วิระพล ภิมาลย์, เภสัชกรรมบำบัดโรคมะเร็งเต้านม Pharmacotherapy in breast cancer,
แหล่งข้อมูล
http://www.kpi.msu.ac.th/upload/ag_tor_ref_byval/ag_16_in_1.2.4_382(2555).pdf
7. 262
มะเร็งเต้านมสามารถแบ่งตามการแพร่กระจายออกเป็น 3 ระยะคือ early, localized หรือ curable และ
advanced หรือ metastatic แต่ในผู้ป่วยบางรายที่อยู่ในระยะ early ถึงแม้ว่าจะมีการเพิ่มขนาดของก้อนมะเร็ง
เพียงเล็กน้อยหรือก้อนมะเร็งมีขนาดเล็ก ก็ไม่ได้เป็นตัวบ่งบอกว่าจะมีการพยากรณ์โรคที่ดีกว่าผู้ป่วยที่อยู่ในระยะ
metastatic เพราะผู้ป่วยที่อยู่ในระยะ early และมีก้อนมะเร็งขนาดเล็กบางรายจะเสียชีวิตอย่างรวดเร็วภายใน
ระยะเวลาไม่กี่เดือน ตรงข้ามกับในรายที่มีการแพร่กระจายและลุกลามของเซลล์มะเร็งอย่างมากแต่กลับมีชีวิตได้
นานนับ 10 ปี แต่ถึงอย่างไรก็ตามการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งยังเป็นตัวบ่งบอกการพยากรณ์โรคที่สาคัญอยู่
โดย เฉพาะผู้ที่อยู่ในระยะ early จะมีการพยากรณ์โรคที่ดีกว่า
ตารางที่ 2 แสดงปัจจัยเสี่ยงที่ทาให้เกิดมะเร็งเต้านม
Risk Factor Comparison Category Risk Category Typical Relative
Risk
Family history of breast
cancer
No first-degree relatives
affected
Mother affected before the age of
60 y
Mother affected after the age of
60 y
Two first-degree relatives affected
Breast cancer in one or more
second-degree relatives
Ovarian cancer in one or more
first-degree relatives
2.0
1.4
4–6
1.36
1.59
Age at menarche 16 y 11 y 1.3
Age at birth of first child Before 20 y 20–24 y
25–29 y
≥ 30 y
1.3
1.6
1.9
Age at menopause 45–54 y After 55 y
Before 45 y
Oophrectomy before 35 y
1.5
0.7
0.4
Benign breast disease No biopsy or aspiration Proliferation only
Atypical hyperplasia
Lobular carcinoma in situ
1.5
3.5
7.2
Obesity 10th percentile 90th percentile
Age, 30–49 y
Age ≥ 50 y
0.8
1.2
Oral contraceptive use Never used Ever used
≥ 4 y before first pregnancy
1.0
1.7
Postmenopausal estrogen Never used Current use all ages
15 + y
Past use
1.4
1.3
1.0
Alcohol use Nondrinker 1 drink/day
2 drinks/day
3 drinks/day
1.10
1.25
1.50
8. 263
การวินิจฉัยโรคมะเร็ง (Diagnosis)
ในขั้นเริ่มต้นของการวินิจฉัยนั้นต้องทาการซักประวัติอย่างละเอียด เช่น การมีประจาเดือน ประวัติคนใน
ครอบครัวเป็นโรคมะเร็ง การรับประทานฮอร์โมน ตลอดจนการตรวจด้วยเครื่อง mammography โดยผู้ป่วยส่วน
ใหญ่ประมาณร้อยละ 80-85 สามารถตรวจพบการเป็นโรคมะเร็งได้ด้วยเครื่อง mammography โดยเครื่องสามารถ
ตรวจพบมะเร็งได้เมื่อเซลล์มะเร็งมีขนาดตั้งแต่ 2-5 มิลลิเมตร โดย American college of radiology แนะนาให้ทา
การตรวจเมื่ออายุ 35 ปีและ 30 ปี ในกลุ่มที่มีความเสี่ยงสูงทุกๆ 2 ปี และ 40 ปีในทุกๆ 1 ปี การตรวจด้วยเครื่อง
mammography แสดงในรูปที่ 3
รูปที่ 3 แสดง Mammography โดยเป็นเครื่องเอกซเรย์ที่สร้างขึ้นเฉพาะสาหรับการตรวจเต้านม
โดยทั่วไปจะถ่ายภาพเต้านมแต่ละข้าง 2 ท่า คือ craniocaudal และ mediolateral oblique views เพื่อที่จะเห็น
เนื้อเต้านมทั้งหมด (Mammogram. 2012)
รูป A คือการท่า Craniocaudal view เป็นการถ่ายภาพรังสีเต้านมโดยรังสีผ่านจากด้านศีรษะมาเท้า
รูป B คือการทา mediolateral oblique views การถ่ายภาพรังสีเต้านมโดยรังสีผ่านจากด้าน
superomedial ไปทาง inferolateral
The Breast Imaging Reporting and Data system (BI-RADS) ถูกพัฒนาขึ้นโดย the American
College of Radiology to standardize mammographic reporting ซึ่งการรายงานผลทาง mammogram
แบ่งภาพที่ได้พบออกเป็น 7 ประเภทย่อยดังแสดงในตารางที่ 3
B
A
9. 264
ตารางที่ 3 แสดง The Breast Imaging Reporting and Data system (BI-RADS)
BI-RADS Category Assessment Recommendations
0 Assessment incomplete Need additional imaging evaluation and/or prior
mammograms for comparison
1 Negative Continue routine screening
2 Benign finding(s) Continue routine screening
3 Probably benign finding Initial short-term follow up mammogram at 6 months,
followed by additional examinations until longer-term
stability demonstrated (2 or more years)
4 Suspicious abnormality Biopsy should be considered
5 Highly suggestive of
malignancy
Appropriate action should be taken; biopsy and
treatment as indicated
6 Known biopsy-proven
malignancy
Appropriate action should be taken; Assure that
definitive treatment is completed
การตรวจทางห้องปฏิบัติการอื่นๆ ที่ไม่จาเพาะกับโรค เช่น Complete blood count (CBC) การตรวจ
liver function test เพราะผู้ป่วยที่อยู่ในระยะอื่นๆ ที่ไม่ใช่ early จะมีค่า alkaline phosphatase สูงส่วนค่าการ
หา estrogen และ progenterone receptor จะเป็นตัวบอกแนวทางในการรักษาและการพยากรณ์โรคเท่านั้น
ระยะการเป็นโรคและการพยากรณ์โรค (Staging and prognosis)
การแบ่งระยะโรคมะเร็งเต้านมจะแบ่งตามลักษณะของโรคมะเร็งที่พบซึ่งมีอยู่ 3 ลักษณะที่ใช้แบ่งระยะ
มะเร็งเต้านมคือ คือขนาดของเซลล์มะเร็ง (tumor size; T) ซึ่งสามารถแบ่งแยกย่อยได้อีกเป็น 4 ระยะคือ T1-4, การ
แพร่กระจายของเซลล์มะเร็งไปยังต่อมน้าเหลือง (node involvement; N) แบ่งได้เป็น 3 ระยะย่อยคือ N1-3 และ
การแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งไปยังบริเวณอื่นๆ (distant metastasis; M) แบ่งย่อยเป็น 2 ระยะคือ M0-1 ซึ่ง
นิยามและลักษณะของแต่ละระยะแสดงในรูปที่ 4 เรียกระบบนี้ว่า TNM staging ซึ่งสามารถนามาจัดกลุ่ม
(grouping) ดังจะได้กล่าวต่อไป
ในเดือนมกราคมปี ค.ศ.2003 The American Joint committee for cancer (AJCC) ได้แบ่งระยะของ
มะเร็งเต้านมจากเดิม 4 ระยะ คือระยะ 0, I, II, III และ IV ออกเป็น 0, I, IIA, IIB, IIIA, IIIB, IIIC และ IV ดังแสดงใน
ตารางที่ 4 โดย stage 0 จะมีลักษณะอาการของ carcinoma in situ (Tis ; คือเนื้องอกชนิดร้ายแรงที่มีลักษณะของ
มะเร็ง แต่ยังไม่มีการแพร่กระจาย หรือลุกลามไปยังเนื้อเยื่อปกติอื่นๆ การวินิจฉัยต้องยืนยันด้วยหลักฐานการตรวจ
ชิ้นเนื้อทางห้อง ปฏิบัติการ), Stage I เซลล์มะเร็งจะมีขนาดโตขึ้นแต่ยังไม่มีการแพร่กระจายไปยังบริเวณต่อม
น้าเหลือง และ stage II เซลล์มะเร็งเริ่มแพร่กระจายไปยังต่อมน้าเหลืองซึ่ง stage I และ II จะจัดเป็น early breast
cancer โดยในระยะนี้สามารถรักษาให้หายขาดได้ ส่วนผู้ป่วยที่อยู่ใน stage III ไม่ว่าจะเป็นระยะย่อยเท่าใดก็ตามจะ
จัดเป็น locally advanced disease โดยจะมีขนาดของเซลล์มะเร็งที่โตอย่างเห็นได้ชัด หรือแพร่กระจายไปสู่ต่อม
10. 265
น้าเหลืองแล้ว และ stage IV จัดเป็น advanced หรือ metastatic ซึ่งจะมีการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งไปยัง
บริเวณอื่นๆ ของร่างกาย การแบ่งระยะตาม TNM staging grouping มีข้อดีคือสามารถใช้ทานายอัตราการรอดชีวิต
ภายในปีที่ 5 (disease-free survival; DFS) ได้ดังแสดงในตารางที่ 5
ตารางที่ 4 แสดง TNM Stage Grouping for Breast Cancer
Stage Grouping T N M
0 T is N0 M0
I T1* N0 M0
IIA T0
T1*
T2
N1
N1
N0
M0
M0
M0
IIB T2
T3
N1
N0
M0
M0
IIIA T0
T1*
T2
T3
N2
N2
N2
N1
M0
M0
M0
M0
IIIB T4
T4
T4
N0
N1
N2
M0
M0
M0
IIIC Any T N3 M0
IV Any T Any N M1
หมายเหตุ : T1* คือเซลล์มะเร็งที่มีขนาดเล็กกว่า 1 mm ซึ่งอาจจะยังตรวจไม่พบด้วยเครื่อง mammography
ตารางที่ 5 แสดงการพยากรณ์โรคคิดจาก DFS ในแต่ละระยะ
Stage Percentage of Total Cases 5-Year DFS (%)
Stage I 40 70–90
Stage II 40 50–70
Stage III 15 20–30
Stage IV 5 0–10*
* หมายเหตุ: ผู้ป่วยที่อยู่ใน stage IV จะมีอัตราการรอดชีวิตในช่วง 5 ปีน้อยมาก
15. 270
paclitaxel หลังจากใช้สูตร doxorubicin และ cyclophosphamide หรือสูตร AC ไปแล้ว 4 cycle ผลการศึกษา
พบว่าผู้ป่วยมี disease free survival (DFS) เพิ่มมากขึ้นอย่างมีนัยสาคัญแต่อย่างไรก็ตาม overall survival (OS)
ไม่มีความแตกต่างกันทั้งนี้เนื่องจากข้อมูลเกี่ยวกับการใช้ paclitaxel ยังมีน้อยอยู่ซึ่งต้องใช้ระยะเวลาที่ศึกษา
ยาวนานกว่านี้ นอกจากนี้ยังมีการศึกษาของ The Breast Cancer International Research group (BCIRG) ซึ่ง
ทาการศึกษาแบบ randomized ในผู้ป่วย node positive breast cancer ซึ่งได้รับ fluorouracil, doxorubicin
และ cyclophosphamide สูตร “FAC” regimen เปรียบเทียบกับยาที่มี paclitaxel, doxorubicin และ
cyclophosphamide สูตร “TAC” พบว่าสูตร “TAC” สามารถเพิ่ม DFS และ OS ได้แต่อย่างไรก็ตามการศึกษานี้
เป็นการศึกษาในผู้ป่วยประเภท node-positive จึงทาให้ไม่สามารถทราบถึงประสิทธิผลในผู้ป่วย node-negative
ได้
ตารางที่ 7 แสดงการศึกษาผลการรักษามะเร็งเต้านมด้วยยากลุ่ม taxanes
การศึกษา
CALGB
n = 3,170
NSABP
n = 3,060
BCIRG
n = 1,491
ระยะเวลาการติดตาม 69 months 67 months 55 months
สูตรยาที่ใช้ AC ก่อนแล้วให้ Pac vs AC AC ก่อนแล้วให้ Pac vs AC TAC vs FAC
Disease-free survival
การลดการกลับเป็นซ้า (ร้อยละ) 17% 17% 28%
Hazard ratio 0.83 0.83 0.72
95% Confidence interval 0.73–0.94 0.73–0.95 0.59–0.88
p Value 0.0013 0.008 0.001
Overall survival
การลดการกลับเป็นซ้า (ร้อยละ) 26% 18% 30%
Hazard ratio 0.74 0.82 0.70
95% Confidence interval (0.60–0.92) (0.71–0.95) (0.53–0.91)
p Value 0.0065 0.0061 0.008
สาหรับช่วงระยะเวลาในการรักษาและขนาดยาเคมีบาบัดปัจจุบันมีหลากหลายสูตรและขนาด โดยช่วง
ระยะเวลาที่ใช้รักษามะเร็งเต้านมจะอยู่ที่ 12-24 สัปดาห์ การให้จะแบ่งออกเป็น cycle มักจะเริ่มให้เคมีบาบัด
หลังจากการผ่าตัดแล้ว การกาหนดขนาดยาจะคิดตามพื้นที่ผิวของร่างกาย (mg/m2
ต่อสัปดาห์) ผู้ป่วยร้อยละ 85
จะได้รับยาสูตร “CMF” สาหรับขนาดยาที่เหมาะสมนั้น มีการศึกษาเกี่ยวกับขนาดสูตรนี้พบว่าการให้ยาในขนาดสูง
จะไม่ได้เพิ่มผลการรักษาแต่อาการไม่พึงประสงค์จะเพิ่มมากขึ้น โดยการศึกษาของ CALGB จะให้ doxorubicin 3
ขนาดคือ 60 mg/m2
, 75 mg/m2
และ 90 mg/m2
ร่วมกับ cyclophosphamide ขนาด 600 mg/m2
จาก
การศึกษาพบว่าการให้ยาในขนาดสูงประสิทธิภาพการรักษาไม่ได้เพิ่มขึ้นตามไปด้วย แต่ผู้ป่วยจะมีอาการไม่พึง
ประสงค์จาก doxorubicin มากขึ้น สูตรยาและขนาดยาในแต่ละสูตรแสดงในตารางที่ 8
16. 271
ตารางที่ 8 แสดงสูตรยารักษามะเร็งเต้านม
ชื่อสูตรยา ยา
Adjuvant Chemotherapy Regimens
AC Doxorubicin 60 mg/m2
IV day 1 และ Cyclophosphamide 600 mg/m2
IV, day 1 หลังจาก
นั้นให้ซ้าทุกๆ 21 วันเป็นระยะเวลา 4 cycles
สูตรยาจากการศึกษาของ
CALGB (AC Paclitaxel)
Doxorubicin 60 mg/m2
IV, day 1และ Cyclophosphamide 600 mg/m2
IV, day 1หลังจาก
นั้นให้ซ้าทุกๆ 21 วันเป็นระยะเวลา 4 cycles แล้วตามด้วย Paclitaxel 175 mg/m2
IV over 3
hours หลังจากนั้นให้ซ้าทุกๆ 21 วันเป็นระยะเวลา 4 cycles
FAC Fluorouracil 500 mg/m2
IV, days 1 and 4, Doxorubicin 50 mg/m2
IV continuous
infusion over 72 hours และ Cyclophosphamide 500 mg/m2
IV, day 1 หลังจากนั้นให้ซ้า
ทุกๆ 21-28 วันเป็นระยะเวลา 6 cycles
สูตรยาจากการศึกษาของ TAC
(BCIRG)
Docetaxel 75 mg/m2
IV, day 1, Doxorubicin 50 mg/m2
IV bolus, day 1 และ
Cyclophosphamide 500 mg/m2
IV, day 1 หลังจากนั้นให้ซ้าทุกๆ 21-28 วันเป็นระยะเวลา 6
cycles
CAF Cyclophosphamide 600 mg/m2
IV, day 1, Doxorubicin 60 mg/m2
IV bolus, day 1 และ
Fluorouracil 600 mg/m2
IV, day 1 หลังจากนั้นให้ซ้าทุกๆ 21-28 วันเป็นระยะเวลา 6 cycles
สูตรยาที่มี Paclitaxel FAC Paclitaxel 80 mg/m2
per week IV over 1 hour ทุกๆ สัปดาห์นาน 12 วัน ตามด้วย
Fluorouracil 500 mg/m2
IV, days 1 and 4, Doxorubicin 50 mg/m2
IV continuous
infusion over 72 hours และ Cyclophosphamide 500 mg/m2
IV, day 1หลังจากนั้นให้ซ้า
ทุกๆ 21-28 วันเป็นระยะเวลา 4 cycles
FEC Fluorouracil 500 mg/m2
IV, day 1, Epirubicin 100 mg/m2
IV bolus, day 1 และ
Cyclophosphamide 500 mg/m2
IV, day 1หลังจากนั้นให้ซ้าทุกๆ 21 วันเป็นระยะเวลา 6
cycles
CMF Cyclophosphamide 100 mg/m2
per day orally, วันที่ 1–14, Methotrexate 40 mg/m2
IV,
days 1 and 8, Fluorouracil 600 mg/m2
IV, days 1 and 8 หลังจากนั้นให้ซ้าทุกๆ 28 วันเป็น
ระยะเวลา 6 cycles หรือ
Cyclophosphamide 600 mg/m2
IV, day 1, Methotrexate 40 mg/m2
IV, day 1 และ
Fluorouracil 600 mg/m2
IV, days 1 and 8 หลังจากนั้นให้ซ้าทุกๆ 28 วันเป็นระยะเวลา 6
cycles
CEF Cyclophosphamide 75 mg/m2
orally ในวันที่ 1-14 , Epirubicin 60 mg/m2
IV, days 1 and
8 และ Fluorouracil 600 mg/m2
IV, days 1 and 8 หลังจากนั้นให้ซ้าทุกๆ 28 วันเป็นระยะเวลา
6 cycles (สูตรนี้อาจต้องให้ยาปฏิชีวนะหรือ growth Factor ร่วมด้วย)
Dose-Dense
ACPaclitaxel
Doxorubicin 60 mg/m2
IV bolus, day 1, Cyclophosphamide 600 mg/m2
IV, day 1
หลังจากนั้นให้ซ้าทุกๆ 14 วันเป็นระยะเวลา 4 cycles (สูตรนี้ต้องให้ growth Factor ร่วมด้วย)
ตามด้วย Paclitaxel 175 mg/m2
IV over 3 hours ซ้าทุกๆ 14 วันเป็นระยะเวลา 4 cycles
Metastatic Single-Agent Chemotherapy
Paclitaxel Paclitaxel 175 mg/m2
IV over 3 hours ซ้าทุกๆ 21 วัน หรือ Paclitaxel 80 mg/m2
per
week IV over 1 hour ซ้าทุกๆ 7 วัน
Vinorelbine Vinorelbine 30 mg/m2
IV, days 1 and 8 ซ้าทุกๆ 21 วัน หรือ Vinorelbine 25–30 mg/m2
per week IV ซ้าทุกๆ 7 วัน (ปรับขนาดตาม absolute neutrophil count)
Docetaxel Docetaxel 60–100 mg/m2
IV over 1 hour ซ้าทุกๆ 21 วัน หรือ Docetaxel 30–35 mg/m2
17. 272
per week IV over 30 minutes ซ้าทุกๆ 7 วัน
Gemcitabine Gemcitabine 600–1000 mg/m2
per week IV, days 1, 8, and 15 ซ้าทุกๆ 28 วัน
Capecitabine Capecitabine 2,000–2,500 mg/m2
per day orally, แบ่งให้วันละ 2 ครั้งนาน 14 วัน
Liposomal doxorubicin Liposomal doxorubicin 30–50 mg/m2
IV over 90 minutes ซ้าทุกๆ 21-28 วัน
Metastatic Combination Chemotherapy Regimens
Docetaxel + capecitabine Docetaxel 75 mg/m2
IV over 1 hour, day 1, Capecitabine 2000–2500 mg/m2
per day
orally แบ่งให้วันละ 2 ครั้งนาน 14 วัน หลังจากนั้นซ้าทุกๆ 21 วัน หรือ
Doxorubicin 50 mg/m2
IV bolus, day 1 ตามด้วย Docetaxel 75 mg/m2
IV over 1 hour,
day 1 Repeat cycles every 21 days
Epirubicin + docetaxel Epirubicin 70–90 mg/m2
IV bolus Followed by: Docetaxel 70–90 mg/m2
IV over 1
hour ซ้าทุกๆ 21 วัน
Adjuvant endocrine therapy (Hormone therapy)
ฮอร์โมนที่ใช้รักษามะเร็งเต้านมได้แก่ tamoxifen, aromatase inhibitors ได้แก่
anastrozole, letrozole, exemestane และ luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonists
ได้แก่ Goserelin, Leuprolide, Triptorelin
Tamoxifen (Nolvadex®
) จัดเป็น gold standard adjuvant hormone therapy โดย
tamoxifen กลไกการออกฤทธิ์คือ ยับยั้งการจับกับ receptor ของ estrogen จึงออกฤทธิ์เป็น antiestrogenic ที่
เนื้อเยื่อบริเวณเต้านม แต่มีฤทธิ์ estrogenic effect ต่อ estrogen ที่มดลูก และกระดูก จากการที่ tamoxifen มี
tissue selectivity ต่อ estrogen receptor ดังนั้นจึงจัดยากลุ่มนี้เป็น “Selective Estrogen Receptor
Modulators” หรือ SERMs
ขนาดที่แนะนาให้ใช้คือ 20 mg/day ผู้ป่วยส่วนมากตอบสนองต่อยาดี ระยะเวลาที่เหมาะสมใน
การรักษาด้วย tamoxifen คือ 5 ปี ผู้ที่มีแนวโน้มต่อการรักษาด้วยยา tamoxifen ได้ดีคือ ผู้ที่มี estrogen
receptor เป็น positive (ER+) คือร้อยละ 50 จะตอบสนองดีต่อการรักษา ส่วนผู้ที่มี ER- จะตอบสนองเพียงร้อยละ
10 เท่านั้นดังนั้น tamoxifen จึงสามารถป้องกันมะเร็งเต้านมได้ทั้งใน pre และ post-menopausal ได้ดังแสดงใน
ตารางที่ 8 และตารางที่ 9 แสดงการให้ adjuvant therapy ร่วมกับยาเคมีบาบัดอื่นๆ
ตารางที่ 9 แสดงร้อยละของการตอบสนองต่อการรักษาด้วย hormone
Hormone receptor status Response rate (%)
ER+/PR+ 78
ER-/ PR+ 45
ER+/PR- 34
ER-/PR- 10