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Fiebre y neutropenia severa. No
todo es sepsis.
María José Muñoz
María José Cano
Aclarando conceptos…
Valores normales
Leucocitos 4.000-11.500 µL
Nutrófilos 40-60 %
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absolutos
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Linfocitos
absolutos
1.000-4.000 µL
Monocitos
absolutos
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Eosinófilos
absolutos
<700 x109
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Basófilos absolutos <400 x109 µL
Leucocitosis: leucocitos> 11500 µL
Leucocitopenia: leucocitos< 4000 µL
Neutrofilia: neutrófilos>7000 µL
Neutropenia/granulocitopenia:
neutrófilos <1500 µL
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Leucocitopenia ≠ granulocitopenia≠agranulocitosis
Grados de neutropenia
Grado Neutrófilos
absolutos
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Moderada 500-1000 /µL
Severa <500 /µL
Aumenta la predisposición
a enfermedades infecciosas
<500: Se altera el
control de la flora
microbiana endógena
<200: No se inicia el
proceso inflamatorio
Manifestaciones clínicas de la
neutropenia
Infecciones bacterianas
y fúngicas
Fiebre
Escalofríos
Disfagia
Estomatitis Rinitis
Faringitis
Inflamación del tracto
genital
Inflamación anal
Causa Ejemplos
Fármacos Antiinflamatorios (indometacina, sulfasalazina, metamizol,
diclofenaco,dipirona,fenilbutazona sales de oro…) Antibióticos(
sulfamidas, cotrimoxazol, cloramfenicol, cefalosporinas,tetraciclinas,
macrólidos, vancomicina…) Antifúngicos (anfotericina B, flucitosina)
Antiparasitarios (cloroquina, quinina) Anticomiciales
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Antitiroideos (metimazol, carbimazol, PTU) Fármacos de acción CV
(ticlopidina, flecainida, procainamida, enalapril, captopril,
propranolol, digoxina…) AntiH2 (ranitidina, cimetidina)
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Postinfección Vírica (VIH, CMV, VEB, VHA, B y C, Parvovirus B19) Bacteriana (Tbc,
brucelosis) Parasitaria(paludismo, leishmaniasis) Sepsis de
cualquier origen
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Sonia
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absolutos: 0 /µL, Fe sérico y ferritina↓, Prot
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Nombre: David
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Antecedentes:
- No RAM
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bilateral.
- No tratamiento habitual.
Dolor lumbar Escalofríos
Ha tomado
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Exploración: normal. Tª 37ºC
Analítica: Leucocitos: 1590 /µL,
Neutrófilos absolutos: 1130 /µL,
Linfocitos absolutos: 420 /µL
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Durante el ingreso
David
Analítica: Leucocitos: 1450 /µL, Neutrófilos
absolutos: 40 /µL, Linfocitos absolutos 900
/µL
Serologías: negativa para infecciones agudas
Rx tórax: sin alteraciones
Hemocultivos: negativos
Aspirado de MO: agranulocitosis.
Apirético durante el
ingreso
Analítica al alta: Leucocitos:5800 /µL
Neutrófilos absolutos: 2900 /µL
Linfocitos absolutos: 2100 /µL
Sonia David
¿Qué tienen en
común?
Antecedente de consumo de
Metamizol
Neutropenia por metamizol
Metamizol
• Grupo terapéutico: Otros analgésicos y antipiréticos. Pirazolonas.
• Efectos: Analgésico, antipirético y espasmolítico.
• Usos:
– Tratamiento del dolor. En combinación con morfina aumenta el efecto
antinociceptivo.
– Fiebre refractaria a otros tratamientos.
• Mecanismo de acción: no se ha comprendido completamente.
– Efecto analgésico: inhibición central de la COX3 y activación del sistema opioide y
canabinoide (aumenta el umbral de excitación de las neuronas aferentes finas
mielinizadas).
– Efecto antipirético: bloqueo de las vías productoras de fiebre inducida por LPS
tanto dependientes como independientes de prostaglandinas.
– Efecto espasmolítico: inhibición de la liberación intracelular de calcio por
disminución de la síntesis de inositol fosfato.
*Ciclooxogensa 3 (COX3). Probable isoforma de la COX1. No se ha identificado en
humanos por lo que se duda de su existencia. Sin embargo, se ha detectado su
expresión en forma de mRNA en córtex cerebral y corazón humanos. Explicaría la
acción de fármacos analgésicos y antipiréticos sin efecto antiinflamatorio pero a día
de hoy la existencia de la COX3 es tan sólo un concepto funcional y queda pendiente
por descubrir el mecanismo de acción de estos fármacos.
Metamizol
• Propiedades farmacocinéticas:
4-MAA
4-AA
4-FAA
4-AcAA
+Proteínas
plasmáticas
58%
48%
18%
14%
95%
Metamizol
4-MAA
* IR e IH: En tratamientos
de corta duración no es
necesario ajustar dosis.
- Concentración máx: 1-1,5 h
- Vida media de 4-MAA y 4-
AA: 2,5-4 h
*Capaz de atravesar
barrera
hematoplacentaria
y hematoencefálica
Efectos
adversos
Frecuentes
(>1/100 y
<1/10)
Poco frecuentes
(>1/1000 y
<1/100)
Raras (≥1/10000
y <1/1000)
Muy raras
(<1/10000)
Frecuencia
no
conocida
Hematológicos Leucopenia Agranulocitosis Sepsis
Inmunológicos
y
dermatológico
Erupción
medicamentosa,
reacción cutánea
Reacción
anafiláctica,
asma, exantema
maculopapuloso
NTE, Stevens-
Johnson
Choque
anafiláctico
,
hipersensib
ilidad
Trastornos
vasculares
Hipotensión Choque
GI Hemorragi
a GI
Urológicos y
renales
Fallo renal
agudo,
proteinuria,
oliguria,
anuria, IR,
nefritis
intersticial
Fallo renal
agudo,
proteinuria
Neutropenia por metamizol
• Aproximadamente el 25% de las neutropenias debidas a
fármacos se deben al metamizol.
• Incidencia muy polémica (1/3000- 1/1000000).
• Factores de riesgo:
– Edad.
– Sexo.
– Enfermedades autoinmunes.
– Mononucleosis.
– Susceptibilidad genética:
• :HLA24, haplotipo A24-B7, HLA-DQwl
• : alelo DQA1*0501, AgHL-A2
• No influye: subtipos de Hb, gurpo ABO y RH, actividad de G-6-PD
(aunque aumenta el riesgo de hemólisis) y si el paciente es acetilador
lento o rápido.
Comercialización del metamizol
• El metamizol se comercializó en el año 1922.
• En los años 70 se prohibió su venta en muchos países (EEUU,
Australia, Dinamarca, Suecia… + de 30) y se reguló su
comercialización y uso en otros (Bélgica , Alemania, Egipto, Italia)
debido al riesgo de agranulocitosis.
¿Cómo producen neutropenia los
fármacos?
• Efectos tóxicos directos sobre los precursores
granulocíticos.
• Destrucción de neutrófilos circulantes
inmunomediada por Ac dependientes de
fármacos o inducidos por fármacos.
¿Cómo producen neutropenia los
fármacos?
Unión irreversible
Anticuerpo anti-
neutrófilo+fármaco
(dependiente de
fármaco)
Linfocitos T contra la
mebrana alterada
Ac antineutrófilos
inducidos por fármacos
(independiente de ellos)
Metabolito reactivo del
fármacoNeutrófilo
Manejo de la neutropenia febril por
metamizol
• Retirar el fármaco y prohibir volver a consumir.
• Extracción de hemocultivos y búsqueda de foco
infeccioso.
• Antibioterapia de amplio espectro.
• Aislamiento de barrera inversa.
• Vía venosa periférica y perfusión de 2500-3000
mL/24 h de suero glucosalino.
• Paracetamol 1g/8 h.
• Factores estimuladores de colonias: filgastrim o
lenograstim.
Evolución
– Extraer nuevos
hemocultivos.
– Solicitar: TACAR, Ag
galactomanano, cultivos de
focos accesibles.
– Añadir antifúngico de
amplio espectro.
3-5º
día
NO FIEBRE
FIEBRE
Continuar con ATB hasta que
neutrófilos >500 suspendiendo
entonces a los 7 días de
haberse iniciado
Factores de mal pronóstico
• Edad avanzada.
• Sepsis.
• Shock.
• Comorbilidades preexistentes.
Conclusiones
• Ante neutropenia febril preguntar por
consumo de fármacos.
• Ante posible neutropenia farmacológica
retirar el fármaco sospechoso de inmediato.
• Evitar combinaciones de fármacos con
potencial neutropenizante.
• Es necesario realizar más estudios que
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debida a metamizol.

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Neutropenia febril: más allá de la sepsis

  • 1. Fiebre y neutropenia severa. No todo es sepsis. María José Muñoz María José Cano
  • 2. Aclarando conceptos… Valores normales Leucocitos 4.000-11.500 µL Nutrófilos 40-60 % Linfocitos 20-40 % Monocitos 2-8 % Basófilos 0,5-1 % Neutrófilos absolutos 1.500-7.000 µL Linfocitos absolutos 1.000-4.000 µL Monocitos absolutos 100-1.000 µL Eosinófilos absolutos <700 x109 µL Basófilos absolutos <400 x109 µL Leucocitosis: leucocitos> 11500 µL Leucocitopenia: leucocitos< 4000 µL Neutrofilia: neutrófilos>7000 µL Neutropenia/granulocitopenia: neutrófilos <1500 µL Agranulocitosis: neutrófilos=0 µL Leucocitopenia ≠ granulocitopenia≠agranulocitosis
  • 3. Grados de neutropenia Grado Neutrófilos absolutos Leve 1000-1500 /µL Moderada 500-1000 /µL Severa <500 /µL Aumenta la predisposición a enfermedades infecciosas <500: Se altera el control de la flora microbiana endógena <200: No se inicia el proceso inflamatorio
  • 4. Manifestaciones clínicas de la neutropenia Infecciones bacterianas y fúngicas Fiebre Escalofríos Disfagia Estomatitis Rinitis Faringitis Inflamación del tracto genital Inflamación anal
  • 5. Causa Ejemplos Fármacos Antiinflamatorios (indometacina, sulfasalazina, metamizol, diclofenaco,dipirona,fenilbutazona sales de oro…) Antibióticos( sulfamidas, cotrimoxazol, cloramfenicol, cefalosporinas,tetraciclinas, macrólidos, vancomicina…) Antifúngicos (anfotericina B, flucitosina) Antiparasitarios (cloroquina, quinina) Anticomiciales (carbamazepina, valproico…) Psicotropos (clozapina, fenotiazinas, AD tricíclicos…) Diuréticos (tiazidas, furosemida, espironolactona…) Antitiroideos (metimazol, carbimazol, PTU) Fármacos de acción CV (ticlopidina, flecainida, procainamida, enalapril, captopril, propranolol, digoxina…) AntiH2 (ranitidina, cimetidina) Antineoplásicos e inmunosupresores Postinfección Vírica (VIH, CMV, VEB, VHA, B y C, Parvovirus B19) Bacteriana (Tbc, brucelosis) Parasitaria(paludismo, leishmaniasis) Sepsis de cualquier origen Afectación de la MO Aplasia medular, HPN, SMD, mielofibrosis, leucemias, linfomas, Mx Hiperesplenismo Neutropenia inmune Colagenosis, neonatal, asociada a linfoma de cél. T… Trastornos congénitos Neutropenia cíclica, Sdo Kostmann Otras Déficit Vit B12 o ác. Fólico, Sdo hemofagocítico, neutropenia crónica benigna Causas de neutropenia
  • 6. A propósito de varios casos… Sonia David
  • 7. El caso de Sonia Nombre: Sonia Edad: 17 años Antecedentes: - No RAM - Asma bronquial extrínseca - Intervenciones quirúrgicas: adenoidectomía en la infancia, mastoplastia estética hace un mes por la que ha estado en tratamiento con claritromicina, fortecortin y metamizol. - No tratamiento habitual. Ahora en tratamiento desde hace una semana con Amoxicilina- clavulánico por odontalgia derecha y fiebre.
  • 8. Fiebre 38,4 ºC Odinofagia Otalgia D Odontalgia D Exploración: gingivitis a nivel del 3er molar, hiperemia faríngea sin exudados, otoscopia normal, adenopatías laterocervicales bilaterales. Analítica: leucocitos: 1090 /µL, neutrófilos absolutos: 60 /µL Rx tórax: sin alteraciones. SOSPECHA DE CUADRO VÍRICO: - Ibuprofeno + paracetamol - Terminar Augmentine - Volver en 2 días para control analítico Desde hace una semana… Analítica de control: Leucocitos: 1000/µL, neutrófilos absolutos: 60/µL, GGT:203 mU/mL INGRESO PARA COMPLETAR ESTUDIO - Aislamiento inverso. - Imipenem 1g/ 8 h iv. 2 días después Hemocultivos
  • 9. Durante el ingreso… Sonia Analítica: Hb 11,8, Leucocitos: 1200 /µL, Neutrófilos absolutos: 0 /µL, Fe sérico y ferritina↓, Prot específicas normales, AutoAc normales Hemocultivos: negativos Aspirado de MO: agranulocitosis. Detención madurativa a nivel de promielocito. Rx tórax: normal G-CSF + Hierro oral Analítica al alta: Hb 11,4 Leucocitos: 21500 /µL, Neutrófilos absolutos: 17500 /µL
  • 10. El caso de David Nombre: David Edad: 31 años Antecedentes: - No RAM - I Qx: Herniorrafia inguinal bilateral. - No tratamiento habitual.
  • 11. Dolor lumbar Escalofríos Ha tomado metamizol Exploración: normal. Tª 37ºC Analítica: Leucocitos: 1590 /µL, Neutrófilos absolutos: 1130 /µL, Linfocitos absolutos: 420 /µL PROBABLE VIRIASIS: - Ibuprofeno y nolotil - Volver en 3 días para control analítico Analítica de control: Luecocitos: 2570 /µL Neutrófilos absolutos: 1640 /µL, Linfocitos absolutos: 760 /µL LEUCOPENIA EN REMISIÓN PROBABLEMENTE SECUNDARIA A VIRIASIS: - Repetir analítica en 1 mes. 3 días
  • 12. A los 10 días… Fiebre 38,9 ºC Odinofagia Exploración: intensa hiperemia faríngea, sin exudados. Otoscopia: tímpano deslustrado y CAE hiperémico. Analítica: Leucocitos: 1450 /µL, Neutrófilos absolutos: 40 /µL, Linfocitos absolutos 900 /µL Rx tórax: sin alteraciones INGRESO PARA COMPLETAR ESTUDIO - Aislamiento inverso. - Imipenem 1 g/8 h iv. Hemocultivos
  • 13. Durante el ingreso David Analítica: Leucocitos: 1450 /µL, Neutrófilos absolutos: 40 /µL, Linfocitos absolutos 900 /µL Serologías: negativa para infecciones agudas Rx tórax: sin alteraciones Hemocultivos: negativos Aspirado de MO: agranulocitosis. Apirético durante el ingreso Analítica al alta: Leucocitos:5800 /µL Neutrófilos absolutos: 2900 /µL Linfocitos absolutos: 2100 /µL
  • 14. Sonia David ¿Qué tienen en común? Antecedente de consumo de Metamizol
  • 16. Metamizol • Grupo terapéutico: Otros analgésicos y antipiréticos. Pirazolonas. • Efectos: Analgésico, antipirético y espasmolítico. • Usos: – Tratamiento del dolor. En combinación con morfina aumenta el efecto antinociceptivo. – Fiebre refractaria a otros tratamientos. • Mecanismo de acción: no se ha comprendido completamente. – Efecto analgésico: inhibición central de la COX3 y activación del sistema opioide y canabinoide (aumenta el umbral de excitación de las neuronas aferentes finas mielinizadas). – Efecto antipirético: bloqueo de las vías productoras de fiebre inducida por LPS tanto dependientes como independientes de prostaglandinas. – Efecto espasmolítico: inhibición de la liberación intracelular de calcio por disminución de la síntesis de inositol fosfato. *Ciclooxogensa 3 (COX3). Probable isoforma de la COX1. No se ha identificado en humanos por lo que se duda de su existencia. Sin embargo, se ha detectado su expresión en forma de mRNA en córtex cerebral y corazón humanos. Explicaría la acción de fármacos analgésicos y antipiréticos sin efecto antiinflamatorio pero a día de hoy la existencia de la COX3 es tan sólo un concepto funcional y queda pendiente por descubrir el mecanismo de acción de estos fármacos.
  • 17. Metamizol • Propiedades farmacocinéticas: 4-MAA 4-AA 4-FAA 4-AcAA +Proteínas plasmáticas 58% 48% 18% 14% 95% Metamizol 4-MAA * IR e IH: En tratamientos de corta duración no es necesario ajustar dosis. - Concentración máx: 1-1,5 h - Vida media de 4-MAA y 4- AA: 2,5-4 h *Capaz de atravesar barrera hematoplacentaria y hematoencefálica
  • 18. Efectos adversos Frecuentes (>1/100 y <1/10) Poco frecuentes (>1/1000 y <1/100) Raras (≥1/10000 y <1/1000) Muy raras (<1/10000) Frecuencia no conocida Hematológicos Leucopenia Agranulocitosis Sepsis Inmunológicos y dermatológico Erupción medicamentosa, reacción cutánea Reacción anafiláctica, asma, exantema maculopapuloso NTE, Stevens- Johnson Choque anafiláctico , hipersensib ilidad Trastornos vasculares Hipotensión Choque GI Hemorragi a GI Urológicos y renales Fallo renal agudo, proteinuria, oliguria, anuria, IR, nefritis intersticial Fallo renal agudo, proteinuria
  • 19. Neutropenia por metamizol • Aproximadamente el 25% de las neutropenias debidas a fármacos se deben al metamizol. • Incidencia muy polémica (1/3000- 1/1000000). • Factores de riesgo: – Edad. – Sexo. – Enfermedades autoinmunes. – Mononucleosis. – Susceptibilidad genética: • :HLA24, haplotipo A24-B7, HLA-DQwl • : alelo DQA1*0501, AgHL-A2 • No influye: subtipos de Hb, gurpo ABO y RH, actividad de G-6-PD (aunque aumenta el riesgo de hemólisis) y si el paciente es acetilador lento o rápido.
  • 20. Comercialización del metamizol • El metamizol se comercializó en el año 1922. • En los años 70 se prohibió su venta en muchos países (EEUU, Australia, Dinamarca, Suecia… + de 30) y se reguló su comercialización y uso en otros (Bélgica , Alemania, Egipto, Italia) debido al riesgo de agranulocitosis.
  • 21. ¿Cómo producen neutropenia los fármacos? • Efectos tóxicos directos sobre los precursores granulocíticos. • Destrucción de neutrófilos circulantes inmunomediada por Ac dependientes de fármacos o inducidos por fármacos.
  • 22. ¿Cómo producen neutropenia los fármacos? Unión irreversible Anticuerpo anti- neutrófilo+fármaco (dependiente de fármaco) Linfocitos T contra la mebrana alterada Ac antineutrófilos inducidos por fármacos (independiente de ellos) Metabolito reactivo del fármacoNeutrófilo
  • 23. Manejo de la neutropenia febril por metamizol • Retirar el fármaco y prohibir volver a consumir. • Extracción de hemocultivos y búsqueda de foco infeccioso. • Antibioterapia de amplio espectro. • Aislamiento de barrera inversa. • Vía venosa periférica y perfusión de 2500-3000 mL/24 h de suero glucosalino. • Paracetamol 1g/8 h. • Factores estimuladores de colonias: filgastrim o lenograstim.
  • 24. Evolución – Extraer nuevos hemocultivos. – Solicitar: TACAR, Ag galactomanano, cultivos de focos accesibles. – Añadir antifúngico de amplio espectro. 3-5º día NO FIEBRE FIEBRE Continuar con ATB hasta que neutrófilos >500 suspendiendo entonces a los 7 días de haberse iniciado
  • 25. Factores de mal pronóstico • Edad avanzada. • Sepsis. • Shock. • Comorbilidades preexistentes.
  • 26. Conclusiones • Ante neutropenia febril preguntar por consumo de fármacos. • Ante posible neutropenia farmacológica retirar el fármaco sospechoso de inmediato. • Evitar combinaciones de fármacos con potencial neutropenizante. • Es necesario realizar más estudios que evalúen el riesgo real de agranulocitosis debida a metamizol.