Republica Bolivariana de Venezuela.
Ministerio del Poder Popular para la salud
Hospital central Dr. placido Daniel Rodríguez Rivero
POSTGRADO DE Nefrología
San Felipe - Yaracuy.
DRA.YANNELY PERDOMO
RESIDENTE DE 1 ER AÑO DE NEFROLOGIA
Acuaporinas: actores inesperados en las enfermedades autoinmunes
Christine Delportea,*Muhammad Soyfoob
a Laboratorio de Bioquímica Fisiopatológica y Nutricional, Universidad
a Laboratorio de Bioquímica Fisiopatológica y Nutricional, Universidad Libre de Bruselas,
Bélgica
b Departamento de Reumatología, Hoˆpital Erasme, ULB, Bélgica.
.

Las acuaporinas (AQP)
Las acuaporinas (AQP), proteínas transmembrana
que permiten el paso del agua y a veces de otros
pequeños solutos y moléculas, están implicadas en
enfermedades autoinmunes como la neuromielitis
óptica, el síndrome de Sjo¨gren y la artritis
reumatoide. Tanto los autoanticuerpos contra las
AQP como la expresión alterada y/o el tráfico de AQP
en varios tipos de células tisulares, así como en las
células inflamatorias, desempeñan papeles clave en
la patogénesis de las enfermedades autoinmunes. La
detección de autoanticuerpos contra AQP4 en el
sistema nervioso central ha allanado el camino para
una comprensión más profunda de la fisiopatología
de la enfermedad, así como para facilitar el
diagnóstico. Esta revisión ofrece un resumen
exhaustivo de las funciones de las AQP en las
enfermedades autoinmunes
• Aquaporins (AQPs), transmembrane proteins
that allow the passage of water and
sometimes other small solutes and
molecules, are implicated in autoimmune
diseases such as neuromyelitis optica,
Sjo¨gren's syndrome and rheumatoid
arthritis. Both autoantibodies against AQPs
and altered expression and/or trafficking of
AQPs in various tissue cell types, as well as in
inflammatory cells, play key roles in the
pathogenesis of autoimmune diseases. The
detection of autoantibodies against AQP4 in
the central nervous system has paved the
way for a deeper understanding of disease
pathophysiology as well as facilitating
diagnosis. This review provides a
comprehensive summary of the roles of AQP
in autoimmune diseases.
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1. Introducción
• Las enfermedades autoinmunes se caracterizan por respuestas
inmunitarias tisulares o sistémicas dirigidas contra autoantígenos [1,2].
Las respuestas inmunitarias resultantes desencadenan una inflamación
que da lugar a daños tisulares. Por ello, el espectro de manifestaciones
clínicas abarca desde síntomas generales e inespecíficos, como fatiga o
fiebre leve, hasta otros más graves y potencialmente mortales, como la
insuficiencia renal.
• La fisiopatología que subyace a las enfermedades autoinmunes es
compleja y aún no se comprende del todo, pero hay varias líneas de
evidencia que apuntan al papel fundamental de los sistemas inmunitarios
innato y adaptativo en el inicio y la perpetuación de la enfermedad.
Como parte del sistema inmunitario adaptativo, la activación y
proliferación de las células T y B son fundamentales en relación con la
producción de citosinas y autoanticuerpos. Los leucocitos mieloides
(monocitos, macrófagos, células dendríticas y neutrófilos) [3] y las células
linfoides innatas [4] representan los efectores de primera línea del
sistema inmunitario innato. Pueden actuar como células presentadoras
de antígenos o como células accesorias secretoras de citosinas y
quimiocinas.
• Las acuaporinas (AQP) son una familia de proteínas transmembrana que
contienen seis dominios transmembrana helicoidales que forman un
poro permeable al agua [5]. Se organizan en tetrámeros funcionales [6].
Desde el descubrimiento y purificación de la primera AQP (denominada
AQP1) a partir de glóbulos rojos [7], se han descubierto otras AQP en
todos los demás organismos vivos y la familia comprende 13 AQP de
mamíferos (denominadas AQP0 a AQP12) [5].
• Se ha implicado a las AQP en la migración celular [8-11]. En el modelo
actual de migración celular, las AQP facilitan la afluencia de agua en el
borde anterior de la célula, provocando la expansión de la membrana
plasmática, la formación de un gradiente de concentración de polímeros
de actina, y repolarización de actina para estabilizar la formación de
filopodios y lamellipodios [10].
1. Introduction
• Autoimmune diseases are characterized by tissue or
systemic immune responses directed against self-antigens
[1,2]. The resulting immune responses trigger inflammation
resulting in tissue damage. Thus, the spectrum of clinical
manifestations ranges from general and nonspecific
symptoms, such as fatigue or mild fever, to more severe
and life-threatening ones, such as renal failure.
• The pathophysiology underlying autoimmune diseases is
complex and not yet fully understood, but there are
several lines of evidence that point to the fundamental role
of the innate and adaptive immune systems in the
initiation and perpetuation of the disease. As part of the
adaptive immune system, activation and proliferation of T
and B cells are critical in relation to cytokine and
autoantibody production. Myeloid leukocytes (monocytes,
macrophages, dendritic cells and neutrophils) [3] and
innate lymphoid cells [4] represent the first-line effectors
of the innate immune system. They can act as antigen-
presenting cells or as cytokine- and chemokine-secreting
accessory cells.
• Aquaporins (AQPs) are a family of transmembrane proteins
containing six helical transmembrane domains that form a
water-permeable pore [5]. They are organized into
functional tetramers [6]. Since the discovery and
purification of the first AQP (termed AQP1) from red blood
cells [7], other AQPs have been discovered in all other
living organisms and the family comprises 13 mammalian
AQPs (termed AQP0 to AQP12) [5].
• AQPs have been implicated in cell migration [8-11]. In the
current model of cell migration, AQPs facilitate the influx of
water at the leading edge of the cell, causing plasma
membrane expansion, formation of an actin polymer
concentration gradient, and actin repolarization to stabilize
filopodia and lamellipodia formation.
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• 2. Role of AQPs in immune cells
• Dendritic cells (DCs), macrophages and B lymphocytes
are professional antigen-presenting cells (APCs) that
detect and integrate various foreign antigens and
transfer information from innate to adaptive immunity
to induce immunity against foreign antigens [12-14]. At
the site of infection, APCs subsequently internalize
foreign antigens by receptor-mediated endocytosis and
phagocytosis, process the antigens, and present the
resulting antigenic peptides to the major
histocompatibility complex.
• class II (MHC II) to CD4+ helper T cells (TH cells) along
with costimulatory molecules (such as thymulatory
molecules).
• thymulatory molecules (such as CD83 and CD86) [13-
15]. In addition, it has been suggested that neutrophils,
eosinophils and basophils also act as APCs [16,17]. T
cells represent major players in adaptive immunity and
can influence the function of other immune cells
involved in both innate and adaptive immunity [18].
2. Papel de las AQP en las células inmunitarias
Las células dendríticas (CD), los macrófagos y los linfocitos B son células
presentadoras de antígenos (CPA) profesionales que detectan e
integran diversos antígenos extraños y transfieren información de la
inmunidad innata a la inmunidad adaptativa para inducir inmunidad
frente a antígenos extraños [12-14]. En el lugar de la infección, las CCA
internalizan posteriormente los antígenos extraños mediante
endocitosis mediada por receptores y fagocitosis, procesan los
antígenos y presentan los péptidos antigénicos resultantes en el
complejo mayor de histocompatibilidad.
clase II (MHC II) a las células T colaboradoras CD4+ (células TH) junto
con cos-moléculas timuladoras (como CD83 y CD86) [13-15]. Además,
se ha sugerido que los neutrófilos, eosinófilos y basófilos también
actúan como APC [16,17]. Las células T representan los principales
actores de la inmunidad adaptativa y pueden influir en la función de
otras células inmunitarias implicadas tanto en la inmunidad innata
como en la adaptativa [18].
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2.1 Células dendríticas
• Se ha demostrado que las CD expresan AQP3
[19-22], AQP5 [20], AQP7 [21,23] y AQP9
[24,25]. Tanto AQP3 como AQP7 se expresan en
DC inmaduras, reguladas a la baja en DC
maduras, implicadas en la fagocitosis pero no en
la endocitosis mediada por receptor, la
concentración de macrosolutos y el movimiento
del agua [19,21].
• Además, se ha sugerido que AQP3 modula
• migración de DCs y poblaciones de subconjuntos
de DCs, ya que los ratones knockout para Aqp3
mostraron una menor cantidad de DCs CD4+
esplénicas, pero una mayor expresión de CD103
en las DCs CD8+ [19]. Utilizando ratones Aqp5
knockout, la expresión de AQP5 en DCs
inmaduras ha sido implicada en la regulación de
CD80 y CD86
• que desempeña un papel en la activación de las
células T, la endocitosis y la migración celular
[25]. Utilizando ratones Aqp7 knockout, AQP7
ha sido implicada en la captación antigénica y la
migración en DCs [23]. En ratones knockout
Aqp9, se ha demostrado que AQP9 contribuye a
la migración de las CD y a la secreción de
citocinas inflamatorias [24]. En general, las AQP
implicadas en la regulación del volumen celular
desempeñan un papel importante en las
funciones de las CD.
2.1 Dendritic Cells
DCs have been shown to express AQP3 [19-22],
AQP5 [20], AQP7 [21,23] and AQP9 [24,25]. Both
AQP3 and AQP7 are expressed in immature DCs,
down-regulated in mature DCs, involved in
phagocytosis but not in receptor-mediated
endocytosis, macrosolute concentration and water
movement [19,21].
In addition, it has been suggested that AQP3
modulates
DC migration and DC subset populations, as
knockout mice for Aqp3 showed reduced numbers
of splenic CD4+ DCs, but increased CD103
expression on CD8+ DCs [19]. Using Aqp5 knockout
mice, AQP5 expression on immature DCs has been
implicated in the upregulation of CD80 and CD86
which plays a role in T cell activation, endocytosis
and cell migration [25]. Using Aqp7 knockout mice,
AQP7 has been implicated in antigenic uptake and
migration in DCs [23]. In Aqp9 knockout mice, AQP9
has been shown to contribute to DC migration and
inflammatory cytokine secretion [24]. In general,
AQPs involved in cell volume regulation play an
important role in DC functions.
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2.2 Macrófagos
• Los macrófagos ejercen diferentes
funciones según su estado de activación,
incluidos los estados de reposo (M0) y
polarizados (M1 y M2). Los macrófagos
M1, los macrófagos activados de forma
clásica, surgen en presencia de interferón
gamma (IFN-γ) liberado por células T
auxiliares de tipo 1 (TH1), natural killer y
APC, mientras que los macrófagos M2, los
macrófagos activados de forma
alternativa, surgen en presencia de
interleucina 4 (IL4) y/o interleucina 13
(IL13) liberada por células T auxiliares de
tipo 1 (TH2), bacilos, eosinófilos y
mastocitos. Además, los macrófagos M1
pueden repolarizarse a macrófagos M2 en
presencia de IL4 y los macrófagos M2
pueden repolarizarse en macrófagos M1
en presencia de IFN-γ [26-28]. Los
macrófagos M1 poseen propiedades
proinflamatorias, antitumorales y
antimicrobianas. En cambio, los
macrófagos M2 presentan propiedades
antiinflamatorias y desempeñan un papel
en la remodelación, cicatrización y
reparación de tejidos [27,28].
• 2.2 Macrophages
• Macrophages exert different functions
depending on their activation state, including
resting (M0) and polarized (M1 and M2) states.
M1 macrophages, the classically activated
macrophages, arise in the presence of interferon
gamma (IFN-γ) released by type 1 helper T cells
(TH1), natural killer and APCs, whereas M2
macrophages, the alternatively activated
macrophages, arise in the presence of
interleukin 4 (IL4) and/or interleukin 13 (IL13)
released by type 1 helper T cells (TH2), bacilli,
eosinophils and mast cells. In addition, M1
macrophages can repolarize to M2 macrophages
in the presence of IL4 and M2 macrophages can
repolarize to M1 macrophages in the presence
of IFN-γ [26-28]. M1 macrophages possess
proinflammatory, antitumor and antimicrobial
properties. In contrast, M2 macrophages exhibit
anti-inflammatory properties and play a role in
tissue remodeling, healing and repair [27,28].
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• Los macrófagos experimentan rápidos cambios de
volumen celular durante su activación. Se ha
demostrado que varias AQP, como la AQP1 [29], la
AQP3 [30], la AQP4 [31], la AQP7 [32] y la AQP9 [32-
• 34] se expresan en los macrófagos. AQP1 desempeñó
papeles opuestos en los macrófagos M0 y M1,
suprimiendo o estimulando respectivamente su
migración [29]. AQP3 también participó en la
migración de macrófagos y en la fagocitosis mediante
un mecanismo celular que facilitaba el movimiento
del agua y el glicerol [32]. Mientras que AQP1
suprimió el cambio de fenotipo M0-M2 [29], AQP4
tuvo el efecto contrario [31]. AQP1 reprimió la
polarización M1 inhibiendo la activación de la
proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) p38
[35] y favoreció la polarización M2 a través de un
mecanismo dependiente de la fosfoinositida 3 cinasa
(PI3K) [36]. AQP3 estaba implicada en el transporte
de H2 O2 y la subsiguiente activación del factor
nuclear-kappa B (NFkB) y la activación M1 [37].
Además, los anticuerpos neutralizantes anti-AQP3
fueron capaces de inhibir estos efectos inducidos por
AQP3 [37]. Se ha demostrado que una molécula de
señalización de quórum de Pseudomonas aeruginosa
aumenta la expresión de AQP9, redistribuye AQP9 a
los bordes anterior y posterior y aumenta el flujo de
agua a través de AQP9. Estos acontecimientos
afectaron al volumen de los macrófagos y
promovieron la fagocitosis [33,34]. Por tanto, la
modulación de la expresión de AQP resultante de la
interacción bacteria-macrófago puede influir en la
función de los macrófagos y en la respuesta
inmunitaria subsiguiente.
• Macrophages undergo rapid cell volume changes
during their activation. Several AQPs, such as AQP1
[29], AQP3 [30], AQP4 [31], AQP7 [32], and AQP9
[32-34]
• are expressed in macrophages. AQP1 played
opposite roles in M0 and M1 macrophages,
suppressing or stimulating respectively their
migration [29]. AQP3 was also involved in
macrophage migration and phagocytosis through a
cellular mechanism facilitating the movement of
water and glycerol [32]. While AQP1 suppressed the
M0-M2 phenotype switch [29], AQP4 had the
opposite effect [31]. AQP1 repressed M1
polarization by inhibiting p38 mitogen-activated
protein kinase (MAPK) activation [35] and favored
M2 polarization through a phosphoinositide 3-
kinase (PI3K)-dependent mechanism [36]. AQP3
was involved in H2 O2 transport and subsequent
nuclear factor-kappa B (NFkB) activation and M1
activation [37]. Furthermore, neutralizing anti-AQP3
antibodies were able to inhibit these AQP3-induced
effects [37]. A Pseudomonas aeruginosa quorum-
sensing molecule has been shown to increase AQP9
expression, redistribute AQP9 to the anterior and
posterior borders, and increase water flow through
AQP9. These events affected macrophage volume
and promoted phagocytosis [33,34]. Thus,
modulation of AQP expression resulting from
bacterial-macrophage interaction may influence
macrophage function and subsequent immune
response.
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• Activación del inflamasoma macrófago y liberación
concomitante
• De La interleucina 1 beta (IL1ß) puede ser
desencadenada por la inflamación celular [38]. Además,
las AQP han participado en la regulación de la
producción de citocinas proinflamatorias mediada por el
inflamasoma. De hecho, se ha demostrado que la
afluencia de agua mediada por AQP1 [39] y AQP3 [30]
induce la activación del
inflamasoma de la proteína 3 del receptor similar a NOD
(NLRP3) y la posterior liberación de IL1ß por los
macrófagos M1. Son necesarios más estudios para
evaluar si la AQP4 también interviene en la activación
del inflamasoma y si la actividad de la proxiporina AQP3
contribuye a un aumento de las especies reactivas del
oxígeno seguido de la subsiguiente activación del
inflamasoma
2.3 Células B
• La expresión de AQP1, AQP3, AQP5 se ha detectado en
células B activadas, pero no en células B inactivadas
[20]. Sin embargo, la función de estos través del paso de
H O22 , se incriminó en la activación de células B y su
diferenciación en células plasmáticas [40]. De hecho,
AQP8, al permitir la entrada de H O22 (producido
extracelularmente por la NADPH-oxidasa 2 (NOX2)
durante la activación del receptor de células B (BCR),
potenció la señalización de la tirosina quinasa e indujo la
producción y secreción de IgM [40].
• Activation of the macrophage inflammasome
and concomitant release
• Of interleukin 1 beta (IL1ß) can be triggered by
cellular inflammation [38]. In addition, AQPs
have been involved in the regulation of
inflammasome-mediated proinflammatory
cytokine production. Indeed, AQP1 [39] and
AQP3 [30] mediated water influx has been
shown to induce inflammasome activation of
NOD-like receptor protein 3 (NLRP3) and
subsequent IL1ß release by M1 macrophages.
Further studies are needed to assess whether
AQP4 is also involved in inflammasome
activation and whether AQP3 proxyporin activity
contributes to an increase in reactive oxygen
species followed by subsequent inflammasome
activation.
2.3 B cells
• Expression of AQP1, AQP3, AQP5 has been
detected in activated B cells, but not in
inactivated B cells [20]. However, the function of
these through the passage of H O22 , was
incriminated in the activation of B cells and their
differentiation into plasma cells [40]. Indeed,
AQP8, by allowing the entry of H O22 (produced
extracellularly by NADPH-oxidase 2 (NOX2)
during B-cell receptor (BCR) activation,
enhanced tyrosine kinase signaling and induced
IgM production and secretion [40].
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2.4 Células T
• Aunque se ha detectado la expresión de AQP1
y AQP5 en células T activadas pero no
inactivadas, aún no se ha determinado el
papel funcional de estas AQP en la función de
las células T [20]. Se ha detectado la expresión
de otras dos AQPs en células T: AQP3 [20,41] y
AQP4 [42]. Utilizando ratones knockout para
Aqp3, se demostró que AQP3, a través del
paso de H2 O2 en lugar de agua o glicerol,
promovía la migración de células T
dependiente de quimioquinas activando la
Rho GTPasa del ciclo de división celular 42
(Cdc42) y posteriormente la polimerización de
actina [41]. AQP4 fomentó la proliferación de
células T, así como la expresión del receptor 1
de esfingosina-1-fosfato (S1PR1) y del
receptor 7 de quimioquinas con motivo C-C
(CCR7), que se unen respectivamente a la
esfingosina-1- fosfato y al ligando 21 de
quimioquinas con motivo C-C (CCL21), que
median la migración celular [42].
• 2.4 T cells
• Although the expression of AQP1 and AQP5
has been detected in activated but not
inactivated T cells, the functional role of these
AQPs in T cell function has not yet been
determined [20]. Expression of two other
AQPs has been detected in T cells: AQP3
[20,41] and AQP4 [42]. Using knockout mice
for Aqp3, it was shown that AQP3, through
the passage of H2 O2 instead of water or
glycerol, promoted chemokine-dependent T
cell migration by activating cell division cycle
Rho GTPase 42 (Cdc42) and subsequently
actin polymerization [41]. AQP4 promoted T
cell proliferation as well as the expression of
sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1PR1)
and C-C motif chemokine receptor 7 (CCR7),
which respectively bind sphingosine-1-
phosphate and C-C motif chemokine ligand 21
(CCL21), which mediate cell migration [42].
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2.5 Neutrófilos
• AQP9 se localiza principalmente en los bordes de
los neutrófilos cuando se fosforila, posiblemente a
través de una vía dependiente de la pequeña
GTPasa 1 (Rac1) de la familia Rac [11]. La AQP9
asegura los flujos de agua y desempeña un papel
importante en el aumento del volumen celular que
acompaña a la extensión de la membrana durante
la migración de los neutrófilos [43]. Además,
utilizando ratones Aqp9 knockout, se demostró que
AQP9 participaba en el aumento de la entrada de
agua, la remodelación de la actina y la migración
celular en neutrófilos activados con ligandos CCR7
como el ligando quimioquina con motivo C-C 19
(CCL19) y CCL21 [44]. Hay que tener en cuenta que
la entrada de H2 O2 a través de AQP9 puede regular
las vías de señalización descendentes durante la
migración celular [45].
• En general, son necesarios estudios adicionales para
descifrar mejor los mecanismos moleculares que
subyacen al papel de las AQP en las funciones de las
células inmunitarias y para determinar si la
inhibición de las AQP puede considerarse un posible
enfoque terapéutico en las enfermedades
autoinmunitarias.
• 2.5 Neutrophils
• AQP9 localizes mainly at the edges of
neutrophils when phosphorylated, possibly
through a small GTPase 1 (Rac1)-dependent
pathway of the Rac family [11]. AQP9 ensures
water fluxes and plays an important role in
the increased cell volume that accompanies
membrane extension during neutrophil
migration [43]. Furthermore, using Aqp9
knockout mice, AQP9 was shown to
participate in increased water entry, actin
remodeling and cell migration in neutrophils
activated with CCR7 ligands such as C-C motif
chemokine ligand 19 (CCL19) and CCL21 [44].
It should be noted that H2 O2 influx through
AQP9 may regulate downstream signaling
pathways during cell migration [45].
• Overall, further studies are needed to better
decipher the molecular mechanisms
underlying the role of AQPs in immune cell
functions and to determine whether AQP
inhibition can be considered as a potential
therapeutic approach in autoimmune
diseases.
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3. Autoanticuerpos AQP y enfermedades autoinmunes
• Se han encontrado autoanticuerpos contra las AQP
principalmente en dos enfermedades autoinmunes: la
neuromielitis óptica (NMO) y el síndrome de Sjo¨gren
primario (pSS).
3.1Canalopatías autoinmunes por AQP4
• La NMO, descrita por primera vez por Eugene Devic en
1984 y por ello denominada a menudo enfermedad de
Devic, es una enfermedad inflamatoria autoinmune del
sistema nervioso central [46]. La NMO afecta
principalmente a la médula espinal y a los nervios
ópticos, provocando ceguera y parálisis [46]. El
descubrimiento de anticuerpos dirigidos contra la
acuaporina-4 (AQP4) en la NMO ha cambiado
notablemente la práctica clínica al permitir distinguirla
de la esclerosis múltiple. Los criterios diagnósticos para
cualquier trastorno del espectro de la neuromielitis
óptica (NMOSD) requieren la presencia de anticuerpos
anti-AQP4, que se encuentran en aproximadamente el
70-80% de los pacientes en el contexto de un ataque
inflamatorio en el sistema nervioso central [47-49]. Sin
embargo, el diagnóstico de la ENMOSD anti-AQP4
• seronegativa sigue siendo un reto y requiere el
cumplimiento de varios criterio adicionales.
• Un estudio revelo que alrededor de 171 de los
pacientes con sospecha de NMOSD presentaban
anticuerpos antiAQP1 de las subclase IgG1 activadora
del complemento, y que la mayoría se unían al dominio
extracelular de AQP1. se necesitan mas estudios para
evaluar el posible papel patogénico de los anticuerpo
anti-AQP1 en pacientes con NMOSD
3. AQP autoantibodies and autoimmune diseases
Autoantibodies against AQPs have been found mainly
in two autoimmune diseases: neuromyelitis optica
(NMO) and primary Sjo¨gren's syndrome (pSS).
3.1Autoimmune channelopathies due to AQP4
NMO, first described by Eugene Devic in 1984 and
thus often referred to as Devic's disease, is an
autoimmune inflammatory disease of the central
nervous system [46]. NMO mainly affects the spinal
cord and optic nerves, causing blindness and paralysis
[46]. The discovery of antibodies directed against
aquaporin-4 (AQP4) in NMO has markedly changed
clinical practice by allowing it to be distinguished
from multiple sclerosis. The diagnostic criteria for any
neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD)
require the presence of anti-AQP4 antibodies, which
are found in approximately 70-80% of patients in the
context of an inflammatory attack in the central
nervous system [47-49]. However, the diagnosis of
seronegative anti-AQP4
seronegative MOSD remains challenging and requires
the fulfillment of several additional criteria.
One study revealed that about 171 of the patients
with suspected NMOSD had anti-AQP1 antibodies of
the complement activating IgG1 subclass, and that
most of them bound to the extracellular domain of
AQP1. further studies are needed to evaluate the
possible pathogenic role of anti-AQP1 antibodies in
patients with NMOSD.
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3.2 Síndrome de Sjo¨gren primario (SSp)
• El SSp es una epitelitis autoinmune caracterizada por
infiltrados inflamatorios en las glándulas exocrinas, y
predominantemente en las glándulas salivales y
lagrimales [51]. Se detectaron autoanticuerpos contra
AQP5, que desempeña un papel clave en la secreción de
saliva, en pacientes coreanos [52] y no coreanos [53]
con pSS. Además, en pacientes de SMS no coreanos, los
autoanticuerpos anti-AQP5 se asociaron con
características serológicas e histopatológicas de la
enfermedad [53]. Los autoanticuerpos anti-AQP5
reconocían epítopos funcionales localizados dentro de
los tres bucles extracelulares de AQP5 e inhibían el flujo
de agua mediado por AQP5 [54]. Otros autoanticuerpos
dirigidos contra AQPs, incluyendo AQP1 [55], AQP3,
• AQP8 y AQP9
• [56] también se han descrito en algunos pacientes con
SSp. A diferencia de los autoanticuerpos anti AQP5, los
autoanticuerpos anti AQP1 no se han asociado a una
disminución del flujo salival [55]. La presencia de
autoanticuerpos anti-AQP (contra AQP1, AQP3, AQP8 o
AQP9) se asoció con xeroftalmia más grave [56]. Sin
embargo, debido a la baja frecuencia de estos
autoanticuerpos, queda por evaluar su utilidad clínica
individual en una cohorte más amplia de pacientes con
SSp.
• 3.2 Primary Sjo¨gren's syndrome (pSS)
• PSSp is an autoimmune epithelitis characterized by
inflammatory infiltrates in the exocrine glands, and
predominantly in the salivary and lacrimal glands [51].
Autoantibodies against AQP5, which plays a key role in
saliva secretion, were detected in Korean [52] and non-
Korean [53] pSS patients. Furthermore, in non-Korean
pSS patients, anti-AQP5 autoantibodies were associated
with serological and histopathological features of the
disease [53]. Anti-AQP5 autoantibodies recognized
functional epitopes located within the three
extracellular loops of AQP5 and inhibited AQP5-
mediated water efflux [54]. Other autoantibodies
directed against AQPs, including AQP1 [55], AQP3,
• AQP8 and AQP9
• [56] have also been described in some patients with SSp.
Unlike anti-AQP5 autoantibodies, anti-AQP1
autoantibodies have not been associated with
decreased salivary flow [55]. The presence of anti-AQP
autoantibodies (against AQP1, AQP3, AQP8 or AQP9)
was associated with more severe xerophthalmia [56].
However, due to the low frequency of these
autoantibodies, their individual clinical utility in a larger
patient cohort remains to be evaluated.
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• 4. Implicación de las AQP en la patogénesis de las
enfermedades autoinmunes
• Varias AQP han sido implicadas en la patogénesis de
enfermedades autoinmunes, como la NMO, la pSS y la artritis
reumatoide.
• Trastornos del espectro de la neuromielitis óptica
• Existen líneas de evidencia que corroboran la hipótesis de que
los puntos de control de tolerancia de las células B son
defectuosos en la NMSOD, lo que conduce a un aumento del
número de células B inmaduras autorreactivas que no se
eliminan y, por tanto, pueden activarse. En pacientes con
NMSOD, las células B de memoria y las células plasmáticas
presentan una hipermutación somática significativa, lo que
subraya la evidencia de que los centros germinales per se son
el principal lugar de activación de las células B autorreactivas
[47]. Se ha demostrado que los autoanticuerpos anti- AQP4
penetran en el sistema nervioso central a través de la
transcitosis endotelial o en zonas en las que la barrera
hematoencefálica está alterada y, a continuación, se unen a
las isoformas M1 y M23 de AQP4 con una avidez variable (las
isoformas M1 y M23 difieren en el extremo N-terminal
citoplasmático; la M21 posee 22 aminoácidos adicionales)
[57]. Los pacientes con NMO tienen anticuerpos dirigidos
específicamente a GRP78 (proteína regulada por glucosa 78),
que están presentes en la superficie en las células endoteliales
microvasculares cerebrales, y muestran una expresión
reducida de claudina-5, facilitando así el paso de IgG
específicas de AQP4 al parénquima cerebral. La unión de
anticuerpos anti-AQP4 a AQP4 se produjo en la superficie de
astrocitos que expresan predominantemente AQP4 en sus
extremos e inducen la internalización preferencial de la
isoforma M1 y la agregación de la isoforma M23 [58]. 58]. La
expresión del transportador de glutamato 1 (GLT1), capaz de
formar una interacción proteína-proteína con AQP4 [59],
también disminuyó en respuesta a la unión de AQP4-IgG a
AQP4 y condujo a una disminución concomitante de la
captación de glutamato por los astrocitos [60].
• 4. Involvement of AQPs in the pathogenesis of autoimmune
diseases.
• Several AQPs have been implicated in the pathogenesis of
autoimmune diseases, such as NMO, pSS and rheumatoid
arthritis.
• Neuromyelitis optica spectrum disorders
• There are lines of evidence that corroborate the hypothesis
that B-cell tolerance checkpoints are defective in NMSOD,
leading to an increased number of autoreactive immature B
cells that are not eliminated and thus can become activated.
In patients with NMSOD, memory B cells and plasma cells
show significant somatic hypermutation, underscoring the
evidence that germinal centers per se are the main site of
activation of autoreactive B cells [47]. Anti-AQP4
autoantibodies have been shown to penetrate the central
nervous system via endothelial transcytosis or in areas where
the blood-brain barrier is disrupted and then bind to the M1
and M23 isoforms of AQP4 with varying avidity (the M1 and
M23 isoforms differ at the cytoplasmic N-terminal end; M21
possesses 22 additional amino acids) [57]. Patients with NMO
have antibodies specifically directed to GRP78 (glucose-
regulated protein 78), which are present on the surface in
cerebral microvascular endothelial cells, and show reduced
expression of claudin-5, thus facilitating the passage of AQP4-
specific IgG into the brain parenchyma. Binding of anti-AQP4
antibodies to AQP4 occurred on the surface of astrocytes that
predominantly express AQP4 at their ends and induce
preferential internalization of the M1 isoform and
aggregation of the M23 isoform [58]. 58]. Expression of
glutamate transporter 1 (GLT1), capable of forming a protein-
protein interaction with AQP4 [59], also decreased in
response to AQP4-IgG binding to AQP4 and led to a
concomitant decrease in glutamate uptake by astrocytes
[60].
Autoimmunity Reviews 21 (2022) 103131

• Se cree que la consiguiente reducción de la
captación de glutamato, acumulado en la hendidura
sináptica tras la transmisión sináptica, contribuye a
la muerte exocítica de los oligodendrocitos y a la
posterior desmielinización neuronal [47]. Además, la
unión de AQP4- IgG a AQP4 dio lugar a eventos
transcripcionales y translacionales dentro de los
astrocitos que favorecieron el reclutamiento de
granulocitos y precedieron al complemento clásico y
a la citotoxicidad dependiente de anticuerpos [61].
Entre una amplia gama de posibles opciones
terapéuticas para tratar la NMOSD, también se han
• considerado estrategias de bloqueo e inactivación
de AQP4-IgG, pero no han conducido a ningún
ensayo clínico [62,63]. Por ejemplo, el
aquaporumab, un anticuerpo AQP4 de alta afinidad
diseñado que carece de citotoxicidad dependiente
del complemento/citotoxicidad dependiente del
anticuerpo puede frustrar preferentemente los
anticuerpos AQP4 patógenos.
• The subsequent reduction in glutamate
uptake, accumulated in the synaptic cleft
after synaptic transmission, is thought to
contribute to exocytic death of
oligodendrocytes and subsequent neuronal
demyelination [47]. Furthermore, binding of
AQP4- IgG to AQP4 resulted in transcriptional
and translational events within astrocytes
that favored granulocyte recruitment and
preceded classical complement and
antibody-dependent cytotoxicity [61].
Among a wide range of possible therapeutic
options to treat NMOSD, blockade and
inactivation strategies have also been
considered [61].
• AQP4-IgG blockade and inactivation
strategies have also been considered, but
have not led to any clinical trials [62,63]. For
example, aquaporumab, a high-affinity AQP4
antibody designed that lacks complement-
dependent cytotoxicity/antibody-dependent
cytotoxicity can preferentially thwart
pathogenic AQP4 antibodies.
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4.2 Síndrome de Sj¨ogren primario
• Las AQP han sido implicadas en la patogénesis del SSp.
Mientras que la AQP5 se expresa predominantemente
en la membrana apical acinar en glándulas salivales y
lagrimales humanas sanas, su localización está alterada
en pacientes con pSS (basolateral y citoplasmática) [64-
66]. La distribución modificada de AQP5 dentro de las
células acinares también se ha demostrado en glándulas
salivales de modelos de ratón de la enfermedad [67,68].
Basándose en datos experimentales, varias hipótesis
pueden explicar la alteración del tráfico y/o localización
de AQP5: a) autoanticuerpos contra el receptor
muscarínico subtipo M3
• [69]; b) interacción alterada entre AQP5 y algunos de sus
socios que interactúan con proteínas, como la proteína
inducible por prolactina [70-72] y la ezrina [73-75]; c)
entorno inflamatorio [76,77] y citocinas como el factor
de necrosis tumoral alfa (TNFα) [78,79] y el interferón
gamma (IFNγ) [80,81]; d) perturbación de las uniones
estrechas acinares [51,82]; e) autoanticuerpos contra
AQP5 [52,53] (Fig. 1).
• Curiosamente, la terapia génica AQP1 (que proporciona
una vía de permeabilidad al agua facilitada) restauró la
secreción de saliva y disminuyó la inflamación local y
sistémica en el modelo de ratón pSS [83]. Sin embargo,
son necesarios más estudios para descifrar los
mecanismos subyacentes y determinar el efecto de
dicha terapia en la localización de AQP5. Por otro lado,
la relevancia fisiopatológica de la reducción de AQP1
[84] y AQP4
• [85] en las glándulas salivales de pacientes con SSp, ya
que los ratones knockout de Aqp1 y Aqp4 no muestran
ninguna modificación en el flujo salival [86].
• 4.2 Primary Sj¨ogren's Syndrome
• AQPs have been implicated in the pathogenesis of pSS.
While AQP5 is predominantly expressed in the apical
acinar membrane in healthy human salivary and lacrimal
glands, its localization is altered in pSS patients
(basolateral and cytoplasmic) [64-66]. Modified
distribution of AQP5 within acinar cells has also been
demonstrated in salivary glands of mouse models of the
disease [67,68]. Based on experimental data, several
hypotheses may explain the altered trafficking and/or
localization of AQP5: a) autoantibodies against the
muscarinic receptor subtype M3
• [69]; b) altered interaction between AQP5 and some of
its protein-interacting partners, such as prolactin-
inducible protein [70-72] and ezrin [73-75]; c)
inflammatory environment [76,77] and cytokines such
as tumor necrosis factor alpha (TNFα) [78,79] and
interferon gamma (IFNγ) [80,81]; d) disruption of acinar
tight junctions [51,82]; e) autoantibodies against AQP5
[52,53] (Fig. 1).
• Interestingly, AQP1 gene therapy (providing a facilitated
water permeability pathway) restored saliva secretion
and decreased local and systemic inflammation in the
pSS mouse model [83]. However, further studies are
needed to decipher the underlying mechanisms and
determine the effect of such therapy on AQP5
localization. On the other hand, the pathophysiological
relevance of the reduction of AQP1 [84] and AQP4
• [85] in the salivary glands of SSp patients, since Aqp1
and Aqp4 knockout mice do not show any modification
in salivary flow [86].
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4.3 Artritis reumatoide (AR)
• AQP1 participó en la proliferación, migración e invasión de
sinoviocitos similares a fibroblastos (FLS) en cultivos de artritis
inducida por colágeno de rata a través de la vía de señalización
de β- catenina [87]. Utilizando FLS de AR, también se ha
demostrado que la sobreexpresión de AQP1 aumentaba la
migración y la invasión celular a través de la activación de la vía
Wnt/ß-catenina [88]. En otros tipos celulares, las interacciones
proteína-proteína entre AQP1 y la ß-catenina, la proteína LIN-7
homóloga (Lin7) y la quinasa de adhesión focal (FAK) también
participaron en la reorganización del citoesqueleto, la adhesión
celular y la migración celular [89,90].
• La interleucina-6, presente en el líquido sinovial de los
pacientes con AR, induce un aumento convergente de la
expresión del cotransportador 1 de sodio-potasio-cloruro
(NKCC1) y del AQP1, lo que conduce a la inflamación ulterior
del FLS de la AR y provoca un edema citotóxico [91]. Estos
datos sugieren que los inhibidores de AQP1 [92] pueden ser
útiles para el tratamiento de la AR. En el FLS también se
detectaron AQP3 y AQP9, y la expresión de AQP9 aumentó con
el TNFα [93]. Se necesitan más estudios para precisar el papel
de estas AQP en el FLS de la AR.
• En una artritis inducida por colágeno en ratas, los condrocitos
articulares mostraron una mayor expresión de AQP4 que las
ratas normales [94]. Además, AQP4 intervino en la apoptosis
de condrocitos inducida por interleucina 1 beta (IL1ß) mediante
la activación de p38 MAPK [94]. Estos datos sugieren que la
inhibición de AQP4 para prevenir la apoptosis de condrocitos
puede ser una opción terapéutica para el tratamiento de la AR.
• El papel de la expresión de AQP9 en la diferenciación de los
osteoclastos, sugerido previamente por un estudio en el que se
utilizó un inhibidor específico [95], se ha descartado utilizando
ratones knockout de Aqp9 [96]. Serán necesarias más
investigaciones para evaluar el papel de AQP9 en la función de
los osteoclastos en condiciones normales y fisiopatológicas
como la AR.
• Así pues, es probable que las AQP expresadas en el FLS, los
condrocitos y los osteoclastos participen en la patogénesis de
la AR.
• 4.3 Rheumatoid arthritis (RA).
• AQP1 participated in the proliferation, migration and invasion
of fibroblast-like synoviocytes (FLS) in rat collagen-induced
arthritis cultures via the β-catenin signaling pathway [87].
Using RA FLS, it has also been shown that overexpression of
AQP1 increased cell migration and invasion through activation
of the Wnt/ß-catenin pathway [88]. In other cell types,
protein-protein interactions between AQP1 and ß-catenin,
homologous LIN-7 protein (Lin7) and focal adhesion kinase
(FAK) were also involved in cytoskeleton reorganization, cell
adhesion and cell migration [89,90].
• Interleukin-6, present in the synovial fluid of RA patients,
induces a convergent increase in the expression of sodium-
potassium-chloride cotransporter 1 (NKCC1) and AQP1,
leading to further inflammation of RA FLS and causing
cytotoxic edema [91]. These data suggest that AQP1
inhibitors [92] may be useful for the treatment of RA. AQP3
and AQP9 were also detected in FLS, and AQP9 expression
increased with TNFα [93]. Further studies are needed to
clarify the role of these AQPs in FLS in RA.
• In collagen-induced arthritis in rats, articular chondrocytes
showed higher expression of AQP4 than normal rats [94].
Furthermore, AQP4 was involved in interleukin 1 beta (IL1ß)-
induced chondrocyte apoptosis via activation of p38 MAPK
[94]. These data suggest that inhibition of AQP4 to prevent
chondrocyte apoptosis may be a therapeutic option for the
treatment of RA.
• The role of AQP9 expression in osteoclast differentiation,
previously suggested by a study using an aspecific inhibitor
[95], has been ruled out using Aqp9 knockout mice [96].
Further investigations will be necessary to evaluate the role
of AQP9 in osteoclast function under normal and
pathophysiological conditions such as RA.
• Thus, it is likely that AQPs expressed in FLS, chondrocytes and
osteoclasts are involved in the pathogenesis of RA.
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5. Conclusiones
• El concepto de AQP definido como
simples canales de agua se ha ampliado a
varios procesos fisiopatológicos. Las AQP
han sido implicadas en varias
enfermedades autoinmunes en las que
participan activamente en el daño tisular.
Los autoanticuerpos subyacentes contra
las AQP pueden conferir patogenicidad
por varios mecanismos, entre ellos
activación del complemento mediada por
anticuerpos. La investigación futura
debería tratar de descifrar los mecanismos
moleculares que subyacen al papel de la
AQP en el contexto de la autoinmunidad.
Esto podría allanar el camino para el
descubrimiento de terapias innovadoras
dirigidas a moléculas específicas de
antígenos con menos efectos secundarios
que los inmunosupresores clásicos
• 5. Conclusions
• The concept of AQP defined as simple water
channels has been extended to several
pathophysiological processes. AQPs have
been implicated in several autoimmune
diseases in which they actively participate in
tissue damage. Underlying autoantibodies
against AQPs may confer pathogenicity by
several mechanisms, including antibody-
mediated complement activation. Future
research should seek to decipher the
molecular mechanisms underlying the role
of AQP in the context of autoimmunity. This
could pave the way for the discovery of
innovative therapies targeting antigen-
specific molecules with fewer side effects
than classical immunosuppressants.
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