Net metamizol

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Net metamizol

  1. 1. Actas Dermosifiliogr 2000;91:541-551 FORMACIÓN MÉDICA CONTINUADANecrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson:clasificación y actualidad terapéuticaResumen.—La necrólisis epidérmica tóxica (NET) y el IGNACIO GARCÍA DOVAL* JEAN-CLAUDE ROUJEAU**síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) constituyen un espectro de MANUEL J. CRUCES PRADO*la misma enfermedad, compartiendo aspectos etiológicos, *Servicio de Dermatología. Hospital Provincial de Pontevedra.patogenéticos, histológicos y terapéuticos. Casi todos (si no **Servicio de Dermatología.todos) los casos son inducidos por fármacos. NET y SSJ pueden Hospital Henri-Mondor. Universidad Paris XII,distinguirse clínicamente del eritema multiforme, que debe Créteil. Francia.considerarse una enfermedad distinta. La patogenia de la NETy del SSJ es poco conocida, pero se acepta que intervienenreacciones inmunológicas y un mecanismo final de apoptosismasiva de queratinocitos epidérmicos. El tratamiento consisteen la retirada del fármaco causal y medidas de soporte, evitandola administración de corticosteroides. Se han descrito tratamientos Correspondencia:que pretenden detener la evolución del cuadro, entre ellosciclofosfamida, ciclosporina, plasmaféresis, pentoxifilina IGNACIO GARCÍA DOVAL. Servicio de Der- matología. Hospital Provincial de Ponteve-e inmunoglobulinas i.v. Su eficacia está por demostrar. dra. Loureiro Crespo, 2. 36001 Pontevedra.Palabras clave: Necrólisis epidérmica tóxica. Síndrome Correo electrónico: igarciad@meditex.esde Stevens-Johnson. Tratamiento. Aceptado el 28 de septiembre de 2000. Sobre la necrólisis epidérmica tóxica (NET) per- tronco, aunque luego se puedan extender hacia lassisten numerosas controversias, fundamentalmente partes acras. Las lesiones comienzan siendo máculascentradas en su clasificación y terapéutica (1, 2). En eritematosas, pero pronto aparece el signo caracte-este trabajo nos proponemos discutir estos aspectos rístico de la enfermedad: la necrosis y desprendi-atendiendo a los hallazgos recientes sobre el tema. miento de la epidermis que produce ampollas flácidas y signo de Nikolsky con despegamiento de amplias zonas epidérmicas que dejan erosiones exudativas. La DIAGNÓSTICO DE LA NECRÓLISIS extensión de este despegamiento es uno de los facto- EPIDÉRMICA TÓXICA. SU RELACIÓN CON res pronósticos principales. Un pequeño porcentaje EL SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON (SSJ) de enfermos presenta sólo eritema confluente y zonas Y CON EL ERITEMA MULTIFORME erosivas, pero el 90% tienen además lesiones aisladas, salpicadas en la proximidad de las erosiones. Éstas son La confusión nosológica existente es una de las máculas de borde mal definido, con forma irregular,mayores dificultades para valorar la literatura sobre y pueden tener un centro más oscuro o ampolloso.este tema. Se ha difundido la idea de un espectro de Casi todos los pacientes presentan lesiones mucosasenfermedad que incluye eritema multiforme, SSJ y (Fig. 1), incluyendo erosiones dolorosas orales y farín-NET, sin límites bien definidos entre ellos (3, 4). Otras geas, lesiones oculares (que conllevan un riesgo ele-denominaciones como «síndrome mucocutáneo» (5), vado de secuelas) (Fig. 2) y genitales. El daño de otros«necrólisis epidérmica aguda diseminada, tipos 1, 2, epitelios, como el respiratorio o digestivo, y las com-y 3»(6) o «necrólisis exantemática»(7) no han acla- plicaciones de la insuficiencia cutánea aguda agravanrado la clasificación. el cuadro produciendo la muerte en un 30% de los El cuadro típico de NET, descrito por Lyell (8), se casos.caracteriza por la aparición brusca, tras un pródromo El estudio histopatológico es necesario para con-«catarral», de lesiones eritematosas, dolorosas, ini- firmar el diagnóstico y por motivos médico-legales. Lascialmente distribuidas de forma simétrica en cara y lesiones tienen una epidermis necrótica, despegada deActas Dermosifiliogr 2000;91:541-551
  2. 2. 542 I. GARCÍA DOVAL Y COLS.—NECRÓLISIS EPIDÉRMICA TÓXICA Y SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON: CLASIFICACIÓN Y ACTUALIDAD TERAPÉUTICA iniciando la confusión entre unos cuadros y otros (3, 10). De esta forma todos estos cuadros acabaron agru- pados dentro de un controvertido espectro de enfer- medad (3, 4), proponiéndose la denominación de «sín- drome mucocutáneo»(5), que incluye enfermos con gravedad, clínica y etiología muy distintas. En 1993, para la realización de un estudio de casos y controles se planteó la necesidad de definir inequí- vocamente estos cuadros. Se publicó una clasificación basada en el tipo de lesiones y el porcentaje de super- ficie corporal erosionada o erosionable (con signo de Nikolsky) (11). La conclusión fundamental del trabajo era que, de forma reproducible, se pueden distinguir el eritema multiforme mayor y el SSJ. Esta propiedadFIG.1.—Afectación de la mucosa ocular, oral y nasal en una paciente con NET. de la clasificación supuso una importante novedad, facilitando la realización de estudios clínicos sobre gru- pos homogéneos de pacientes. Así, los pacientes conla dermis que no muestra signos inflamatorios llama- eritema multiforme mayor presentan, además de lastivos. El diagnóstico diferencial debe establecerse con erosiones mucosas, placas en diana típicas (menoresotras enfermedades que producen descamación de 3 cm, con más de tres anillos concéntricos bien defi-extensa, ampollas o pústulas confluentes, como el sín- nidos, y alguno de las cuales es edematoso, pudiendodrome de la piel escaldada estafilocócica, la psoriasis tener un centro ampolloso), con distribución predo-pustulosa, la pustulosis aguda exantemática, la erup- minantemente acra (Fig. 3). No se encontraron casosción fija medicamentosa generalizada, las toxicoder- con más del 10% de superficie corporal afectada. Elmias maculopapulosas, las quemaduras de segundo SSJ ocasiona también erosiones mucosas, pero las lesio-grado y las lesiones ampollosas del coma. nes corporales son máculas de tono purpúrico, con El SSJ es una enfermedad estrechamente relacio- tamaño y forma irregulares, tendencia a la confluen-nada. La descripción original data de 1922, cuando Ste- cia, signo de Nikolsky y localización predominante envens y Johnson describieron los casos de dos niños con el tronco, no observándose lesiones en diana típicasfiebre, estomatitis, conjuntivitis y una erupción cutá- (Fig. 4). Lo que distingue clínicamente eritema mul-nea diseminada compuesta por máculas parduzcas y tiforme mayor y SSJ no es el número de mucosas afec-purpúricas (9). Los autores creían describir una nueva tadas como se afirmaba previamente, sino la morfo-enfermedad, distinta del eritema multiforme. Se logía de las lesiones. Posteriormente surgieron prue-observó que algunos de los casos diagnosticados como bas de que ambos responden a etiologías distintas (12),SSJ evolucionaban hacia NET, y que en algunos pacien- e incluso de que su histología es distinta (13). El eri-tes el mismo fármaco había producido SSJ y NET, con tema multiforme mayor suele ser recurrente, postin-lo que se estableció un nexo entre ambos que conti- feccioso, con baja morbilidad y nula mortalidad. His-núa siendo aceptado. Sin embargo, posteriormente se tológicamente presenta un patrón inflamatorio, condenominó SSJ al eritema multiforme mayor, definido infiltrado liquenoide y necrosis de queratinocitos basa-como aquel que afecta a la piel y dos o más mucosas, les. El SSJ es una enfermedad inducida casi exclusiva- FIG. 3.—Lesiones en diana típicas, propias del eritema multiforme. FIG.2.—Sinequia conjuntival; secuela de NET. Estas lesiones no aparecen en pacientes con SSJ-NET.Actas Dermosifiliogr 2000;91:541-551
  3. 3. I. GARCÍA DOVAL Y COLS.—NECRÓLISIS EPIDÉRMICA TÓXICA Y SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON: 543 CLASIFICACIÓN Y ACTUALIDAD TERAPÉUTICA tores que ayudan a valorar lo publicado sobre tera- péutica. Patogénesis de las lesiones cutáneas Los mecanismos que conducen a la muerte de las células epidérmicas en áreas extensas son poco cono- cidos. Se han implicado factores genéticos y metabó- licos, pero la mayoría de los estudios se centran en los aspectos inmunológicos. En la epidermis enferma se encuentran macrófagos y linfocitos T, CD8+, con mar- cadores propios de células citotóxicas (15-17). En pacientes con varios tipos de erupciones cutáneas se han aislado clones de células CD8+ que reaccionanFIG.4.—Máculas eritematosas irregulares, extensas, con signo deNikolsky, propias del SSJ y NET. Aunque se aprecian lesiones anu- frente a los fármacos desencadenantes (18). Se aceptalares, éstas no tienen la morfología de las lesiones en diana típicas. que la epidermis podría sufrir una reacción citotóxica en la que el fármaco que ocasiona la reacción o algunomente (si no exclusivamente) por fármacos, con una de sus metabolitos se une a proteínas de la membra-mayor morbilidad y mortalidad. Presenta un patrón na de los queratinocitos, convirtiéndolos en blanco delhistológico en el que predomina la necrosis epidér- ataque celular.mica, con escasa inflamación. La apoptosis parece ser el mecanismo por el que las En resumen, existen dos enfermedades distintas y células citotóxicas inducen la muerte celular epidér-reconocibles clínicamente: el eritema multiforme mica en la NET. En la piel normal se observa un(mayor o menor) y el grupo del SSJ y NET. Se sigue pequeño porcentaje de células apoptóticas en lasaceptando que los pacientes con SSJ o NET constitu- capas más altas del estrato espinoso, participando enyen un espectro de enfermedad, con lesiones simila- el proceso fisiológico de formación de la capa córnea.res, y distinguibles del eritema multiforme por su etio- En los pacientes con NET se produce una apoptosislogía, histología, pronóstico y tratamiento. Puesto que masiva de todas las capas de la epidermis (19). La pro-el porcentaje de superficie corporal afectada es de ducción local de citocinas por las células citotóxicas,capital importancia pronóstica, se subdividió este entre otras factor de necrosis tumoral, parece contri-espectro en tres grupos: se denomina SSJ cuando buir a la apoptosis de células epidérmicas (17, 20, 21).afecta a menos del 10% de la superficie corporal y Los queratinocitos normales expresan en su superfi-NET cuando afecta a más del 30%. Los casos inter- cie el antígeno Fas (CD95), un receptor transmem-medios, con una superficie erosionada o erosionable brana que al unirse al ligando de Fas (LFas) desen-entre el 10 y 30%, se clasifican como «superposición cadena la apoptosis de la célula. El LFas es una pro-SSJ-NET». Al inicio del cuadro clínico, mientras el des- teína de membrana, pero puede encontrarse tambiénpegamiento cutáneo no se ha producido en su totali- en forma soluble (22). En condiciones normales losdad, las dos enfermedades son habitualmente indis- queratinocitos expresan cantidades muy bajas de LFas.tinguibles (excepto los casos infrecuentes que sólo tie- Los pacientes con NET presentan grandes cantidadesnen despegamiento cutáneo, sin lesiones maculosas, de LFas en sus queratinocitos, mientras la expresiónque se clasifican como NET). Es destacable que esta de Fas no se modifica. Además, se ha comprobado inclasificación reactualiza las descripciones originales del vitro que las células de pacientes con NET son capa-SSJ y eritema multiforme. ces de inducir la apoptosis de células próximas sensi- bles al LFas. Este efecto de apoptosis de las células pró- El SSJ y la NET son reacciones adversas a fármacos ximas puede bloquearse mediante inmunoglobulinas(entendidos en el sentido laxo, pues se han descrito por que tengan la capacidad de bloquear el receptor Fas (23)aditivos alimentarios o productos químicos). Los agen- (Fig. 5).tes implicados más frecuentemente son: sulfamidas,anticonvulsionantes, antinflamatorios no esteroideosdel grupo oxicam, alopurinol y clormezanona (14). Patogénesis de las manifestaciones sistémicas La mortalidad de los pacientes con NET es mayor PATOGÉNESIS: BASES RACIONALES que la de pacientes con quemaduras de segundo DE LA TERAPÉUTICA grado de extensión similar. Esto se explica porque los pacientes con NET sufren, además de las consecuen- En este apartado discutiremos los mecanismos de cias de la pérdida de funcionalidad cutánea extensaproducción de las lesiones en la NET-SSJ y otros fac- (insuficiencia cutánea aguda), lesiones visceralesActas Dermosifiliogr 2000;91:541-551
  4. 4. 544 I. GARCÍA DOVAL Y COLS.—NECRÓLISIS EPIDÉRMICA TÓXICA Y SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON: CLASIFICACIÓN Y ACTUALIDAD TERAPÉUTICA serie de 40 enfermos de Créteil se apreciaron erosio- nes en la tráquea y los bronquios en un 20% de los casos. Como estas lesiones suelen asociarse con la apa- rición de distrés respiratorio agudo del adulto, su pre- sencia es indicativa de un pronóstico muy malo. La afectación visceral puede aparecer en pacientes que presentan lesiones cutáneas poco extensas. Proba- blemente los mecanismos de producción de estos daños viscerales sean similares a los que producen las lesiones cutáneas. Duración de la fase de progresión de la enfermedadFIG.5.—En presencia de inmunoglobulina el ligando de Fas no puede Con frecuencia se aconseja un tratamiento para launirse al receptor Fas y no se produce la apoptosis del queratino- NET porque en una serie de casos se ha observado que cito (23). el cuadro dejaba de progresar tras iniciar la adminis- tración del tratamiento. Sin embargo, no hay des-específicas: fundamentalmente la afectación de otros cripciones detalladas sobre la duración de la evoluciónepitelios. natural de la enfermedad. En una serie de 28 casos de Créteil que no recibían tratamiento específico se observó que el tiempo medio entre el inicio del cua-Consecuencias de la insuficiencia cutánea aguda dro y la hospitalización fue de 2 días y el tiempo Como ocurre en otros cuadros dermatológicos o en medio entre el inicio del cuadro y el momento delos pacientes quemados, la pérdida de funcionalidad mayor superficie corporal afectada fue de 3,6 díasde grandes superficies cutáneas origina alteraciones (entre el ingreso hospitalario y el momento de máximasistémicas que contribuyen a la gravedad de la NET superficie afectada sólo transcurrían 1,6 días) (26). En(2, 24). La liberación de grandes cantidades de cito- un estudio epidemiológico multicéntrico (estudiocinas inflamatorias (interleucinas 1 y 6, factor de SCAR) la duración de la fase de progresión de la enfer-necrosis tumoral-␣) produce fiebre, síntesis de reac- medad fue de 4 días para el SSJ y de 5,8 días para latantes de fase aguda, hipoalbuminemia, anemia y leu- NET (datos no publicados). Los pocos datos existen-copenia. La alteración de la función barrera ocasiona tes sugieren que la fase de extensión de las lesionesla pérdida de agua, electrólitos y calor y favorece la es corta. Los tratamientos que pretendan disminuir lacolonización cutánea y posterior infección sistémica. superficie afectada deben, por tanto, administrarse loUn adulto con afectación del 50% de la superficie cor- antes posible. Por otra parte, el observar en casos ais-poral pierde diariamente a través de la piel, por exu- lados que un medicamento parece detener la pro-dación y evaporación, dos o tres litros de agua. A tra- gresión de las lesiones no puede considerarse comovés de la piel enferma se pierde también calor. Ade- una prueba de su eficacia.más, el centro termorregulador hipotalámico sealtera por los mediadores de la inflamación y procura Evolución de la cicatrizaciónelevar la temperatura corporal, produciendo escalo-fríos permanentes y un intenso hipercatabolismo. La Como en el caso anterior, los datos sobre la evolu-liberación de hormonas de estrés aumenta este cata- ción temporal de la cicatrización no han sido some-bolismo y pueden producir resistencia a la insulina, tidos a un estudio formal. Siete o 10 días tras el iniciocon hiperglucemia y glucosuria. La entrada de gér- del cuadro es frecuente ver zonas de regeneración epi-menes a través de la piel o de otros epitelios como el dérmica, incluso aunque pueda haber lesiones activasdigestivo produce sepsis y puede ser la causa del fallo en otras zonas del cuerpo. La epitelización es completamultiorgánico que con frecuencia ocasiona la muerte en 20 ó 30 días (2, 26).en los pacientes con NET. Relación entre la supresión del fármacoLesiones viscerales específicas causal y la evolución En la tráquea, bronquios y tracto gastrointestinal se Al inicio de la enfermedad es habitualmente difícilha observado macroscópica y microscópicamente la distinguir entre una erupción maculopapulosa, SSJ yexistencia de despegamiento epitelial extenso, similar NET. Se ha descrito que muchas erupciones maculo-al presente en la piel (25). Se desconoce la prevalen- papulosas inducidas por fármacos desaparecen espon-cia de estas lesiones en los enfermos con NET. En una táneamente sin que sea necesario suspender el agenteActas Dermosifiliogr 2000;91:541-551
  5. 5. I. GARCÍA DOVAL Y COLS.—NECRÓLISIS EPIDÉRMICA TÓXICA Y SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON: 545 CLASIFICACIÓN Y ACTUALIDAD TERAPÉUTICAcausal, por ello se ha sugerido hacer una evaluación la práctica clínica, la determinación del agente cau-de la relación riesgo beneficio antes de suspender el sal [o sospechoso(s)] se hace atendiendo fundamen-fármaco. En los pacientes infectados por el VIH se talmente a criterios cronológicos (siendo más proba-acepta incluso la posibilidad de retrasar la retirada del ble que el fármaco causal se empezase a administrarfármaco hasta que la evolución clínica permita un entre 1 y 3 semanas antes del inicio de las manifes-diagnóstico de certeza (27, 28). En un estudio retros- taciones clínicas) y al conocimiento previo de quepectivo de 112 casos de SSJ y NET hemos observado algunos fármacos ocasionan SSJ-TEN con más fre-que la mortalidad era menor en aquellos pacientes a cuencia que otros.los que se había retirado precozmente el fármaco cau- Desde el punto de vista práctico nuestra opinión essal (cada día de adelanto en la retirada del fármaco que en cuanto las lesiones permitan suponer el diag-se asocia con una disminución de la mortalidad del nóstico, excepto en ocasiones muy contadas, deben30%), mientras que la mortalidad aumentaba en los retirarse todos los medicamentos que el pacientepacientes en los que el fármaco inductor del cuadro reciba, tratándose posteriormente las posibles com-tenía una vida media de más de 24 horas (29). Parece plicaciones. En una larga serie de pacientes de Cré-probable que la persistencia del fármaco en el orga- teil, donde se retiran sistemáticamente todos los fár-nismo se relacione con una mayor gravedad del cua- macos, la incidencia de reacciones adversas atribuiblesdro. Este dato es un factor pronóstico importante que a la supresión de fármacos fue muy baja. El estudiono se recoge habitualmente en las descripciones de anteriormente citado sobre el aumento de mortalidadcasos. asociado a la retirada tardía del fármaco permite con- cluir que el agente causal debe dejar de administrarseFactores pronósticos cuanto antes. Este estudio supone un sustento teórico para los tratamientos orientados a acelerar el aclara- En una amplia serie de casos, los factores pronós- miento del agente causal, especialmente cuando ésteticos principales fueron la extensión de las lesiones tiene una vida media larga (29).cutáneas, la edad y los niveles de urea séricos (30). Laafectación visceral, especialmente la lesión pulmonar,es también indicadora de mal pronóstico, así como las Tratamiento sintomáticoenfermedades graves coexistentes. El tratamiento de los enfermos con lesiones exten- sas debe realizarse en unidades especializadas, uni- TRATAMIENTO dades de quemados o de cuidados intensivos. El trans- porte hacia las mismas debe realizarse procurando evi- tar el daño a la piel enferma. En particular debe En pequeñas series de casos la mortalidad del cua- evitarse el empleo de vendajes adhesivos por el dañodro varía de 0 al 70%, mientras que estudios de mayor y dolor que se produce al despegarlos. Los principiosnúmero de pacientes ofrecen cifras de mortalidad de la terapéutica son similares a los de los pacientesentre 25 y 40%. Estos datos tan imprecisos son un indi- quemados (2, 31).cador de la dificultad para valorar los posibles trata-mientos en la NET-SSJ. Entre los factores que expli-can la persistencia de numerosas controversias sobre Monitorizaciónla terapéutica de la NET-SSJ están: la dificultad parapredecir el grado final de despegamiento cutáneo Entre los datos que deben ser controlados con fre-cuando se ve a los pacientes al comienzo del cuadro, cuencia están los indicadores de la función respira-la ausencia de límites universalmente aceptados entre toria (frecuencia respiratoria, radiografía de tórax,SSJ y NET y la escasa incidencia del proceso que hace gasometría), hemodinámica (frecuencia cardíaca,muy difícil la realización de estudios controlados. presión arterial, diuresis) y nivel de conciencia. Los estudios de laboratorio que requieren un control dia- En este trabajo discutiremos varios tipos de inter- rio son hemograma, electrólitos en suero y orina, ureavenciones terapéuticas: la retirada del agente causal, y creatinina, glucemia, glucosuria y fosforemia. Otrotratamiento sintomático, tratamiento destinado a fre- de los parámetros a controlar diariamente es la exten-nar la evolución de la enfermedad, tratamiento des- sión de la superficie afectada, expresada como por-tinado a acelerar la reparación epidérmica y medidas centaje de la superficie corporal total. Deben valorarsepara prevenir las recurrencias. sólo las zonas en las que la piel se ha despegado o puede despegarse (con signo de Nikolsky), no inclu-Retirada del agente causal yéndose las zonas eritematosas sin signo de Nikolsky. La superficie afectada es un índice importante para No hay pruebas de laboratorio que permitan con- valorar la necesidad de fluidos, siendo con frecuenciafirmar un fármaco como causante de esta reacción. En sobrestimada. La «regla de los nueves» es el métodoActas Dermosifiliogr 2000;91:541-551
  6. 6. 546 I. GARCÍA DOVAL Y COLS.—NECRÓLISIS EPIDÉRMICA TÓXICA Y SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON: CLASIFICACIÓN Y ACTUALIDAD TERAPÉUTICAempleado habitualmente para realizar la estimación. antibióticos deben ser controlados porque la farma-Otro método útil es considerar que la palma de la cocinética está alterada en estos pacientes.mano (palma y dedos) supone el 1% de la superficiecorporal. Los pacientes con pequeñas lesiones dis- Nutriciónpersas suelen tener menos del 10% de la superficiecorporal afectada (menos de 10 manos). Para compensar el estado hipercatabólico y te- niendo en cuenta la habitual disfagia de estos enfer-Reposición de líquidos mos debe iniciarse cuanto antes una nutrición ente- ral hipercalórica e hiperproteica a través de una sonda Cuando la superficie cutánea alterada es extensa, de silicona. Esta dieta junto con las alteraciones delse inicia la reposición de líquidos por vía intravenosa. metabolismo de glúcidos hacen necesaria, con fre-Es preferible el empleo de vías venosas periféricas, cuencia, la administración de insulina i.v.localizadas en zonas no afectadas. La cantidad de líqui-dos se calcula midiendo el área despegada y despe- Control de la temperatura ambientalgable. Las necesidades de los pacientes con NET sonde dos tercios o tres cuartos de lo que necesita un pa- La elevación de la temperatura ambiental a 30-32° Cciente quemado en la misma extensión. Una buena reduce la pérdida de calor a través de la piel y los esca-medida de una reposición adecuada es que la diure- lofríos e incomodidad del paciente. Para ello puedensis se mantenga entre 0,5 y 1 ml/kg/h. emplearse mantas térmicas, lámparas infrarrojas u otros medios. Los baños antisépticos deben realizarse a 35-38° C.Tratamiento antibiótico La infección es un riesgo permanente en los pacien- Otros tratamientos sintomáticostes con NET-SSJ. Su origen está en la propia piel delpaciente y en su tubo digestivo. Para disminuir el La enfermedad tromboembólica es frecuente enriesgo de infección nosocomial las manipulaciones estos pacientes, por lo que debe administrarse hepa-sobre el paciente deben realizarse con técnicas de ais- rina de bajo peso molecular s.c. a dosis profilácticas.lamiento profiláctico de contacto. Los antisépticos Aunque teóricamente podría pensarse que aumenteempleados con mayor frecuencia son el nitrato de el sangrado a través de las erosiones, esto no es un pro-plata al 0,5% y la clorhexidina al 0,05%. En algunos blema en la práctica.centros, como en Créteil, se realiza una evaluación de El empleo de antiácidos disminuye el riesgo desu eficacia en días alternos mediante cultivos semi- hemorragia digestiva gástrica.cuantitativos de varias zonas de piel afectada. La sul- Es fundamental el cuidado broncopulmonar. Debenfadiazina argéntica, muy empleada en unidades de emplearse nebulizaciones para facilitar la expectora-quemados, debe ser evitada por la frecuente implica- ción y fisioterapia. La hipoxemia suele indicar afec-ción de las sulfamidas como agentes inductores de tación traqueobronquial y requerir intubación, aspi-NET-SSJ. Los catéteres y sondas deben manejarse pres- ración bronquial y ventilación mecánica. La respuestatando atención esmerada a la asepsia y enviarse a cul- a la oxigenoterapia suele ser mala, por una alteracióntivar al ser retirados. Es discutida la utilidad de los anti- extensa de la difusión que puede persistir tras la reso-bióticos profilácticos. En nuestra opinión no son reco- lución de la enfermedad (32).mendables. El diagnóstico de sepsis es difícil y debevalorarse siempre de forma cuidadosa qué tratamiento El soporte emocional es importante, así como laantibiótico emplear y cuándo debe iniciarse. Los administración liberal de ansiolíticos, si la función res-siguientes signos son indicativos de infección sisté- piratoria del enfermo lo permite.mica: la alteración del estado general o del nivel deconciencia, la disminución brusca de la fiebre, la apa- Cuidado de la pielrición de fiebre elevada (dato menos valioso porquees frecuente la fiebre en ausencia de infección), las De emplearse vendajes; éstos no deben ser adhesi-alteraciones en la función respiratoria o en el estado vos que haya que despegar, nocivos para la repiteliza-hemodinámico, el aumento de las necesidades de ción, ni facilitar la infección. En las unidades de que-insulina en los pacientes diabéticos y el aumento del mados es frecuente la realización de un desbrida-volumen gástrico residual en los pacientes con sonda miento quirúrgico extenso para eliminar la pielnasogástrica. Una vez que se indique la administración necrótica, seguido de la aplicación de gasas vaselina-de antibióticoterapia empírica, ésta debe cubrir los das, hidrogeles, xenoinjertos porcinos, aloinjertosagentes etiológicos más frecuentes: Staphylococcus cutáneos criopreservados o análogos de colágeno (33).aureus, y grammnegativos de la flora digestiva, en par- Se ha recomendado también el empleo de coberturaticular Pseudomonas aeruginosa. Los niveles séricos de semisintética de nailon, colágeno porcino y siliconaActas Dermosifiliogr 2000;91:541-551
  7. 7. I. GARCÍA DOVAL Y COLS.—NECRÓLISIS EPIDÉRMICA TÓXICA Y SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON: 547 CLASIFICACIÓN Y ACTUALIDAD TERAPÉUTICA(Biobrane) (34). En Créteil se realizan baños, dejando talidad de la NET disminuyó del 66 al 33% tras ella piel necrótica adherida. Sólo se cubren con apósi- único cambio de suprimir la administración de corti-tos las zonas denudadas, atendiendo a la observación costeroides (41). En otro estudio se empleó el análi-de que la piel repiteliza más rápidamente bajo la piel sis multivariante para mostrar la asociación entrenecrótica que bajo los apósitos. empleo de corticosteroides y aumento de la mortali- En algunos centros se emplean colchones fluidifi- dad (42). Aunque la metodología de estos estudios nocados (tipo Clinitron) que aumentan la comodidad es la óptima, fundamentalmente porque en ningunodel paciente al homogeneizar y disminuir la presión hay controles, es razonable pensar que los corticoste-en las zonas de apoyo. Estas camas mantienen al roides puedan ser perjudiciales en estos enfermos, opi-enfermo caliente y facilitan la labor de enfermería, nión que comparten numerosas autoridades en lapero presentan los inconvenientes de aumentar la pér- materia (33, 43). Podría plantearse un efecto benefi-dida de líquidos y producir, en algunos enfermos, cioso de los corticosteroides en tratamientos cortos aldesorientación que puede confundirse con la produ- inicio de la enfermedad (37), pero su eficacia es cues-cida por la infección sistémica, además de aumentar tionable si consideramos los datos que indican lael riesgo de broncoaspiración (35). ausencia de protección frente al desarrollo de NET. Se han descrito numerosos casos de NET en pacien- tes que tomaban corticosteroides por enfermedadesCuidado de los ojos y las mucosas previas, a veces en dosis muy altas (44, 45), lo que indica que los corticosteroides no previenen total- Los cuidados oculares son fundamentales para evi- mente la aparición o extensión del cuadro. Un estu-tar las secuelas. Cada 1-2 horas debe aplicarse un coli- dio de casos y controles muestra que el uso recienterio antiséptico/antibiótico. Diariamente el paciente de corticosteroides se asocia con un riesgo de NET-SSJdebe ser explorado por un oftalmólogo, que romperá aumentado 54 veces, lo que plantea incluso la dudalas sinequias que se formen. de que puedan tener un papel etiológico (14). Varias veces al día se retirarán los restos epitelialesde la cavidad oral, nasal y de los genitales y se aplicaráun aerosol antiséptico (clorhexidina). Inmunosupresores La ciclofosfamida, por su supuesta actividad sobreTratamiento orientado a frenar la evolución los linfocitos T citotóxicos, podría ser beneficiosa ende la enfermedad la NET-SSJ. A pesar de esta consideración teórica, no se ha demostrado su eficacia clínica. Se han adminis- Las bases teóricas sobre las que se sustenta son la trado a algunos pacientes dosis altas de ciclofosfamida,participación de reacciones inmunitarias en la enfer- describiendo los autores una detención en el progresomedad y la apoptosis como mecanismo de muerte de la enfermedad (20, 46-48). En la mayor parte decelular en la epidermis afectada. Por ello se ha indi- estos casos la ciclofosfamida comenzó a administrarsecado la utilización de corticosteroides, inmunosupre- tras varios días de ingreso hospitalario, y tras trata-sores, plasmaféresis, fármacos con efecto modulador mientos con corticosteroides considerados ineficaces,de las citocinas e inmunoglobulinas. por lo que es probable que la progresión de las lesio- nes sea la correspondiente a la historia natural de la enfermedad, sin que se demuestre un efecto de laCorticosteroides ciclofosfamida. Algunos autores postulan el empleo de corticoste- El empleo de la ciclosporina se basa en su actividadroides con la finalidad de detener el proceso inmune sobre los linfocitos T, en sus probables efectos sobreque daña la piel. Las bajas cifras de mortalidad obser- el factor de necrosis tumoral y su efecto antiapoptó-vadas en varias series de casos de pacientes tratados tico (49). Se ha descrito su administración a variosen servicios de dermatología o alergia han sido con- enfermos, señalando los autores un resultado positivosideradas una prueba a favor de la eficacia de este tra- (50-55). En algunos de los casos descritos se ha obser-tamiento (36-38). Sin embargo, estas series no apor- vado la recurrencia de la enfermedad al suprimir latan datos sobre los factores pronósticos al comienzo ciclosporina, lo que podría interpretarse como undel cuadro, por lo que su validez externa debe ser efecto de rebote tras la detención de la enfermedadcuestionada. Cuatro estudios retrospectivos, no con- por la ciclosporina.trolados, han mostrado un peor pronóstico de lospacientes tratados con corticosteroides (39-42). Tres Plasmaféresisde estos estudios fueron realizados en unidades dequemados en pacientes con formas graves de NET, La realización de plasmaféresis podría teóricamentecon afectación superior al 80% de la superficie cor- mejorar la NET-SSJ al acelerar la eliminación del fár-poral. En una unidad de quemados de EE. UU. la mor- maco(s) nocivo, dificultar las reacciones inmunoló-Actas Dermosifiliogr 2000;91:541-551
  8. 8. 548 I. GARCÍA DOVAL Y COLS.—NECRÓLISIS EPIDÉRMICA TÓXICA Y SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON: CLASIFICACIÓN Y ACTUALIDAD TERAPÉUTICAgicas y disminuir los niveles de citocinas inflamatorias. Tratamiento orientado a acelerarEn la literatura se encuentran descripciones de algo la reparación epidérmicamás de 25 casos tratados con plasmaféresis (21, 56-59),afirmándose que produce un efecto beneficioso. La El acortamiento de la fase de denudación epidér-experiencia sobre este tratamiento en Créteil es de mica podría disminuir la morbilidad y mortalidad dehace 10 años, cuando seis pacientes fueron tratados esta enfermedad. Sorprendentemente no conocemoscon dos sesiones de intercambio de gran cantidad de intentos de acelerar el crecimiento epidérmicoplasma en días consecutivos. No se observaron alte- mediante factores de crecimiento como factor de cre-raciones en la evolución, ni en el estado general de cimiento epidérmico o factor de crecimiento derivadolos pacientes. La media de la superficie afectada al de las plaquetas. Con esta misma intención se haingreso y tras la plasmaféresis fue del 24 y 41%, res- empleado el oxígeno hiperbárico en tres pacientespectivamente (datos no publicados). Ante la ausencia cuya repitelización se completó en 2 semanas, resul-de pruebas de su eficacia se abandonó este trata- tado que no puede considerarse claramente superiormiento por suponer un riesgo en pacientes grave- al obtenido habitualmente (65).mente enfermos. Cuidados tras la curaciónAgentes anticitocinas Tras la curación es frecuente la xerosis y la xerof- Además de la ciclosporina, se han empleado otros talmia que requieren tratamiento sintomático. Otrasfármacos que pretenden actuar sobre las citocinas. En complicaciones oculares pueden hacer preciso el tra-la enfermedad injerto contra huésped se ha descrito tamiento quirúrgico.el empleo de anticuerpos monoclonales dirigidos con- También se producen alteraciones de la pigmenta-tra el factor de necrosis tumoral y/o el receptor de ción, alternando zonas hipo e hiperpigmentadas, queinterleucina 2, incluyendo al menos un caso de NET hacen recomendable el empleo de fotoprotectores.asociada a la enfermedad injerto contra huésped (60). En los genitales las secuelas incluyen la aparición deSe ha descrito la administración a un paciente, con bue- sinequias vulvovaginales o fimosis que requieran elnos resultados, de pentoxifilina, fármaco que disminuye empleo de lubricantes o tratamiento quirúrgico (66).la producción de factor de necrosis tumoral (61). Elempleo de talidomida, que inhibe la acción del fac-tor de necrosis tumoral, resultó ser perjudicial en un Medidas para prevenir las recurrenciasensayo aleatorizado a doble ciego. El mecanismo pro-bable de este empeoramiento es un aumento para- Se debe advertir a los pacientes sobre la necesidaddójico de los niveles de factor de necrosis tumoral (62). de evitar la exposición al fármaco(s) que se sospechaEste estudio es ejemplar para señalar la importancia ha producido el cuadro. Se han comunicado pocosde los ensayos clínicos con controles, pues en su ausen- casos de recurrencia de la NET-SSJ, y en todos elloscia no habría podido demostrarse la acción nociva de la reiteración de la enfermedad fue debida a la admi-la talidomida. nistración del mismo fármaco u otro estructuralmente relacionado. Por ello no existen argumentos que sugieran la necesidad de restringir en estos pacientesInmunoglobulinas la administración de fármacos distintos, pero asociados con una frecuencia más elevada de NET-SSJ (sulfami- La infusión intravenosa de inmunoglobulinas, por das, anticonvulsionantes, alopurinol, etc.). Teniendosu acción antiapoptótica demostrada in vitro, podría en cuenta la existencia de casos familiares, debe seña-bloquear la evolución de la NET-SSJ (23). Se ha des- larse a los familiares directos que tienen un riesgocrito su administración en una serie de 10 casos de mayor que el habitual de sufrir reacciones con elNET en los que no hubo mortalidad (23) y en otros mismo medicamento.casos aislados (63, 64), aunque es probable que estospacientes fueran casos de buen pronóstico. El sustento Otros aspectosteórico de esta posibilidad terapéutica la hace atrac-tiva, pero no esta exenta de riesgos, debe ser iniciada La aparición de un cuadro grave relacionado conprecozmente, y es notablemente cara. la administración de fármacos, muchas veces en En resumen, ninguno de estos agentes ha demos- pacientes sin enfermedades importantes previas, llevatrado ser eficaz y existen dudas sobre la seguridad de con frecuencia al paciente y su familia a buscar un res-muchos de ellos. Nuestra opinión es que en la actua- ponsable. Es importante aclarar desde el primerlidad sólo deberían emplearse en el seno de ensayos momento que esta reacción es impredecible y que noclínicos. En otras situaciones creemos que el mejor tra- se deriva de un mal empleo de los medicamentos.tamiento es el sintomático. Otro factor fundamental para mantener una buenaActas Dermosifiliogr 2000;91:541-551
  9. 9. I. GARCÍA DOVAL Y COLS.—NECRÓLISIS EPIDÉRMICA TÓXICA Y SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON: 549 CLASIFICACIÓN Y ACTUALIDAD TERAPÉUTICArelación es el mostrar franca preocupación por el bie- 6. Ruiz-Maldonado R. Acute disseminated epidermal necro-nestar del paciente y evitar el fenómeno de peloteo sis types 1, 2 and 3: study of sixty cases. J Am Acad Der-de responsabilidades entre unos médicos o servicios matol 1985;13:229-33.y otros. Ante la posibilidad de litigios debe realizarse 7. Lyell A. Requiem for toxic epidermal necrolysis. Br J Der-una historia clínica detallada y esmerar el cuidado en matol 1990;122:837-8.el registro de la evolución y comentarios. 8. Lyell A. Toxic epidermal necrolysis: an eruption resem- bling scalding of the skin. Br J Dermatol 1956;68:355-61. No debe olvidarse la comunicación del caso a los sis- 9. Stevens AM, Johnson FC. A new eruptive fever associatedtemas de farmacovigilancia, pues esta reacción, pese with stomatitis and ophtalmia. Report of two cases in chil-a ser infrecuente, es, por su gravedad, muy importante dren. Am J Dis Child 1922;24:526-33.para valorar la seguridad de un fármaco. 10. Huff JC, Weston WL, Tonnesen MG. Erythema multi- forme: a critical review of characteristics, diagnosis, crite-Abstract.—Toxic epidermal necrolysis (TEN) ria, and causes. J Am Acad Dermatol 1983;8:763-75.and Stevens-Johnson syndrome (SJS) are closely 11. Bastuji-Garin S, Rzany B, Stern RS, Shear NH, Naldi L,related diseases. Both belong to a single spectrum Roujeau J-C. A clinical clasification of cases of toxic epi- dermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome and ery-of disease, sharing common etiology, pathogenesis, thema multiforme. Arch Dermatol 1993;129:92-6.histology and therapeutic aspects. They are mainly 12. Assier H, Bastuji-Garin S, Revuz J, Roujeau J-C. Erythema(if not only) caused by drugs. TEN and SJS can be multiforme with mucous membrane involvement and Ste-distinguished clinically from erythema multiforme, vens-Johnson syndrome are clinically different disorderswhich constitutes a different condition. Mechanisms with distinct causes. Arch Dermatol 1995;131:539-43.of production of TEN and SJS are not well known, 13. Côte B, Wechsler J, Bastuji-Garin S, Assier H, Revuz J, Rou-but there is common agreement with the idea jeau J-C. Clinicopathologic correlation in erythema mul-of an immune response to the drug taking place, tiforme and Stevens-Johnson syndrome. Arch Dermatol 1995;131:1268-72.with a final endpoint of massive epidermal 14. Roujeau J-C, Kelly JP, Naldi L, y cols. Medication use andapoptosis. The main therapeutic meassures are the risk of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermalcaussative drug withdrawal and supportive care. necrolysis. N Engl J Med 1995;333:1600-7.Corticosteroids use is probably detrimental and 15. Villada G, Roujeau J-C, Clérici T, Bourgault I, Revuz J.should be avoided. The following are said to halt Immunopathology of toxic epidermal necrolysis. Archdisease progression: cyclophosphamide, cyclosporin, Dermatol 1992;128:50-3.plasmapheresis, pentoxifyllin and intravenous 16. Correia O, Delgado L, Ramos JP, Resende C, Flemingimmunoglobulin. Before their use can be Torrinha JA. Cutaneous T-cell recruitment in toxic epi-encouraged, their efficacy should be proved. dermal necrolysis, further evidence of CD8+ lymphocyte involvement. Arch Dermatol 1993;129:466-8.García Doval I, Roujeau J-C, Cruces Pardo MJ. Toxic epidermal 17. Paquet P, Nikkels A, Arrese JE, Vanderkelen A, Pierrard GE.necrolysis and Stevens-Johnson syndrome: new issues in classifica- Macrophages and tumor necrosis factor in toxic epider-tion and therapy. Actas Dermosifiliogr 2000;91:541-551. mal necrolysis. Arch Dermatol 1994;130:605-8. 18. 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  10. 10. 550 I. GARCÍA DOVAL Y COLS.—NECRÓLISIS EPIDÉRMICA TÓXICA Y SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON: CLASIFICACIÓN Y ACTUALIDAD TERAPÉUTICA24. García Doval I, Peteiro C, Toribio J. Insuficiencia cutánea ment protocols in burn intensive care units without the aguda: fisiopatología y actitud terapéutica. Piel 1995;10: prolonged use of corticosteroids. J Am Coll Surg. 1995; 187-90. 180:340-2.25. Roujeau J-C, Stern RS. Severe cutaneous adverse reactions 44. Rzany B, Schmitt H, Schöpf E. Toxic epidermal necrolysis to drugs. N Engl J Med 1994;331:1272-85. in patients receiving glucocorticosteroids. Acta Derm26. Roujeau JC. Treatment of SJS and TEN. En: Kauppinen K, Venereol (Stockh) 1991;71:171-2. Alanko K, Hannuksela M, Maibach H, eds. Skin reactions 45. Guibal F, Bastuji-Garin S, Chosidow O, Saiag P, Revuz J, to drugs. Boca Ratón: CRC Press; 1998. p. 141. Roujeau JC. Characteristics of toxic epidermal necrolysis27. 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