • TE: 3 meses FI: Insidioso Curso: Progresivo 3 m.a.i. presento macula eritematosa aproximadamente de 2 cm de diámetro en cara interna del tercio medio de muslo derecho, no pruriginosas que a la semana se torna a color violáceo, con crecimiento periférico lento; durante los dos primeros meses aparecen lesiones de iguales características de forma progresiva a nivel de pierna derecha, izquierda y brazo izquierdo; por lo que acude a dermatólogo, realizándole biopsia de la primera lesión con AP: Linfoma Intravascular. • Funciones Biológicas: conservadas.
  78. 78. EXAMEN FISICO • Z:1 PREG, REH,REN, LOTEP, Colaborador. • Piel: Macula eritemo violáceas de bordes irregulares superficie lisa en ambas piernas y brazo izquierdo.
  79. 79. • Ganglios: No Adenopatías. • ACV: Regular intensidad, no soplos. • Tórax: Simétrico, no lesiones. Buen pasaje de MV en ambos hemitorax • Abdomen: RHA (+), no dolor a la palpación, no visceromegalias. • Neurológico: LOTEP, no signos meníngeos, no focalización.
  80. 80. EXAMENES AUXILIARES Hematológicos Hb. 129.0 Hcto. 39.6 Leucocitos 3.7 Linfo 26% Mono 10% Eosino 2% Basof. 3% Seg. 60% Blastos Plaq. 164 Bioquimicos Glucosa 92 Creatinina 0.96 Proteinas T 8.01 Albumina 4.32 Globulina 3.69 B. Total 0.35 B. Directa 0.09 B. Indirecta 0.26 TGP 57 TGO 40 DHL 444
  81. 81. INMUNOLOGICOS VIH no reactivo AgHBs no reactivo Sifilis no reactivo HTLV-1 negativo Beta 2 m 2.22 (.67-1.31)
  82. 82. RADIODIAGNOSTICO • TAC Tórax 18/06/08 • Parénquima pulmonar: alteraciones de tipo intersticial fino localizadas a nivel periférico subpleural en ambos campos a predominio de los lóbulos superiores, probablemente en relación a leve fibrosis pulmonar.
  83. 83. RADIODIAGNOSTICO • TAC Abdomen y Pelvis 18/06/08 • Hígado: 17.8 cm de altura , parénquima homogéneo sin lesiones. • Bazo: 10.3 cm de altura, parénquima homogéneo, sin lesiones. • Riñón derecho: Imagen quística en polo inferior, de paredes delgadas, no captadora de sustancia de contraste, de 5.8 cm de diámetro. • Calcificaciones en la pared de la aorta abdominal, con presencia de trombo laminar periférico , hallazgos en relación a aterosclerosis.
  84. 84. INFORME ANÁTOMO PATOLÓGICO 25.06.2008 Identidad del Espécimen : Piel (muslo derecho) Exámenes y/o Procedimientos : Revisión de Lámina DIAGNÓSTICO MICROSCÓPICO  Epidermis sin alteraciones significativas.  Vasos de la dermis superficial y profunda con neoplasia intravascular linfoide constituida por células grandes, cohesivas, de morfología centroblastica.  No se observa compromiso extravascular. Inmunohistoquimica: CD20 + CD3 - CD30 - CD34 - Conclusión: Linfoma de Células Grandes B Intravascular.
  85. 85. Estudio de Médula Osea LAMINA COAGULO La serie megacariocitica es normal. 22.5 % de los elementos son linfocitos. -Partículas: 20 a 30% de celularidad. -La serie eritrocitica y granulocitica se encuentra disminuida en numero y proporción. - Serie megacariocitica adecuada. CONCLUSION DIAGNOSTICA  Medula ósea moderadamente hipoplasica con series medulares disminuidas y leve linfocitosis. Medula ósea libre de neoplasia corroborada con citometria de flujo.
  86. 86. IMPRESION DIAGNOSTICA LINFOMA INTRAVASCULAR DE CELUAS GRANDES B DIFUSO PRIMARIO DE LA PIEL EC I
  87. 87. DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES • CLINICOS: Dx Diferenciales Características comunes Características diferenciales Tromboflebitis Induración dolorosa lineal rodeada por eritema No telangiectasis en el área afectada. No síntomas sistémicos Tromboflebitis migratoria Induración dolorosa lustrosa Erisipela Eritema, fiebre. Linfaadenopatias dolorosas típico en la erisipela. Eritema nodoso Induración nodular sensible al tacto EN son lesiones en la parte anterior de de las piernas pero en los tobillos Panartertis nodosa Induración nodular sensible al tacto Hemorragias pequenas asociadas a papulas necroticas, no presenta placas eritematosas o nodulares. Vasculitis séptica Lesión purpurica en sitios acrales Lesiones que favorecen los digitales pero no zonas anteriores. Vasculitis leucocitoclasica Lesion purpurica en piernas y edema
  88. 88. DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES • HISTOPATOLOGICOS
  89. 89. LINFOMA INTRAVASCULAR • Es una rara variedad de linfomas no Hodgkin. • Caracterizado por la proliferación intravascular de blastos linfoides, a nivel del lumen de vasos pequeños generalmente capilares. • Fue descrita por primera vez en 1959 por Pfleger y Tappeiner in Alemania: “Proliferacion Angioendoteliomatosis” Zuckerman D, Seliem R, Hochberg E. Intravascular Lymphoma: The Oncologist’s “Great Imitator”. The Oncologist 2006;11:496–502 Zuckerman D, Seliem R, Hochberg E. Intravascular Lymphoma: The Oncologist’s “Great Imitator”. The Oncologist 2006;11:496–502Zuckerman D, Seliem R, Hochberg E. Intravascular Lymphoma: The Oncologist’s “Great Imitator”. The Oncologist 2006;11:496–502Zuckerman D, Seliem R, Hochberg E. Intravascular Lymphoma: The Oncologist’s “Great Imitator”. The Oncologist 2006;11:496–502
  90. 90. • Histológicamente, el LIV se caracteriza por una proliferación de células mononucleares en el lumen capilar, venular, arteriolar y de pequeñas arterias, sin o con escaso compromiso del parénquima adyacente. León Y, Videgaray F, De la Barreda F, Molinar L. Linfoma de células grandes con inmunofenotipo B intravascular en una paciente con mastitis recurrente, demencia y lesiones en piel. Reporte de un caso y revisión de la literatura. Acta Médica 2008: 6 (1):25-30 Linfoma intravascular de células grandes “B”. Las células tumorales expresan CD20.
  91. 91. • 1986, Bhawan y Wrotnoski mediante inmunohistoquímica determinaron el origen linfoide. • Inmufenotipo: 90% : Linaje B 10%: Linaje T o NK. Linfoma intravascular de cél T, se observa lesion dérmica en placas. CD 3 (+) y CD 56 (+). Zuckerman D, Seliem R, Hochberg E. Intravascular Lymphoma: The Oncologist’s “Great Imitator”. The Oncologist 2006;11:496–502 Gleason B, Brinster K, Granter K, Neal P y Miller T. Intravascular cytotoxic T-cell lymphoma: A case report and review of the literature. J Am Acad Dermatol 2008;58:290-4.
  92. 92. Biología 1. Alteración de los receptores en células linfoides blásticas: CD11 CD54 CD49 CD106 Ahderenci aDiapedes is 2. Pérdida de expresión de receptores de superficie endotelial. CD54 ( ICAM 1) CD29 ( B1 Integrina) Ahderenci aDiapedes is
  93. 93. Linaje B • El inmunofenotipo clásico: CD19+,CD20+,CD22+,CD79a+. • Se han reportado asociación con CD5+. Matsue K, Asada N, Takeuchi M, Yamakura M, Kimura S, Odawara J et al. A clinicopathological study of 13 cases of intravascular lymphoma: experience in a single institution over a 9-yr period. Eu J Hematol 2007; 80:236–244.
  94. 94. Anormalidades cromosómicas • Se ha determinado anormalidades complejas en los pocos casos analizados. • Alteraciones más frecuentes: Deleciones del cromosoma 6 Trisomía del cromosoma 18 Duplicación del 18q Khoury H, Lestou V, Gascoyne R, Bruyere H, Li C, Nantel S et al. Multicolor Karyotyping and Clinicopathological Analysis of Three Intravascular Lymphoma Cases. Mod Pathol 2003;16(7):716–724
  95. 95. Epidemiología • Incidencia: 1/ 1 millón • Predominio en adultos mayores • Incidencia es igual entre hombres y mujeres. • Dx. pude ser postmorten. • La mortalidad promedio es superior al 80% • El tiempo promedio de sobrevida es de unos 13 meses. total Nro de pacientes 96 Edad al diagnostico Media Rango Mayores de 60 a. 67 41 – 85 66% Sexo(M/F) 50/52 Murase T, Ymaguchi M, Suzuki R, Okamoto M, Sato Y, Tamaru J et al. Intravascular large B-cell lymphoma (IVLBCL): a clinicopathologic study of 96 cases with special reference to the immunophenotypic heterogeneity of CD5. Blood. 2007;109:478-485
  96. 96. MANIFESTACIONES CLINICAS• Los síntomas son heterogéneas porque puede afectar los vasos de cualquier órgano y pueden variar desde oclusión parcial o total produciendo daño hipóxico en las células.
  97. 97. Órganos involucrados Un solo órgano Múltiples órganos Piel Lesión Simple Lesiones Múltiples 3 (8%) 7 (18%) 1 (3%) 4 (11%) SNC 2 (5%) 13 (34%) Hígado 0 (0%) 10 (26%) Medula ósea 1 (3%) 11 (29%) Glándulas endocrinas 0 (0%) 6 (16%) Pulmón 1 (3%) 6 (16%) Corazón 0 (0%) 4 (11%) Tracto gastrointestinal 0 (0%) 3 (8%) Próstata 2 (5%) 4 (11%) Vejiga Urinaria 0 (0%) 3 (8%) Útero 2 (5%) 1 (3%) Ferreri A, Campo E, Seymour J, Willemze R, Ilariucci F, Ambrosetti A y et al. Intravascular lymphoma: clinical presentation, natural history, management and prognostic factors in a series of 38 cases, with special emphasis on the cutaneous variant. Br J Haemato 2004;127: 173–183.
  98. 98. Síntomas exclusivos Síntomas asociados SÍNTOMAS SISTÉMICOS Fiebre Fiebre + Pérdida de peso+ S. nocturna Fiebre+ S. nocturna Perdida de peso 9 (24%) 3 (8%) 5 (13%) 0 (0%) 1 (3%) 12 (32%) 4 (11%) 4 (11%) 1 (3%) 3 (8%) Lesiones Cutáneas 10 (26%) 5 (13%) Síntomas neurológicos 5 (13%) 8 (21%) Dolor 1 (3%) 7 (18%) Fatiga 0 (0%) 6 (16%) Síntomas gastrointestinales 0 (0%) 2 (5%) Síntomas urinarios 1 (3%) 2 (5%) Disfunción Cardiaca 0 (0%) 2 (5%) Edema 0 (0%) 2 (5%) dispepsia 0 (0%) 1 (3%) Ferreri A, Campo E, Seymour J, Willemze R, Ilariucci F, Ambrosetti A y et al. Intravascular lymphoma: clinical presentation, natural history, management and prognostic factors in a series of 38 cases, with special emphasis on the cutaneous variant. Br J Haemato 2004;127: 173–183.
  99. 99. Ponzoni A, Ferreri J, Campo E, Facchetti F, Mazzucchelli C, Yoshino T et al. Definition, Diagnosis, and Management of Intravascular Large B-Cell Lymphoma: Proposals and Perspectives From an International Consensus Meeting. J Clin Onc 2007; 25(21):3168-3173.
  100. 100. Síndrome Hemafagositico: Variante asiática  Fiebre  Anemia  Trombocitopenia  Hepatomegalia • Compromete el sistema reticuloendotelial y la medula ósea. • En la medula ósea: linfocitos malignos y hemofagositosis. • Predominante en personas asiáticas con posible influencia genética. • Pronostico es pobre de 6 a 9 meses de sobrevida. • Frecuentemente presenta una diseminación extravascular, resistencia a citostaticos. Nakamura S, Murase T, Kinoshitathe T. Intravascular large B-cell lymphoma: the heterogeneous clinical manifestations of its classical and hemophagocytosis-related forms. hematology journal 2007; 92(04): 434-436.
  101. 101. Presentación cutanea Sitio Lesión solo en piel Lesión de piel precedida por la lesión en otro órgano Lesión de otro órgano precedida por la lesión en piel total Tronco Nalgas Muslo Piernas Brazos Otros 8 2 14 10 3 2 12 2 13 13 4 2 5 2 6 5 5 2 25 (31%) 6 (7.5%) 33 (41%) 28 (35%) 12 (15%) 6 (7.5%) Roglin J y Boer A. Skin manifestations of intravascular lymphoma mimic inflammatory diseases of the skin. Br J Dermatol 2007; 157:6-25.
  102. 102. Roglin J y Boer A. Skin manifestations of intravascular lymphoma mimic inflammatory diseases of the skin. Br J Dermatol 2007; 157:6-25. Tipo de Lesión Lesión solo en piel Lesión de piel precedida por la lesión en otro órgano Lesión de otro órgano precedida por la lesión en piel total Nódulo/placa Macula Telangiectasia Induración 14 9 5 12 17 2 7 6 8 7 4 4 39 (49%) 18 (22.5%) 16 (20%) 22 (27.5%) Edema 11 8 3 22 (27.5%) Dolor 12 7 0 19 (24%)
  103. 103. Asimetría mamaria a expensas de mama izquierda que está inflamada, eritematosa, con presencia de telangiectasias y una zona de necrosis en mama derecha. León Y, Videgaray F, De la Barreda F, Molinar L. Linfoma de células grandes con inmunofenotipo B intravascular en una paciente con mastitis recurrente, demencia y lesiones en piel. Reporte de un caso y revisión de la literatura. Acta Médica 2008; 6 (1):25-30
  104. 104. Chang A, Zic J, Boyd A. Intravascular large cell lymphoma: A patient with asymptomatic purpuric patches and a chronic clinical course. J Am Acad Dermatol 1998;39:318-21.
  105. 105. Eros N, Karolyi Z, Kovacs A, Takacs I, Radvanyi G, Kelenyi G et al. Intravascular B-cell lymphoma. J Am Acad Dermatol 2002;47:S260-2.
  106. 106. Diagnostico • BIOPSIA Le E, Gerstenblith M, Gelber A, Manno R, Ranasinghe P, Sweren R et al. The use of blind skin biopsy in the diagnosis of intravascular B-cell lymphoma. J Am Acad Dermatol 2008;59:148-51.
  107. 107. LABORATORIO Murase et al Ferrari et al p Anemia < 12 gr/dl Hb 78 63 0.075 Trombocitopenia <150 x109 76 29 < 0.001 LDH elevado 93 86 0.278 Hipoalbuminemia < 36 g/l 84 18 < 0.001 Ponzoni A, Ferreri J, Campo E, Facchetti F, Mazzucchelli C, Yoshino T et al. Definition, Diagnosis, and Management of Intravascular Large B-Cell Lymphoma: Proposals and Perspectives From an International Consensus Meeting. J Clin Onc 2007; 25(21):3168-3173.
  108. 108. Ferreri A, Dognini G, Campo E, Willemze R, Seymour J, Bairey O et al. Variations in clinical presentation, frequency of hemophagocytosis and clinical behavior of intravascular lymphoma diagnosed in different geographical regions. the hematology journal 2007; 92(04): 486-492.
  109. 109. TRATAMIENTO • El tratamiento con anticuerpos monoclonales anti CD20 ha sido probado con éxito en el tratamiento de LNH de estirpe B • Rituximab asociado con los agentes quimioterápicos convencionales permiten obtener una remisión completa en un menor tiempo, mejoran la sobrevida de los pacientes, ofrecen una alternativa eficaz así como una adecuada tolerancia y un perfil de seguridad óptimo, logrando un incremento significativo en el periodo de supervivencia libre de enfermedad.
  110. 110. • La tasa de remisión completa 90% vs 50% (p=.04) • La supervivencia libre de enfermedad a los 3 anos 89% vs 35% (p=0.003) • La supervivencia global a los 3 aos 89% vs 38% (p=0.001) Ferreri A, Dognini P, Bairey O, Szomor O, Montalban C, Horvath B et al. The addition of rituximab to anthracycline-based chemotherapy significantly improves outcome in ‘Western’ patients with intravascular large B-cell lymphomaBritish Journal of Haematol 2008; 143: 253–257
  111. 111. Shimada K, Matsue K, Yamamoto K, Murase T, Ichikawa I, Okamoto M et al. Retrospective Analysis of Intravascular Large B-Cell Lymphoma Treated With Rituximab-Containing Chemotherapy As Reported by the IVL Study Group in Japan. J Clin Onc 2008; 26(10):3189-3195.
  112. 112. Ponzoni A, Ferreri J, Campo E, Facchetti F, Mazzucchelli C, Yoshino T et al. Definition, Diagnosis, and Management of Intravascular Large B-Cell Lymphoma: Proposals and Perspectives From an International Consensus Meeting. J Clin Onc 2007; 25(21):3168-3173.
  113. 113. Linfoma intravascular difuso de células grandes B. • Epidemiología: - Ocurre en adultos. • Cuadro clínico: - Se presenta comunmente con lesiones de la piel. - Los sintomas son resultado de la oclusión de pequeños vasos y se ha descrito síndrome nefrotico, hipertensión, dificultad respiratoria y anormalidades hematológicas.  Patología: - La distribución intravascular de células grandes es típica de esta neoplasia.
  114. 114. Linfoma de Burkitt. • Epidemiología: - Endemico. Pico de edad entre los 4 y 7 años con una prevalencia H/M 2-1. Correspondencia con la distribución geografica de la malaria endemica. - Esporadico. Niños y adultos jovenes (pico 30años). EBV(+). - Asociado a inmunodeficiencia. Se asocia a HIV y EBV. • Cuadro clínico: - Muy agresivo. Alto índice proliferativo y puede asociarse a lisis tumoral con el tratamiento. • Patología: - Proliferación difusa de células linfoides transformadas de núcleos redondos más pequeños que los histiocitos. - Alto índice mitótico y patron en cielo estrellado con macrofagos y cuerpos tingibles. • Inmunofenotipo: - Expresa IgM y CD10(+). CD5(-). - Translocación (8,14)(q24,q32).
  115. 115. NEOPLASIAS DE CELULAS T/NK MADURAS
  116. 116. CASO 1 • Paciente femenino de 30 años con lesiones papulonodulares que comprometen extremidades inferiores regresionan pocas semanas despues dejando tras de si cicatrices de aspecto varioliforme.
  117. 117. a) Pityriasis lichenoides b) Sarcoid c) Congenital melanocytic nevus d) Lymphomatoid papulosis e) Mastocytosis
  118. 118. • Lymphomatoid Papulosis • Superficial and deep, often mixed, wedge- shaped infiltrate with large bizarre atypical cells • CD 30 positive • 3 types: A- anaplastic; B- cerebriform; C- mixed • 15% associated with lymphoma and vasculitis • DDx: insect bite reaction: few or no atypical cells and if so, usually never as atypical; lymphoma: denser, deeper, clinical distinction; PLEVA: no eosinophils, more cornified layer changes
  119. 119. CASO 2 • Paciente masculino de 50 años con lesiones en placas descamativas y nodulares que comprometen torax y extremidades. La enfermedad es de larga duración evolucionando a partir de lesiones en parche.
  120. 120. a) Nodular scabies b) Pagetoid reticulosis c) Syphilis d) Pseudolymphoma e) Mycosis fungoides, tumor st
  121. 121. • Mycosis Fungoides, tumor stage • Dense diffuse infiltrate of atypical cells with cerebriform morphology • Diffuse lymphoma with epidermotropism • Sometimes superficial portion has features of residual patch or plaque stage disease • Ddx: Syphilis- superficial and deep psoriasiform lichenoid pattern with plasma cells and no atypical cells. Pagetoid reticulosis – epidermotropic form of MF with no nodule or tumor stage. Nodular scabies/pseudolymphoma— nodular infiltrate of small lymphs; eosinophils; no epidermotropism, may see germinal centers
  122. 122. DIAGNOSTICO • DATOS CLINICOS: • Edad • Tiempo de enfermedad • Tipo de lesión, • Localización y número de lesiones
  123. 123. DIAGNOSTICO • EN RELACION A LA BIOPSIA: • La biopsia debe ser tomada de lesiones no tratadas o suspender el tratamiento tópico de 2 a 4 sem • 3 o 4 bx tipo punch de 4mm o losanges mayores • No tomar áreas ulceradas
  124. 124. CRITERIOS HISTOLOGICOS Criterios adicionales: • Lifocitos con halo, linfocitos en la epidermis de mayor tamaño que los de la dermis, linfocitos aislados dispuestos a lo largo de la capa basal, fibrosis de la dermis papilar con fibras de colágeno irregulares, dermatítis de interfase
  125. 125. CRITERIOS HISTOLOGICOS Criterios indispensables: • Infiltrado linfocitario superficial perivascular, epidermotropismo con mínima espongiosis y linfocítos con atípia (hipercromasia e irregularidad nuclear)
  126. 126. REPORTE • Diagnóstico: Clínica de MF y hallazgos histológicos de MF • Compatible: Clínica de MF sin todos los hallazgos histológicos de MF • Sugestivo: Sin clínica de MF y con hallazgos histológicos de MF • Incluir en el reporte un comentario adicional sobra la determinación serológica de HTLV1
  127. 127. Micosis Fungoides • Definición – Linfoma de células T maduras cutáneo caracterizada por máculas/placas eritematosas e infiltración dérmica y epidérmica, constituida por células pequeñas a medianas de núcleo cerebriforme • Epidemiología – Linfoma cutáneo más común – Poco frecuente con una incidencia anual 0.29 por 100,000 (0.5% de LNH) – Adultos mayores – Hombre / Mujer: 2 / 1
  128. 128. Micosis Fungoides • Etiología – Se origina en células T periféricas epidermotrópicas – Algunos casos están asociados al HTLV1. Se discute si en forma casual o secundaria – Se han detectado secuencias provirales truncadas semejantes a tax y/o pol por PCR (30-90%) – Aunque se han encontrado Ac anti-tax, no se han encontrado estructuras proteicas del HTLV1
  129. 129. Micosis Fungoides • Cuadro clínico – Historia natural larga con varios años de cuadro eruptivo inespecífico antes del diagnóstico – Inicialmente máculas o placas generalmente en el tronco que pueden persistir por años – Luego, en la mayoría de pacientes, hay progresión a una forma más generalizada, con placas infiltradas y tumores – En casos poco frecuentes hay enfermedad generalizada con eritrodermia (semejante a Sesary)
  130. 130. Micosis Fungoides • Sitios de compromiso – Limitada a la piel por muchos años – En enfermedad avanzada hay extensión a ganglios linfáticos, hígado, bazo, pulmones y sangre periférica – Raramente hay compromiso de MO
  131. 131. Micosis Fungoides • Morfología – Infiltrado de piel con epidermotropismo por células pequeñas a medianas con núcleo irregular (cerebriforme) – Pueden haber algunas células grandes – Microabscesos de Pautrier o exocitosis (epidermis) – En la dermis el infiltrado neoplásico puede ser focal, en banda o difuso dependiendo del estadío de la enfermedad
  132. 132. CD3
  133. 133. Micosis Fungoides • Morfología – Cuadro inflamatorio asociado constituido por linfocitos pequeños y eosinófilos. Prominente en lesiones tempranas – Ganglios linfáticos con linfadenopatía dermatopática • Estadíos – Estadío I: Solo compromiso de piel – Estadío II: Adenoptías no tumorales – Estadío III: Adenopatías tumorales (patología) – Estadío IV: Diseminación visceral
  134. 134. Micosis Fungoides • Inmunofenotipo – Perfil típico: • CD2+, CD3+, TCRb+, CD5+, CD4+, CD8- • Durante la progresión puede haber pérdida de CD7, CD2, CD5 y CD4 y expresión de antígenos citotóxicos • En etapa de transformación puede expresarse CD30 – Con menor frecuencia: • CD8+, TCRg+
  135. 135. Micosis Fungoides • Pronóstico – Curso clínico indolente por años o decadas – Factores pronósticos más importantes: • Estadíos • Edad mayor de 60 años – Cuando ocurre transformación a linfoma de alto grado la sobrevida es menor a un año
  136. 136. Mycosis fungoides show concurrent deregulation of multiple genes involved in the TNF signaling pathway: An expression profile study Lorraine Tracey* , Raquel Villuendas* , Ana Maria Dotor# , Inmaculada Spiteri* , Pablo Ortiz , Juan F García* , José-Luis Rodríguez-Peralto+ , Miguel A Piris* *Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Molecular Pathology Program, # Pathology Department, Hospital Universitario de Getafe,  Dermatology and + Pathology Departments, Hospital 12 de Octubre, Madrid, Spain
  137. 137. Could the MF signature be used in the differential with inflammatory dermatosis ? cDNA microarrays in CTCL
  138. 138. Sindrome de Sésary
  139. 139. Sindrome de Sésary • Definición – Linfoma de células T maduras cutáneo caracterizada por eritrodermia, adenopatías y linfocitos T cerebriformes en SP, de curso agresivo • Epidemiología – Raro (5% de los linfoma T cutáneos) – Adultos mayores de 60 años – Predominancia en hombres
  140. 140. Sindrome de Sésary • Etiología – Se origina en células T periféricas epidermotrópicas – Se ha observado un sindrome ìdéntico en pacientes con L/LTA (HTLV1+)
  141. 141. Sindrome de Sésary • Cuadro clínico – Prurito severo, eritrodermia y adenopatía – Alopecía, ectropion, distrofia ungueal, queratoderma palmo-plantar y fascies leonina – Infecciones cutáneas comunes – Incremento de neoplasias malignas secundarias cutánea y sistémicas • Pérdida de linfocitos CD4 circulantes normales
  142. 142. Sindrome de Sésary • Morfología – En piel similar a micosis fungoides, con células neoplásicas cerebriformes – En ganglios linfáticos infiltración paracortical o difusa con o sin linfadenopatía dermatopática – En sangre células convolutadas pequeñas (células de Lutzner) o grandes (células de Sésary) – Linfocitosis no menos de 1000 células de Sésary por mm – Relación CD4/CD8 elevada o incremento de linfocitos CD4+, CD7- – Médula ósea con infiltrado tenue e intersticial
  143. 143. Sindrome de Sésary • Inmunofenotipo – Perfil típico: • CD2+, CD3+, TCRb+, CD5+, CD7+/- • La mayoría CD4+, CD26- • Los fenotipos aberrantes son comunes – Pérdida de CD2, CD3, CD4 o CD5 en 2/3 de los pacientes – Con menor frecuencia: • CD8+ – Antígenos “específicos” • P140 y SCS
  144. 144. Sindrome de Sésary • Pronóstico – Pronóstico pobre – Sobrevida de 2 a 4 años – El conteo absoluto de las células de Sésary y el compromiso de ganglios linfáticos son factores pronósticos independientes – Otro signo de mal pronóstico es la transformación a células grandes y la aparición de tumores en la piel eritrodérmica
  145. 145. Linfoma de células grandes anaplásico cutáneo
  146. 146. Linfoma de células grandes anaplásico cutáneo • Definición – Neoplasia compuesta de células grandes atípicas, pleomórficas, anaplásicas o inmunoblásticas CD30+ • Epidemiología – Segunda forma más común de linfoma cutáneo – Incidencia de 0.1 - 0.2 pacientes por 100,000 – Más frecuente en adultos mayores (sexta década) pero puede verse en niños – Hombre / Mujer: 2-3 / 1 – Es una forma común de linfoma cutáneo en HIV+
  147. 147. Linfoma de células grandes anaplásico cutáneo • Etiología – Se origina en linfocitos T de la piel activados – Causa desconocida • Cuadro clínico – Nódulo solitario, firme, asintomático, generalmente ulcerado – Enfermedad multifocal en 20% – Puede haber compromiso ganglionar – Extensión extracutánea en 10% – Regresión espontánea, sin tratamiento en 10-40%
  148. 148. Linfoma de células grandes anaplásico cutáneo • Sitios de compromiso – Generalmente limitada a la piel al momento del diagnóstico – Lugares frecuentes: extremidades, cabeza y región glutea – Diseminación extracutánea rara (ganglios linfáticos)
  149. 149. Linfoma de células grandes anaplásico cutáneo • Morfología – Infiltrado de toda la dermis hasta el tejido adiposo – Pueden haber epidermotropismo – Células grandes cohesivas con núcleos irregulares y uno o múltiples nucleolos y citoplasma amplio claro o eosinófilo – Mitosis frecuentes – Células reactivas no prominentes: • Linfocitos, eosinófilos, células plasmáticas y células dendríticas – Variante • Rico en neutrófilos (piogénico)
  150. 150. CD30
  151. 151. Linfoma de células grandes anaplásico cutáneo • Inmunofenotipo – Fenotipo de células T activadas • CD2+, CD3+, CD4+, CD45RO+ – Marcadores de activación • CD25 (IL-2R)+, CD30+, CD71+, HLADR+ – Antígenos citotóxicos • TIA1+, Granzima B+, Perforina+ – Pérdida variable de antígenos T • CD2, CD3, CD5, CD7 – Puede haber expresión de CD45 (ACL) – No expresión de EMA ni ALK1
  152. 152. Linfoma de células grandes anaplásico cutáneo • Genética – Rearrego clonal de TCR – No t(2;5) • Pronóstico – Curso benigno, con sobrevida a los 5 años de 90% – La extensión extracutánea y edades avanzadas confieren pronóstico desfavorable – La regresión espontánea (40%) confiere buen pronóstico en menores de 60 años – La morfología anaplásica no tiene impacto pronóstico
  153. 153. Papulosis linfomatoide
  154. 154. Papulosis linfomatoide • Definición – Enfermedad cutánea crónica recurrente caracterizada por lesiones pápulo nodulares con regresión espontánea, constituida por células linfoides atípicas en un contexto inflamatorio • Epidemiología – Rara – Prevalencia de 0.1 a 0.2 casos por 100,000 – Relación hombre / mujer: 1.5 / 5 – Adultos entre la tercera y cuarta década de la vida, aunque pueden afectarse niños
  155. 155. Papulosis linfomatoide • Etiología – Se origina en linfocitos T de la piel activados con fenotipo citotóxico (TIA1+) – Causa desconocida • Cuadro clínico – Pápulas o nódulos agrupados o diseminados asintomáticos con regresión espontánea en semanas, con secuela de cicatrices varioliformes en algunos casos – Nódulos de más de 2 cm pueden persistir por meses – Variantes clínicas • Folicular regional • Pustular
  156. 156. Papulosis linfomatoide • Sitios de compromiso – Tronco – Región glútea – Extremidades – Diseminación extracutánea en casos de progresión a linfoma
  157. 157. Papulosis linfomatoide • Morfología – Subtipo A • Células tumorales intercaladas con células inflamatorias, neutrófilos, eosinófilos e histiocitos – Tipo C • Grupos cohesivos, extensos de células atípicas con escasas células inflamatorias reactivas – Tipo B • Infiltrado epidermotrópico de células linfoides atípicas con núcleos cerebriformes que recuerdan micosis fungoides
  158. 158. Papulosis linfomatoide • Morfología – Los diversos tipos pueden presentarse en un mismo paciente al mismo tiempo – En lesiones bien desarrolladas • Infiltrado dermal difuso • En forma de cuña • Células medianas a grandes pleomórficas o anaplásicas, núcleos irregulares, cromatina tenue, baja actividad mitótica • Pueden verse células Sternbergoides • Puede haber ulceración
  159. 159. CD30
  160. 160. Papulosis linfomatoide • Inmunofenotipo – Perfil típico: CD3+, CD4+, CD8- – Generalmente hay expresión de CD2 y CD5, con pérdida de CD7 y, a veces, de CD3 – En 10% de los casos CD56+ – En 70% de los casos antígenos citotóxicos+ – Puede haber expresión de marcadores de activación (HLA-DR, CD25) – Expresión de CD30 en tipos A y C (generalmente negativo en tipo B)
  161. 161. Papulosis linfomatoide • Genética – Rearrego clonal de TCR en 40% de los casos – Alteraciones cromosómicas • Deleciones y rearreglos de los cromosomas 1, 7, 9 y 10 • No se ha encontrado la t(2;5)(p23;q35)
  162. 162. Papulosis linfomatoide • Pronóstico – Favorable con sobrevida a los 5 años de 100% – No se ha demostrado utilidad de “tratamiento preventivo” para evitar progresión a otros linfomas cutáneos o nodales – No se han encontrado factores de riesgo para la progresión – Fascina+ en casos asociados con linfoma sistémico
  163. 163. Linfoma de células T periférico, inespecífico
  164. 164. Linfoma T periférico, inespecífico • Definición – Linfoma de células T maduras sin características específicas de morfología celular variable, nodal y, menos frecuentemente, extranodal • Epidemiología – Linfoma T más común en países occidentales (cerca de la mitad de los casos) – Generalmente adultos – No hay predilección por sexo
  165. 165. Linfoma T periférico, inespecífico • Etiología – Se origina en células T periféricas en varios estadíos de transformación • Cuadro clínico – Adenopatías – Enfermedad avanzada al diagnóstico – Síntomas B – Sindromes paraneoplásicos • Eosinofilia, prurito, sindrome hemofagocítico
  166. 166. Linfoma T periférico, inespecífico • Sitios de compromiso – Ganglios linfáticos – Médula ósea – Hígado – Bazo – Sitios extranodales (piel) – Sangre periférica con presentación leucémica
  167. 167. Linfoma T periférico, inespecífico • Morfología – Infiltrado difuso – Aspecto citológico variable • Células medianas, grandes, pequeñas (menos frecuentemente) • Núcleos irregulares, pleomórficos, hipercromáticos o vesiculares con nucleolo prominente • Alto índice de mitosis • Células claras y células Sterbergoides • Vénulas de endotelio alto • Diversas células inflamatorias de fondo
  168. 168. Linfoma T periférico, inespecífico • Morfología – Aspecto citológico variable • Diversas células inflamatorias de fondo – Linfocitos pequeños, eosinófilos, células plasmáticas, histiocitos epitelioides • Variantes morfológicas – Variante zonal T – Variante linfoepitelioide (Lennert)
  169. 169. CD3
  170. 170. Linfoma T periférico, inespecífico • Inmunofenotipo – Antígenos T asociados + – Generalmente CD4+, CD8- – Puede haber expresión de CD30 – Puede haber expresión de CD56 en casos de fenotipo citotóxico (extranodales) – Puede haber fenotipo T aberrante – Expresión de antígenos citotóxicos rara – EBV 25% (INEN 2004)
  171. 171. Linfoma T periférico, inespecífico • Genética – Rearrego clonal de TCR – Cariotipos complejos – Alteraciones numéricas y estructurales variables – Trisomía 3 en la variante linfoepitelioide
  172. 172. Linfoma T periférico, inespecífico • Pronóstico – Curso clínico agresivo – Pobre respuesta a la terapia con frecuentes recaídas – Sobrevida a los 5 años 20-30% – Factores pronósticos • Estadío • IPI – ¿EBV como pronóstico?
  173. 173. Linfoma de células grandes anaplásico
  174. 174. Linfoma de células grandes anaplásico • Definición – Linfoma de células T maduras compuesto por células grandes pleomórficas con expresión de antígenos citotóxicos, generalmente ALK1+ • Epidemiología – 3% de los LNH en adultos – 10-30% de los LNH en niños – ALK1+ más frecuente en las 3 primeras decadas, sin predilección por sexo – ALK1- más frecuente en adultos mayores, con cierta predominancia en mujeres
  175. 175. Linfoma de células grandes anaplásico • Etiología – Se origina en células T maduras citotóxicas activadas – Sin causa conocida • Cuadro clínico – Estadío avanzado a la presentación – Adenopatías periféricas o abdominales, compromiso extranodal y de MO – Síntomas B (75%)
  176. 176. Linfoma de células grandes anaplásico • Sitios de compromiso – Ganglios linfáticos – Sitios extranodales • Piel • Hueso • Tejidos blandos • Pulmón • Hígado – Intestino y SNC raro – Mediastino con menor frecuencia que Linfoma de Hodgkin
  177. 177. Linfoma de células grandes anaplásico • Morfología – Variante común – Variante linfohistioide – Variante células pequeñas
  178. 178. CD30
  179. 179. ALK1
  180. 180. Linfoma de células grandes anaplásico • Inmunofenotipo – CD30+ (Golgi), ALK1+ (60-85%), EMA+ – CD43+ (75%) – CD25+ – CD3+ (25%) – CD45, CD45RO, CD2 y CD4 a veces + – CD5, CD7, CD8, CD15 generalmente - – Pérdida de varios antígenos T (fenotipo null) – Antígenos citotóxicos+
  181. 181. Linfoma de células grandes anaplásico • Genética – Rearrego clonal de TCR – t(2;5)(p23;35) • ALK/NPM – Variantes • ALK con cromosomas 1, 2, 3 y 17 – Diversas anomalías cromosómicas asociadas • t(1;2)(q25;p23)
  182. 182. Linfoma de células grandes anaplásico • Pronóstico – IPI – ALK1 – No diferencias entre translocaciones que envuelven a ALK1 – Sobrevida a los 5 años en casos ALK1+ 80% – Sobrevida a los 5 años en casos ALK1- 40% – Recaídas 30%
  183. 183. Neoplasia de células dendriticas blasticas plasmocitoides
  184. 184. Neoplasia de células dendríticas plasmocitoides • Definición – Linfoma agresivo con marcado compromiso cutáneo y riesgo de diseminación leucémica que parece derivar de células precursoras dendríticas CD4+ y CD56+ • Epidemiología – Raro – Cualquier edad aunque más frecuente en edad media o adultos mayores
  185. 185. Neoplasia de células dendríticas plasmocitoides • Etiología – ¿Origen en células precursoras dendríticas? – Causa desconocida • Cuadro clínico – Piel con tumores o placas – Compromiso de ganglios linfáticos, tejidos blandos, sangre periférica o médula ósea y SNC – Curso clínico agresivo – Respuesta la quimioterapia pero con recaídas
  186. 186. Neoplasia de células dendríticas plasmocitoides • Sitios de compromiso – Amplia distribución – Piel – Ganglios linfáticos – Tejidos blandos – Sangre periférica – Médula ósea – Raramente cavidad nasal
  187. 187. Neoplasia de células dendríticas plasmocitoides • Morfología – Infiltrado difuso monótono por células medianas con núcleos de cromatina fina que recuerdan linfoblastos o mieloblastos – Necrosis coagulativa o angiocentricidad raras – “Rosetas de Homer-Wright” – Pueden encontrarse gránulos azurófilos
  188. 188. CD4
  189. 189. CD56
  190. 190. TdT
  191. 191. Linfoma NK blástico • Inmunofenotipo – CD4+, CD56+, CD3s-, CD43+/- – CD68- – Expresión variable de CD2, CD7, CD3e y antígenos citotóxicos (generalmente-) – A veces TdT+ y CD34+
  192. 192. Neoplasia de células dendríticas plasmocitoides • Genética – No rearreglo de TCR (línea germinal) – EBV- – No anomalías cromosómicas descritas
  193. 193. Neoplasia de células dendríticas plasmocitoides • Pronóstico – Curso clínico agresivo – Pobre respuesta a la terapia para linfomas – Respuesta parcial a regímenes para leucemia aguda – Los casos con compromiso localizado de piel son de mejor pronóstico
  194. 194. GRACIAS

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