1. Farmacologia
clinica
nell’infezione
e
coinfezione
TB/HIV
I.
Mo8a
G.
Di
Perri
Mala<e
Infe<ve
Ospedale
Amedeo
di
Savoia
Torino

2. InfecDon
by
Mycobacterium
tuberculosis
……and
which
is
the
outcome
of
acDve
TB
in
the
abscence
of
chemotherapy?
Dead
50%
Chronicity
18%
Cured
32%
1 patient out of 2
was sentenced to
death
1 patient out of 3
spontaneously
recovered

3. Outline:
1)
PK/PD
degli
anDtubercolari
(INH,
rifamicine)
2)
Interazioni
nella
coinfezione:
• Effe8o
paradosso
di
EFV
• RAL
&
Reflate
• RifabuDna
e
PI
• Nuovi
farmaci
anDretrovirali
(RPV,
EVG,
DGV)
• Altri
farmaci
anDTB
(bedaquilina,
delamanid)

4. A<vità
degli
anDtubercolari
(1)
Perché
un
regime
combinato?
Impossibile visualizzare l'immagine. La memoria del computer potrebbe essere insufficiente per aprire l'immagine oppure l'immagine potrebbe essere danneggiata. Riavviare il computer e aprire di nuovo il file. Se viene
visualizzata di nuovo la x rossa, potrebbe essere necessario eliminare l'immagine e inserirla di nuovo.ISONIAZIDE:
3.5
x
10-­‐6
STREPTOMICINA:
3.8
x
10-­‐6
RIFAMPICINA:
3.1
x
10-­‐8
ETAMBUTOLO:
0.5
x
10-­‐4
PIRAZINAMIDE:
1.0
x
10-­‐5
ISONIAZIDE
+
RIFAMPICINA:
1.0
x
10-­‐14
Tuberculosis,
2
nd
Ed
WN.
Rom,
SM
Garay

5. Attività degli antitubercolari (2)
Donald PR et al. CID 2004; 39:1425-30.
Batteri a rapida
crescita
(extracellulari)
Diminuire la contagiosità
Batteri a sporadica
crescita
(caseum)
Batteri a lenta
crescita
(pH acido)
Prevenire le
recidive
Prevenire l’insorgenza di
resistenza (anche nei farmaci di
accompagnamento)
EBA
A<vità
Sterilizzante

6. •
Cmax
/
MIC
• AUC/MIC
Concentrazione
an,bio,co
(µg/mL)
MIC
(µg/mL)
Cmax
Valutazione
PK/PD
degli
anDTB
Intevallo
(ore)
• A<vità
ba8ericida
concentrazione-­‐dipendente
• Concentrazioni
8
-­‐
10
volte
la
MIC
(MPC!)
• Obie<vo:
o8enere
elevate
concentrazioni
di
picco
e/o
AUC
Cmax/MIC
>
10
AUC/MIC
>
125
MPC
AUC

7. -0.2
0
0.2
0.4
0.6
0.8
Log reduction in
colony-forming
units in two days
Pyrazinamide
Thioacetazone
Streptomycin
Rifampicin
Ethambutol
Isoniazid
Streptomycin
Rifampin
Pyrazinamide
Ethambutol

8. Isoniazide
• ElevaDssima
EBA
• A<vità
intra-­‐extracellulare
• Profarmaco
che
viene
a<vato
da
KatG
di
M.
tuberculosis
• Blocco
della
sintesi
degli
acidi
micolici
per
inibizione
del
sistema
di
sintesi
degli
acidi
grassi
FAS-­‐II
AUC/MIC!
Effe8o
post-­‐anDbioDco

9. Isoniazide:
PK
Cmax
[μg/ml]
Emivita
[hrs]
Cibo
Legame
proteico
Metabolis
mo
Escrezio
ne
Isoniazide
5
mg/kg
5
AceDlatori
• rapidi:
0,5-­‐1,6
• lenD:
2-­‐5
ê12%
AUC
ê51%
Cmax
0-­‐10%
NAT2-­‐
EpaDco
50-­‐70%
renale
Polimorfismi
nat2
50%
neri
&
bianchi
85%
AsiaDci
&Eskimesi
AceDlatori
rapidi
(FF/FS)
LenD
(SS):
X4
esposizione
a
INH
Inibitore
del
CYP450
2C19,
3A4,
2A6

10. Isoniazide:
PK/PD
Donald
PR
et
al.
CID
2004;
39:1425-­‐30,
Sirgel
FA
et
al.
JAC
2000;45:859-­‐870

11. Rifampicina
600
mg
Rifabu,na
300
mg
Rifapen,na
600
mg
Biodisponibilità 68% 20% ??
Cmax
(mg/L) 8-­‐20 0.2-­‐0.6 8-­‐30
EffePo
del
cibo ↓ AUC
6%
↓
Cmax
36%
Nessuno
↑
Tmax ↑AUC
40-­‐50%
Metabolismo DeaceDlazione CYP3A,
deaceDl DeaceDlazione
t½
(h) 2-­‐5 32-­‐67 14-­‐18
EffePo
sul
CYP3A4* Marcato debole moderato
Autoinduzione Sì Sì No
AUC
se
inibitore
CYP3A Nessun
effe8o ↑
293% Nessun
effe8o
Turnover del CYP3A4 in circa 2 giorni: massima induzione in circa 1 settimana
* Induttore anche di CYP1A2, CYP2C, CYP2D6, PgP, UGT...
Rifamicine

12. Rifampicina
Inibizione
della
RNA-­‐polimerasi
DNA
dipendente
à
blocco
dell’inizio
della
sintesi
proteica
(anche
in
periodi
brevi
di
metabolismo
baVerico)
Grande
variabilità
PK
Effe8o
Post-­‐anDbioDcoà
regimi
intermi8enD?
Substrato
del
CYP3A4
??
autoinduzione
del
proprio
metabolismo:
dopo
1-­‐2
se<mane
riduzione
di
AUC
e
Cmax
del
20-­‐40%!!
AUC/MIC
Livelli
di
poco
superiori
all’efficacia

13. Importante
diminuzione
di
EBA
anche
per
minime
riduzioni
di
rifampicina
……
Perchè?
William
J.
Burman
et
al.
Clin
Pharmacokinet
2001

14. Rifampicina sottodosata?
1Diacon
AH,
et
al.
AAC
2007:2996-­‐6.
2Ruslami
R,
et
al.
AAC
2007:2546-­‐551
Dose standard (8-12 mg/
Kg) al limite inferiore di
concentrazione/efficacia
Aumento della dose:
efficacia?
tossicità? lieve2
(Epato dose/c?;
Similinfluenzale a seconda della
somministrazione)
A
20
mg/kg
aumento
della
EBA
(da
0.21
a
0.43)1

15. 60
pz
10
mg/kg
Vs
13
mg/kg
Lancet,
2013

16. Pirazinamide
Blocco
della
acido
grasso
sintetasi
I
(FAS
I),
implicata
nella
sintesi
dei
precursori
degli
acidi
micolici.
Pirazinamide
(20-­‐25
mg/kg)
Cmax
[μg/ml]
50
Half
life
[hrs]
10
Metabolismo
EpaDco
(POA)
Escrezione
Renale
AWvazione
a
pH
ACIDO
non
a<vità
su
pH
neutro
nè
all’interno
dei
macrofagi

17. PK/PD
Model
Gumbo
et
al.
Anmicrob
Agents
Chemother
2009
AUC/
MIC
Sterilizing
acDvity
rate:
0.09-­‐0,1log10
CFU/ml.
BUT
failure
between
14-­‐21
days.

18. Pirazinamide
Chideya
S,
et
al.
CID
2009;
48:1685-­‐94
225
pazienD
(69%
HIV+)
Concentrazioni
subo<mali
(Cmax)
di
ISZ
(37%),
RFM
(84%),
ETB
(39%),
PRZ
(5%).
Dopo
correzione
per
HIV
e
CD4,
basse
concentrazioni
di
PRZ
correlavano
con
un
outcome
sfavorevole
(RR
3.38).

19. Etambutolo
Perlman
D
et
al,
CID
2005

20. PI/rConcentration(µg/ml)
Spontaneous mutants
with reduced drug-
sensitivity
Unboosted
PI
RTV-boosted PI
In case of a WT HIV viral population Pk exposure of
boosted-PIs is such that even the least drug-sensitive
variant is inhibited by the drug
Time

21. hVp://www.hiv-­‐druginteracons.org/Interacons.aspx
Interazioni

22. Cosa
vuol
dire
essere
indu8ore
di
un
citocromo?
• Riserva
citoplasmaDca
di
CAR
e
PXR
• TraslocaD
al
nucleo,
dove
si
legano
alle
regioni
promotrici
dei
geni
CYP2B6,
3A4/5,
2A6
e
a<vano
la
loro
trascrizione
Grado
di
induzione
dipende
dalla
concentrazione
dell’indu8ore
e
dalla
durata

23. DHHS
-­‐2013
Guidelines
for
the
Use
of
Anretroviral
Agents
in
HIV-­‐1-­‐Infected
Adults
and
Adolescents-­‐
EACS
-­‐
2013

24. La
posologia
raccomandata
di
EFV
in
combinazione
con
rifampicina
è
di
600
mg
al
dì
salvo
nei
sogge<
di
peso
>60
kg
dove
è
800
mg.
Linee
Guida
Italiane,
novembre
2013
Efavirenz
e
Rifampicina

25. • Peso
•
DDIs
(Zanger
et
al
2007;
Sanchez
et
al.
2011)
•
Genere?
(Lamba
et
al.
2003;
Hofmann
et
al.
2008);
EFV
è
principalmente
metabolizzato
da
CYP
2B6
CYP
2B6
516
GG
=EXTENSIVE
metabolizer
CYP
2B6
516
GT/TT
=
SLOW
metabolizers
Ruolo
minore
di
2A6
/
3A4
1A2,
3A5,
UGT
Alta
variabilità
interindividuale
delle
concentrazioni
plasma,che
di
EFV
dovute
a:
Differenze
nell’a<vità
ed
espressione
di
CYP
(PG)

26. Clin
Pharmacol
Ther
2011,
Sep90(3)

27. OFF
RIF
ON
RIF
Extensive
metabolizers
Slow
metabolizers

28. In
“populaDon”
based
studies
:
à
Evidence
of
No
effect
or
paradoxical
increase
of
EFV
concentraDon
à Studies
conducted
in
RLS
(Africa,
Asia):
populaDons
with
higher
frequencies
of
Slow
Metabolizers
74%
blacks
20%
hispanic
5%
whites

29. PROPOSED
ALGORYTHM
for
MANAGEMENT
OF
EFV
AND
RIF
WHITE
>
60
KG
PG
AVAILABLE?
NO
YES
EFV
800
MG
(+
TDM)
Extensive
metabolizer
Slow
metabolizer
EFV
600
MG
(+
TDM)
WHITE
<
60
KG
Other
ETHNICITIES

30. êAUC
RAL
40%
ê Cmax
RAL
38%
ê Cmin
RAL
61%
Raltegravir
&
Rifampicina
Effect
of
rifampin,
a
potent
inducer
of
drug-­‐metabolizing
enzymes,
on
the
pharmacokinecs
of
raltegravir.
Wenning
LA1,
Hanley
WD,
Brainard
DM,
RAL
metabolizzato
da
UGT
RIFA
600
mg
RAL
800
mg
bid
AUC
+27%
Cmin
=

31. • Increase
in
the
RAL
dose
to
800
mg
BID
compensated
for
the
decrease
in
AUC
but
not
C12
(or
trough
concentraDon).
The
RAL
C12
remained
significantly
reduced
and
was
essenDally
the
same
on
either
the
400
or
800
mg
BID
dose
• RAL
concentraDons
in
these
HIV-­‐TB
paDents
are
much,
much
higher
than
those
in
healthy
volunteers.
Raltegravir
&
Rifampicina
Studio
REFLATE
155
pz
RAL
400
BID
VS
800
BID
VS
EFV
600
+
2RHZE/4RH

32. Chewed
RALTEGRAVIR
Is
Chewed
Raltegravir
an
OpDon
to
Care
for
HIV-­‐
Infected
PaDents
With
AcDve
Tuberculosis?
Gervasoni
C,
Riva
A,
Impagnaello
C,
Galli
M,
CaVaneo
D.
400
mg
bid
masDcato
+
RIFA
600
mg
CID,
2013
August

33. RifabuDna
e
PI?
150
mg
QD
150
mg
EOD

34. Boulanger C et al. Clin Infect Dis. 2009;49:1305-1311
LPV/r
+
RFB
150
TPW
RFB
300
TPW
RifabuDna
e
PI?
150
mg
QD
150
mg
EOD
10
pz
HIV+
1)
w2
RFB
300
TPW
2)
w4
LPV/R+RFB
150
TPW

35. Vietnam
25
pz
HIV+
3
w
RFB
150
QD
3
w
RFB
150
EOD
Poi
switch
BMI
18
Thi
Ngoc
Lan
et
al.
PlosOne,
Jan
2014
RifabuDna
e
PI?
150
mg
QD
150
mg
EOD

36. Nuovi
anDretrovirali
Rilpivirina
Dose Regimen
Pharmacokinetics (AUC)
Co-administered Drug Rilpivirine
Co-
admin
drug
Rilpivirine
AUC LS
means ratio
(90% CI)
Effect on
Co-admin
drug
N
AUC LS
means ratio
(90% CI)
Effect on
Rilpivirine
N
Dosing
Recomme
ndation
Rifabutin2 300mg
qd
150mg qd
1.03
(0.97–1.09)
16
0.54
(0.50–0.58)
16 a
Rifampin3 600mg
qd
150mg qd
0.99
(0.92–1.07)a 16
0.20
(0.18–0.23)
16 a
Coamministrazione
con
Rifampicina
è
controindicata.
AUC
rido8a
80%.
Cmin
rido8a
89%.

37. EVG and COBI exposures lower with rifabutin.
Co-administration with EVG/COBI/FTF/TDF
not recommended
0 4 8 1 2 1 6 2 0 2 4
1 0 0
1 0 0 0
E V G + C O B I 1 5 0 /1 5 0 m g
E V G + C O B I 1 5 0 /1 5 0 m g + R IF 1 5 0 m g Q O D
M e a n ± S D (n = 1 2 )
5 0 0 0
T im e (h r)
EVGConcentration(ng/ml)
E V G /c o E V G /c o + R IF
0
2 0 0 0
4 0 0 0
6 0 0 0
E V G + C O B I 1 5 0 /1 5 0 m g
E V G + C O B I 1 5 0 /1 5 0 m g +
R IF 1 5 0 m g Q O D
5 0 0 0
EVGCtrough(ng/ml)
Ramanathan
S,
et
al.
IWCPHT
2012;
Barcelona.
O_03
0 4 8 12 16 20 24
1
10
100
1000
EVG/co 150/150 mg
EVG/co 150/150 mg + RIF 150 mg QOD
Mean ± SD (n=12)
5000
Time (hr)
COBIConcentration(ng/ml)
EVG/co EVG/co+ RIF
1
10
100
EVG/co 150/150 mg
EVG/co 150/150 mg + RIF 150 mg QOD
Mean ± SD (n=12)
*BQL; assigned LLOQ/2
COBIConcentration(ng/ml)
Effect
on
Concentra,on
↓
elvitegravir
↓
cobicistat
QUAD Virologic Response vs EVG Ctrough Octile
0
20
40
60
80
100
58 to <208
208 to <296
296 to <359
359 to <423
423 to <475
475 to <561
561 to <703
703-2341
Virologic Response (%)
EVGCtrough(ng/ml)
EVG Ctrough lower with rifabutin range (45-318 ng/ml) in Phase 3
bottom quartile; Conservatively, co-dosing not recommended
COBI exposures lower with rifabutin
Stribild
(TDF/FTC/EVG/COBI)
+
RifabuDna
150
mg
EOD

38. Dolutegravir
DaD
solo
su
volontari
sani.
DTG
50
mg
bid
+
RIFA
ben
tollerato
con
daD
sovrapponibili
a
DTG
50
mg
qd
senza
RIFA
ê AUC
DGV
54%
ê Cmin
DGV
72%
DGV
metabolizzato
da
UGT
DGV
50
mg
bid

39. Efavirenz
ê20%
AUC
bedaquilina
é90%
Cmax
M2
=
AUC
of
M2
Rifampicina
ê52%
AUC
bedaquilina
Lopinavir/ritonavir
é22%
AUC
bedaquilina
Diarilchinolina.
Inibisce
ATP
sintetasi-­‐baP
Metabolizzato
da
CYP3A4
a
M2
Inibisce
sintesi
proteica
e
della
parete
lopinavir/ritonavir
é20%
AUC
DLM
A
Paccaly,
C
Petersen,
S
Pal,
et
al.
IX
Internaonal
AIDS
Conference
(AIDS
2012).
Washington,
DC,
July
22-­‐27,
2012.
+
EFV

40. RingraziamenD
“….di
tuVe
le
malage
la
si
era
la
più
virulenta
la
più
difficile
da
traVare,
e
causava
la
maggior
parte
di
decessi…….”
Ippocrate
Prof.
G.
Di
Perri
Prof.
S.
Bonora
DoP.
A.
Calcagno
Medici
e
Infermieri
della
Clinica
Universitaria
Ospedale
Amedeo
di
Savoia
Laboratorio
di
Farmacocine,ca
e
Farmacogene,ca