1. IMUNOSENESCÊNCIA As alterações das defesas do corpo no envelhecimento Prof. Danuza Esquenazi Instituto Oswaldo Cruz - FIOCRUZ Faculdade de Ciências Médicas - UERJ

2. Envelhecimento Redução da reserva funcional Enfermidade Incapacidades funcionais Desnutrição Dependência psicosocial Aumento da susceptibilidade a doenças (degenerativas, tumores, infecções) Diminuição da imunidade

3. Envelhecimento celular: mecanismos gerais

4. Células do Sistema Imune

5. O sistema linfático

6. Principais rotas de entrada de antígenos

7. Resposta Inata - Células Natural Killer (NK) Expressam uma variedade de receptores que são capazes de reconhecer proteínas de superfície celular, próprias e não próprias. Podem ser ativadas pelas células dendríticas diretamente via moléculas de superfície específicas ou indiretamente através de citocinas. Estão envolvidas principalmente na resposta a antígenos virais antes do desenvolvimento da resposta imune adaptativa. Auxiliam no controle de tumores e são recrutadas para sítios de inflamação pela ação de quimiocinas. Algumas citocinas como IL-12, IL-15, IL-18 e IL-21 podem ativar sua proliferação, citotoxicidade ou produção de IFN-  .

8. Funções do macrófago na resposta imuno-inflamatória

9. O receptor CD14 Expresso e secretado por células mielóides, exerce função crucial na ligação de componentes de patógenos, facilitando sua interação com moléculas sinalizadoras associadas a membrana celular das células do hospedeiro, tais como TLR.

10. Após a ligação do patógeno ao TLR é gerada uma cascata de ativação intracelular envolvendo várias moléculas como por exemplo o MYD88 e NFK  . A ativação da produção de citocinas após interação com TLR, exerce função importante no recrutamento de outros componentes da resposta inata. A ativação de TLR também pode induzir a expressão de moléculas co-estimuladoras nas APCs, um dos requisitos para a ativação dos linfócitos T virgens.

11. As Respostas Adaptativas Th1

12. As Respostas Adaptativas Th2

13. A formação da memória imunológica

14. Desencadeamento da resposta imune no jovem e no idoso

15. Resposta proliferativa de CMS “in vitro” com PHA

16. CMS após 3 dias de estímulo “in vitro” com PHA

17. A involução tímica no envelhecimento

18. Atrofia do córtex tímico é acompanhada de infiltração celular adiposa difusa no envelhecimento

20. Principais alterações hormonais no envelhecimento

22. Interações de fatores psicosociais e endócrinos com a resposta imune diminuída no envelhecimento A imunosenescência está intimamente relacionada com sobrecarga emocional (perdas) e aumento dos hormônios do “stress”

23. Stress crônico e regulação da apoptose: o envelhecimento programado 1. A desova dos salmões no Chile Fatores geradores de stress – pressão e temperatura da água; tensão física durante a subida do rio. Consequências – aumento do tamanho e atividade das glândulas supra-renais, produção de glicocorticóides e aumento da apoptose de timócitos levando a infecções múltiplas e morte. Experiência – retirada de supra-renais antes da desova leva a aumento da sobrevida. 2. O período de acasalamento dos camundongos marsupiais da Austrália Fatores geradores de stress – alto índice de predadores (gato selvagem). Consequências – aumento do tamanho e atividade das glândulas supra-renais, produção de glicocorticóides, aparecimento de tumores nos órgãos linfóides e diminuição da apoptose de células tumorais. Experiência – retirada de supra-renais antes da migração para os campos de acasalamento posterga o aparecimento dos tumores.

24. Imunidade humoral em idosos com depressão: susceptibilidade aumentada a doenças auto-imunes Alemanha, 2004 (64-78 anos; escala geriátrica do grau de severidade da depressão =18)

25. Status inflamatório no idoso deprimido

26. Queda da atividade citotóxica no idoso é maior na depressão

27. Diminuição na expressão de receptores TOLL em macrófagos no envelhecimento fisiológico CD11+ J. Immunol, 2002

28. Aumento do número de células T regulatórias circulantes no idoso sadio . Diminuição de respostas Th1 . Aumento da produção de IL-10 e TGF- 

29. Diminuição e extinção dos sinais coestimuladores de linfócitos T no envelhecimento

30. Diminuição de sinais coestimulatórios de linfócitos T no envelhecimento é acompanhado de aumento significativo de células de memória

31. Proteção de pele e mucosas por linfócitos T  + no envelhecimento fisiológico e patológico Citocina pró-inflamatória (TNF-  aumentada em idosos sadios

32. População de células dendríticas centrais diminui no baço “envelhecido” e não induzem ativação T dependente após imunização com influenza A/PR8 virus. Diminuição da apresentação de antígenos virais por células dendríticas senescentes após imunização

33. Proteção diminuída contra doenças infecciosas em idosos vacinados

34. Voluntários analisados 7 dias antes e 7 dias após vacinação IM DT-Polio (diphtheria, tetanus, poliomyelitis) IFN-  IL-2 Vacinação em idosos não aumenta significantemente resposta imune protetora

35. Aumento da frequência de linfócitos T CD8+ após imunização com CMV predispõe a doenças auto-imunes no envelhecimento

36. A aterosclerose como uma doença inflamatória auto-imune

37. Aumento na expressão de receptores TOLL em macrófagos no envelhecimento facilita a formação da aterosclerose

38. Resistência x susceptibilidade a doenças: o papel das citocinas imunoreguladoras TNF-  IL-10 Expansão de linfócitos Th1 Ativação do endotélio Indução de febre Anti-inflamatória Expansão de linfócitos Th2 Inibição de macrófagos Aumento da produção de auto-acs. Pró-inflamatória X

39. Níveis de TNF-alfa Níveis de IL-10 1000 100 10 1 10000 1 10 100 1000 10000 IL-10 TNF  Produção inter-individual de citocinas na homeostase TNF  TNF  IL-10 IL-10

40. Idade Intensidade de resposta resistente susceptível grave branda maior gravidade no idoso

41. Pro-inflamatório TNF-  , IFN-  Anti-inflamatório IL-10, IL-4, TGF-  taxa mortalidade + - - + crianças/adultos idosos Hipótese inflamatória para a senescência susceptibilidade e resistência à doenças no envelhecimento

42. Principais patologias associadas com a disfunção imune observada no envelhecimento Infecções bacterianas: diarréia infecciosa, pneumonia, sepse Infecções virais: influenza, herpes zoster Infecções fúngicas: candidíases disseminadas Neoplasias: pele (melanoma, sarcoma), próstata Doenças auto-imunes: artrites, alergias

45. Mudanças fenotípicas e funcionais do sistema imune no envelhecimento Diminuição da frequência de linfócitos T virgens Aumento na produção de auto-anticorpos A modificação do repertório imunológico relacionada com a idade parece ser compensada por uma adaptação na defesa inespecífica, direcionando o sistema imune a efetuar somente respostas potencialmente menos inflamatórias. X Aumento na atividade NK Aumento da frequência de linfócitos T de memória

46. Considerações finais . A imunosenescência é secundária a numerosos fatores como declínio hormonal, stress e especialmente a involução tímica. . O aumento na produção de auto anticorpos é indicativo do aparecimento de processos inflamatórios ligados a doenças autoimunes em idosos. . A diminuição nas frequências de linfócitos T virgens comumente observada no envelhecimento leva a uma reduzida resposta imune celular efetora contra microorganismos infecciosos. . O conceito de fenótipo de risco imune pode ser proposto para identificar indivíduos de risco precocemente (>65a).

47. Perspectivas futuras Células tronco: Doença de Parkinson Doença de Alzheimer Imunoterapia: Aterosclerose

48. Imunomodulação na Aterosclerose

49. C. elegans 5X Modulação dos genes bcl-2 (ciclo celular) e DAF-2 (via de sinalização de insulina) . Diminuição da apoptose . Aumento de imunidade inata anti-bacteriana pela ativação de lisozimas Science, 2003 Robert Horvitz Modulação de genes relacionados com o sistema imune e aumento da expectativa de vida (20 dias 100 dias)

50. Obrigada!