Cáncer de mama temprano - Tratamiento Sistémico

1. Cáncer de mama temprano.
Tratamiento sistémico
Omar Castillo Fernández
Medicina Interna-Oncología Médica
Instituto Oncológico Nacional

2. Tendencia Mortalidad USA
Lancet 2005; 365:1687-1717

3. Descenso en la mortalidad
Causas identificables:
• Detección temprana
• Mejoría en la terapia
– Amplio uso de
• Hormonoterapia
• Quimioterapia
– Trastuzumab
– Radiación y cirugía
Hudis C. Comprehensive board review in Hematology and Medical Oncology .
M D Anderson Cancer Center , Houston .

4. Cáncer de mama
Recaídas posterior a tratamiento primario
• Etapa I
– Recaídas 15-20%
• Etapa II
– Recaídas 40%
ESMO Minimun clinical recommendations for diagnosis treatment and follow-up of locally recurrent
or metastatic breast cancer. Ann Oncol 16 (Suppl) i10-i12, 2005

5. Cáncer de mama
“El cáncer de mama no
metastásico es considerado una
enfermedad sistémica”
MICROMETÁSTASIS
Mauri D et al. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: A metaanalysis. J Natl
Cancer Inst 2005; 97:188-194

6. Enfoque general de la paciente
QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE
“El uso de quimioterapia posterior al control
local del primario”
Metas
• Reducir la recurrencia local y sistémica
• Mejorar la supervivencia
De Vita. Cancer Principles and Practice of Oncology. 9th edition 2011

7. Cáncer de mama
Consideraciones sobre la QT adyuvante:
• Identificar a las pacientes con mayor riesgo
• Considerar toxicidad y riesgo
• Considerar comorbilidad y preferencia de la
paciente
• Beneficio modesto en sobrevida
Newman L Et al. Surg Clin N Am 2007;87:499-509

8. Reducción del riesgo de recaída
QT adyuvante ↓ proporcional 30% riesgo de recaída
Paciente de bajo riesgo Paciente alto riesgo

9. Beneficio absoluto vs relativo según
riesgo
Considerando una ↓ proporcional 30% riesgo
Hudis C, Norton L. Sem Oncol 1996;23:475-493

10. FACTORES PRONÓSTICOS EN CÁNCER DE MAMA
• FACTORES • FACTORES
PRONÓSTICOS: PREDICTIVOS:
Cualquier medida Cualquier medida
disponible al momento asociada con la
del diagnóstico o cirugía respuesta o la falta de
que es asociado con respuesta a una terapia
alteración en la particular.
sobrevida global y libre
de enfermedad.
Kantarjian H. The MD Anderson Manual of Medical Oncology, 2 edition 2011

11. Factores pronósticos
Estratificación del riesgo:
• Estado Ganglionar
• Tamaño tumoral
• Receptores hormonales
• Her 2 neu
• Grado histológico
• Factores moleculares
Kantarjian H. The MD Anderson Manual of Medical Oncology, 2 edition 2011

12. Factores pronósticos
Número de ganglios afectados posterior a cirugía
Sapher et al. J Clin Oncol 1996;14:2738-2746

13. Factores pronósticos
SUPERVIVENCIA RELACIONADA AL NÚMERO DE GL INVOLUCRADOS
N GL (+) Recurrencia 5 años Supervivencia a l0
años
0 20% 65-80%
1-3 30-40% 35-65%
4 44% -
Más de 4 54-82% 13-24%
De Vita. Cancer , Principles & Practice of Oncology 2011

14. Factores pronósticos
LA PRÁCTICA ESTÁNDAR:
• Administrar terapia sistémica
adyuvante a toda paciente con
CA de mama y ganglios positivos.
• Tópico de debate en pacientes
con subtipos moleculares de bajo
riesgo
• ¿Y las pacientes con ganglios
negativos?

15. Factores pronósticos
TAMAÑO DEL TUMOR
• Relación directa con la supervivencia.
• Pronóstico de recurrencia
• Un tamaño tumoral incrementado, disminuye
la supervivencia a pesar del estado de los GL.
De Vita. Cancer , Principles & Practice of Oncology 2011

16. Factores pronósticos
RELACIÓN ENTRE SUPERVIVENCIA Y TAMAÑO TUMORAL
TAMAÑO % sv A 5 AÑOS
Menos de 0.5 269 99.2
0.5-0.9 791 98.3
1-1.9 4668 92.6
2-2.9 4010 90.6
3-3.9 2072 86.2
4-4.9 845 84.6
Mas de 5 cm. 809 82.2
Total 13,464
Kirrby I Bland. Disease of the Breast

17. Factores pronósticos
Receptores hormonales
Metanálisis
•RH negativo
•Recurrencia 2 años 18.5%
•RH positivos
•Recurrencia a 2 años 11%
De Vita. Cancer , Principles & Practice of Oncology 2005

18. Factores pronósticos
AMPLIFICACIÓN DE HER 2 Neu EN CA DE MAMA
Ross JS, Fletcher JA. Stem Cells 1998; 16:413-428

19. Factores pronósticos
Grado histológico/ganglios en sobrevida
GRADO GLANGLIOS (-) % GANGLIOS (+) %
SV 5 años
1 86 66
2 68 33
3 64 19
SV a 10 años
1 61 51
2 47 14
3 42 19
Surgical Oncology Clin

20. Quimioterapia adyuvante
“Timing” óptimo
• Análisis de 2594 pacientes
•Retraso en el inicio de la QT se asocia con
incremento en los porcentajes de recaída ,
particularmente más de 12 semanas de la cirugía
(p< 0.05)
•Estudios aleatorizados rango 3-6 semanas
posterior a cirugía
•Inicio más temprano no se asocia con mejor
pronóstico
Lohrisch C et al. J Clin Oncol 2006;24:4888-94

21. Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in node positive breast cancer. The
results of 20 years of Follow-up
Bonadonna G, Pinuccia V, Moliterni, Zambetti M, Brambilla C
N Engl J Med 1995; 332:901-6
CMF 12 ciclos
CFA:100mg/m2/d1-14 Mediana
83 vs 40 meses
MTX: 40mg/m2/d1 y8
5FU: 600 mg/m2/d1 y8
♀ <75a
Mastectomia
> 1 ganglio
Mediana
Placebo 137 vs 104 meses

22. Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in node positive breast cancer. The
results of 20 years of Follow-up
Bonadonna G, Pinuccia V, Moliterni, Zambetti M, Brambilla C
N Engl J Med 1995; 332:901-6
Periodo libre de enfermedad y SVG a 20a
PLE(%) SV(%)
Control CMF Control CMF
Prem 26 37 24 47
Postem 24 26 22 22
Tamaño
< 2 cm 28 33 22 36
> 2 cm 21 31 26 31
Ganglios
1-3 29 37 24 38
4-10 18 26 27 27
> 10 0 0 0 17

23. POLIQUIMIOTERAPIA VS NO QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE
12.4%
4.2%
3%
10%
Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurence and 15-years survival: an overview of the randomised
trials. Lancet 2005 365: 1687-1717.

24. POLIQUIMIOTERAPIA VS NO QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE DE ACUERDO A ESTADO
NODAL
5.3%
9.9%
5.9%
14.4%
Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurence and 15-years survival: an overview of the
randomised trials.Lancet 2005 365: 1687-1717.

25. POLIQUIMIOTERAPIA VS NO TRATAMIENTO EN MUJERES CON RE+/RE-
13.3%
9.6%
4.9%
7.6%
Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurence and 15-years survival: an overview of the
randomised trials. Lancet 2005 365: 1687-1717.

26. Trastuzumab en adyuvancia
Sobrevida libre de enfermedad
B-31 N9831
100 100
90 87% 87%
85% 90
86%
Pacientes (%)
80 AC  T 80 78%
AC  TH 74%
70 66% 70 68%
Pacientes Eventos Tratamiento
60 60 AC  T (n = 807)
872 171 AC  T
864 83 AC  TH AC  TH (n = 808)
50 HR: 0.45; 2P = 1 x 10-9 50 HR: 0.55; 2P = .0005
0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5
Años desde la aleatorización Años desde la aleatorización
Romond EH, et al. N Engl J Med. 2005;353:1673-1684.

27. HERA: Trastuzumab
SVLE SVG
100 100
Pacientes Vivos (%)
80 80
Pacientes (%)
60 60
1 año trastuzumab 1año trastuzumab
40 Observación 40 Observación
20 3a SVLE: 80.6% vs 74.0% 20 3a SVGS: 92.4% vs 89.2%
HR: 0.63 (95% CI: 0.53-0.75; P < .0001) HR: 0.63 (95% CI: 0.45-0.87; P < .0051)
0 0
0 6 12 18 24 30 36 0 6 12 18 24 30 36
Meses desde la aleatorización Meses desde la aleatorización
1703 1127 140 1703 1190 146
1698 930 114 1698 1042 126
Smith IE, on behalf of HERA. ASCO 2006. Clinical Science Symposium.

28. Revisión de Oxford. Tamoxifen por 5 años
Recurrencia Mortalidad
EBCTCG Lancet 2005;365:1687-1717

29. Inhibidores de Aromatasa
Tipo 1
Esteroideos (Irreversibles)
O O
O O
CH2 OH
Exemestane Formestane
Tipo 2
No esteroideos
CH3 CH3
NC CH3 CH3 CN
NC CN
Letrozole Anastrozole

30. Metanálisis.
Impacto de I. aromatasa
Recurrencia Supervivencia
Dowsett M J Clin Oncol 2009 ;28:509-518.

31. Criterios de St Gallen
Tratamiento
Annals of Oncology 17: 1772–1776, 2006

32. NEOADYUVANCIA EN CA DE MAMA
TRATAMIENTO NEOADYUVANTE
“Se refiere al uso de QT en pacientes que se presentan con
cánceres localizados para los cuales modalidades de
tratamiento local existen, pero son menos efectivos”
De Vita. Cancer Principles and Practice of Oncology. 9th edition 2011

33. NEOADYUVANCIA EN CA DE MAMA
• Tratamiento estándar
– Cáncer localmente avanzado
– Cáncer inflamatorio de la mama
– Enfermedad ganglionar
• Uso creciente en enfermedad temprana
Chang A. Oncolgy. An evidence based approach. Springer 2006

34. Aspectos Históricos
Década Indicación de la QT sistémica primaria Objetivo
(neoadyuvante)
1970 Tumores inoperales Operabilidad en
localmente avanzado
1980 Tumores operables > 5cm Cirugía conservadora en
tumores operables
1990 Tumores operables > 1-2cm Eliminar células
tumorales en la mama y
disminuir recurrencia
locales
2000 Independiente de tamaño Seleccionar tumores
quimiosensibles o
quimioresistentes
1. J Clin Oncol 21:2600-2608. 2003

35. Neoadyuvancia en Cáncer de mama
Ventajas Desventajas
• Tratamiento enf • Retardo en el tx local curativo
micrometástasica • Pérdida de la información de
• Reducción de la diseminación de estadiaje. Dificulta la valoración
tumor microscópico durante la ganglionar
cirugía • El tumor primario y la
• Prevención del crecimiento tumor micrometastasis no
luego de la resección quirúrgica necesariamente responden al
•  Cirugía conservadora mismo tx
• Evaluar quimiosensibilidad in vivo • Mayor tumor que tratar durante
• Permite entregar agentes la neoadyuvancia a pesar de
citotóxicos en un tumor con vasculatura intacta
vasculatura intacta • Promueve la resistencia a la QT
• Posibilidad de respuesta • Mayor riesgo de complicaciones
patológica completa quirúrgicas o de RT
1. Journal of Surgical Oncology 2010;101:283–291

36. NEOADYUVANCIA VERSUS ADYUVANCIA
NSABP B-18
GRUPO
A PREOPERATORIO 760
L pacientes
E ACCirugíaRT
A
Ca mama operable T
(T1, 2, 3, N0-1, M0) O
Pacientes 1,523 R
IZ
A
GRUPO POSPERATORIO
C
I
748 pacientes
Ó CirugíaACRT
N
Fisher B at al.Effect of Preoperative Chemotherapy on Local-Regional Disease in Women With Operable Breast Cancer: Findings
From National Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. Clin Oncol 1997; 15: 2483-2493

37. NEOADYUVANCIA VERSUS ADYUVANCIA
NSABP B 18
Fisher B et al.Effect of Preoperative Chemotherapy on Local-Regional Disease in Women With Operable Breast Cancer: Findings
From National Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. Clin Oncol 1997; 15: 2483-2493

38. NSABP B-18. Actualización a 9 años
Wolmark N, et al. Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: Nine years results from National Surgical
Adjuvant and Breast and Bowel Project B18. J Natl Cancer Inst Monogr. 2001;30:96-102

39. NSABP B-18. Actualización a 16 años
Supervivencia global
Supervivencia global
según la respuesta
patológica
1. J Clin Oncol 2008:26:778-785.

40. NEOADYUVANCIA VERSUS ADYUVANCIA
Metanálisis
Mauri D et al. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: A meta-Analysis.
Cancer Inst 2005;97:188-194

41. NEOADYUVANCIA VERSUS ADYUVANCIA
• La adyuvancia y neoadyuvancia son
tratamientos equivalentes
• La neoadyuvancia aumenta los porcentajes
de cirugías conservadoras sin afectar la
supervivencia

42. Respuesta a la QT neoadyuvante
• Respuesta clínica
60-90%
• Respuesta clínica completa
36%
• Respuesta patológica
Regresión concéntrica 15-30%
– Antraciclícos: 16%
– Taxanos 26%
– Trastuzumab 65%
• Progresión
<3-7%
• Asociado a CDIS residual 2-
3%
Regresión e parche
1. Expert Opin. Pharmacother. (2009) 10(9)
2. Clin N Am 2007;87:399-415

43. RESPUESTA PATOLÓGICA COMPLETA
NSABP B 27
SVLE SVG
Bear H et al. Sequential preoperative or posoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable
breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B 27. J Clin Oncol 2006;24:2019-2027

44. NEOADYUVANCIA EN CA DE MAMA
Mayor probabilidad de RPC
• RH negativos
• Ductal
• Pobremente diferenciados, alto grado
• Uso de Trastuzumab

45. FACTORES PREDICTIVOS
Trastuzumab neoadyuvante
Grupo RPC (p= 0.02)
QT+ Trastuzumab 67% (95% IC 43-84%)
QT sola 25% (95% IC 7-52%)
Buzdar A et al. Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and
epirubicin chemotherapy: Results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer. J
Clin Oncol 2005;23:3676-3685

46. June 20, 2002, a Dec 12, 2005, NOAH trial
334 patients
n=117
Lancet 2010; 375: 377–84

47. NOAH trial
Lancet 2010; 375: 377–84

48. QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE
CONCLUSIONES
• Mejorar opciones quirúrgicas1,2
• Indicado en pacientes que sean candidato para tratamiento
adyuvante1
• No hay una secuencia estándar
• Predictor de SV1,2
• Pronóstico redefinido por tumor residual2
• Igual de efectivo que el tratamiento postoperatorio1,2
1.Recommendations From an International Expert Panel on the Use of Neoadjuvant (Primary) Systemic Treatment of
Operable Breast Cancer: An Update. J Clin Oncol 2006; 24: 1940-1949
2. Chemotherapy: What Progress in the Last 5 Years? J Clin Oncol 2005; 23: 1760-1775

49. Gracias por su amable atención!!
Dad gracias en todo, porque esa es la
voluntad de Dios…
I Tes 5:18