Actualités dans la prise en charge des dyslipidémies

1. Actualités dans la prise en charge des
dyslipidémies
Nouvelles pistes thérapeutiques
Eric Bruckert
Institut Hospitalo-Universitaire Cardio-métabolique
Pitié-Salpêtrière
Paris, France
5 Juin 2015

2. 2
Liens d’intérêt
• Research contracts: AMGEN, Danone, Aegerion
• Consulting/presentation: AstraZeneca, Amgen, Genfit,
MSD, Sanofi-Regeneron, Unilever, Danone , Aegerion,
Chiesi, Rottapharm, Lilly
• Employment in industry: None
• Stockholder of a healthcare company: None
• Ownership of a healthcare company: None

3. -Introduction
-Actualités sur les hypolipidémiants
disponibles
-Recommandations actuelles
-Actualités LDL et nouvelles molécules
-Hypertriglycéridémie-apoCIII
-HDL-cholestérol-CETP inhibition

4. Effet des statines. Meta-analyse avril 2015,
174,000 sujets dans 27 essais randomisés
Lancet 2015
Une diminution
du LDL-c de
0,39 g/l
entraine une
diminution de
21% des
accidents CV
Un patient qui
a 1,90 g/l qui
est mis sous
statine
puissante a en
moyenne une
diminution de
51% du risque
de MCV

5. Effet des statines.
Meta-analyse avril
2015, 174,000
sujets dans 27
essais randomisés
Le RR est meilleur
en prévention des
accidents chez des
sujets à faible
risque
Lancet 2015

6. IMPROVE-IT
CTT Collaboration.
Lancet 2005; 366:1267-78;
Lancet 2010;376:1670-81.
C P Cannon et al. N Engl J Med juin 2015
NNT= 50
HR 0.936 CI (0.887, 0.988), p=0.016
Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring
rehospitalization, coronary revascularization (≥30 days), or stroke

7. Bas Risque
Haut Risque
Risque
Intermédiaire
Statine sauf
exception
(LDL-c < 100
ou 70 mg/dl)
Statine à
discuter
Pas de Statine
sauf exception
(LDL-c > 190 mg/dl)

8. Bas Risque
Haut Risque
Risque
Intermédiaire
• Facteurs psychosociaux
– Stress majeur et Dépression
– Pauvreté isolement social
– Personnalité D
• ATCD précoce de MCV
• Athérome infraclinique
• Maladie associée à sur risque
(apnée, Maladies infl., irradiation …)

9. Risk Factors RR
Social isolation and low
social support
1.5 - 3.0
Stress at work 1.5
Stress in family life 2.7 - 4.0
Depression 1.6 - 1.9
Hostility and anger 1.2
Type D personality 3.7*
*seulement en prévention secondaire
Un facteur
psychosocial double
le risque

10. Agrégation familiale du risque
Une histoire précoce double le risque
Génétique
Environnement
commun
Epigénétique
Microbiote

11. Athérome infraclinique
Plaque carotide > 50% = haut risque
Calcul du risque (en utilisant le score ca) peut
reclassifier vers le bas risque
Circulation 2013

12. Introduction
Actualités sur les hypolipidémiants disponibles
Recommandations actuelles
Actualités LDL et nouvelles molécules
Hypertriglycéridémie-apoCIII
HDL-cholestérol-CETP inhibition

13. Le LDL-c est le seul paramètre lipidique dont le lien
de causalité avec les MCV est formellement
démontré
• Epidémiologie
• Génétique
• Physiopathologie
• Thérapeutique (dietétique,
bypass, résines,
ezetimibe, statine)

14. Effet des polymorphismes génétiques
affectant le LDL-c sur le risque coronaire
JACC 2015

15. 9,793 génomes de patients avec IDM à un Age jeune
Nature 2015
LDL mutations Freq
Case/controls
(%)
RR for MI P
value
Non synonymous 6.1 / 4.1 1.5 <10-4
Deleterious
(PolyPhen)
3.1 /1.3 2.4 <10-4
Deleterious
(broad)
5.2 / 3.1 1.7 <10-4
Deleterious
(strict)
1.9 / 0.45 4.2 <10-4
Disruptive 0.51 / 0.039 13 <10-4

16. LDL electronégatives
Elévation dans STEMI et activation plaquettaire
Blood 2014
(A) normal control subjects with no CV risk factors and (B) patients
with STEMI. The (C) L5% and (D) L5 plasma concentration

17. Les facteurs génétiques qui augmentent le LDL
augmentent aussi le risque de Rétrecissement
aortique calcifié (15 ans de suivi)
JAMA. 2014;312(17):1764
Magnitude of Genetic Increase in LDL-C and Odds of Aortic calcification. All
LDL-C SNPs). 57 LDL-C–associated SNPs

19. Effect of Evolocumab
in OSLER trials
N Engl J Med 15 avril 2015
4465 patients randomized
evolocumab 140 mg every two
weeks or 420 mg monthly or PCB
in open extension studies
Higher rates of injection-site
reactions (5.9% vs. 4.2%),
myalgia (5.4% vs. 2.9%),
neurocognitive (1.2% vs.
0.5%), and ophthalmologic
events (2.9% vs. 1.9%)
Post hoc analysis, major
adverse CV events (death
from CHD, nonfatal MI, fatal
or nonfatal ischemic stroke,
or unstable angina requiring
hospitalization) lower with
alirocumab (1.7% vs. 3.3%)
HR, 0.52; 95% CI, 0.31-0.90;
P=0.02
Effect of Alirocumab in
ODYSSEE long term

20. Introduction
Actualités sur les hypolipidémiants disponibles
Recommandations actuelles
Actualités LDL et nouvelles molécules
Hypertriglycéridémie-apoCIII
HDL-cholestérol-CETP inhibition

21. Actualités autour des Tg
•Consensus de l’EAS
•Une trentaine de facteurs génétiques
augmentant le risque et les Tg. Certains
sont aussi associés à un risque CV
•Nouveaux traitements
Hegele RA, Ginsberg HN, Chapman MJ, Nordestgaard BG, Kuivenhoven JA, Averna
M, Borén J, Bruckert E, Catapano AL, Descamps OS, Hovingh GK, Humphries SE,
Kovanen PT, Masana L, Pajukanta P, Parhofer KG, Raal FJ, Ray KK, Santos RD,
Stalenhoef AF, Stroes E, Taskinen MR, Tybjærg-Hansen A, Watts GF, Wiklund O;
European Atherosclerosis Society Consensus Panel. The polygenic nature of
hypertriglyceridaemia: implications for definition, diagnosis, and management.
Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Aug;2(8):655-66

22. 110,970 study participants (34,002 patients with CHD), 498 heterozygous for
one of the four APOC3 loss-of-function mutations
Association of APOC3 Loss-of-Function Mutations
with Risk of Coronary Heart Disease in 15 Studies
New Eng J Med 2014
RR for CHD
0.60 95% CI
0.47 to 0.75;
P<0.001

23. Targeting APOC3 in the Familial
Chylomicronemia Syndrome
Gaudet D et al NEJM 2014

24. Navab M et al ATVB, 2001;21:481-488
Pro-oxidant ?
pro-inflammatory ?
antioxidant
anti-inflammatory
Functional Dysfunctional
Exemple: les HDL des
diabétiques, du syndrome
métabolique des maladies infl.
chroniques
Le HDL-c est un marqueur de risque CV
Reflet de l’obésité
abdominale, tabac, remnants
de Tg, sédentarité et de
l’efflux
N Engl J Med nov 2014
HDL-c, HDL particle
concentration, and cholesterol
efflux capacity in 2924 adults
free from CVD in the Dallas
Heart Study.
Primary end point:
atherosclerotic CVD
Follow-up 9.4 years.

25. Les HDL remplies de cholestérol sont
associées à la progression de l’athérome

26. Large outcome trials with CETP inhibitors
ILLUMINATE
DAL-OUTCOME
ACCELERATE
REVEAL
Torcetrapib
Dalcetrapib
Evacetrapib
Anacetrapib
Premature stop
Premature stop
Ongoing
Ongoing
15,067 patients
15,871 patients
12,095 patients*
30,000 patients**
*at high atherosclerotic CVD. Primary outcome MI, Stroke, revasc,
hospt for UA and Cv death. Final visist july 2016
**secondary prevention and above 50 years. Include diabetic patients
in secondary prevention

27. Conclusion
Clofibrate
Résines
Fibrates
Statines
Puis ezetimibe
PCSK9
CETP inhib.
ApoCIII
Thérapie génique
DGAT
Recombinant HDL
Cholestérol lien
épidémiologique
Triglycéride et
pancréatite
LDL causal
Tg hétérogénéité
HDL-c marqueurProgrès de la
génétique
Microbiote?