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Enfermedades Autosomicas recesivas

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Enfermedades autonómicas recesivas, galactosemia, fenilcetonuria, hiperplasia suprarenal congenita, Enfermedad de Pompe, enfermedad de gaucher, que es, cuadro clinico, subtipos, signos y sintomas, diagnostico, estudios, tratamiento, terapia.
En donde se encuentra el daño cromosomico o la mutacion
Las enfermdedades que se presentan son tomadas del plan de estudio de la ujat para medicina, en la materia de Genetics

Publicado en: Salud y medicina
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Enfermedades Autosomicas recesivas

  1. 1. Asignatura: Genética Licenciatura: Médico Cirujano Grado: 4° Grupo: “A” DIVISIÓN ACADÉMICA MULTIDISCIPLINARIA DE COMALCALCO HERENCIAAUTOSÓMICA RECESIVA
  2. 2. • AUTOSÓMICO RECESIVO, GENÉTICA AUTOSÓMICA RECESIVA O HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA ES UNA DE VARIAS MANERAS EN QUE UN RASGO, TRASTORNO O ENFERMEDAD SE PUEDE TRANSMITIR DE PADRES A HIJOS. • UN TRASTORNO AUTOSÓMICO RECESIVO SIGNIFICA QUE DEBEN ESTAR PRESENTES DOS COPIAS DE UN GEN ANORMAL PARA QUE SE DESARROLLE LA ENFERMEDAD O EL RASGO.
  3. 3. -25% Afectado -50% Portador -25% Sano -100% afectado -100% Portador -50% Afectado -50% Portador -50% Sano 50%Portador
  4. 4. ¿QUÉ ES? La fenilcetonuria (PKU) es un error congénito del metabolismo, en el que la deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa, causa una acumulación de fenilalanina en sangre, orina y tejidos. Causada por una amplia gama de mutaciones en el gen PAH (12q23.2-12q24.2) que codifica la fenilalanina hidroxilasa PKU afecta a 1 en 10.000 a 1 en 15.000 recién nacidos en los Estados Unidos.
  5. 5. CUADRO CLÍNICO • LOS SÍNTOMAS DE LA FENILCETONURIA SE HACEN PRESENTES POR PRIMERA VEZ ALGUNAS SEMANAS DESPUÉS DEL NACIMIENTO • LA ENFERMEDAD COMIENZA CON UNA ELEVACIÓN EN EL PLASMA DE LA FENILALANINA, QUE ALCANZA UN NIVEL 30 VECES SUPERIOR AL NORMAL, Y CON LA EXCRECIÓN DE ÁCIDO FENILPIRÚVICO POR LA ORINA • ENTRE LOS TRES Y LOS SEIS MESES LOS BEBÉS PIERDEN EL INTERÉS POR EL ENTORNO, Y A PARTIR DE LOS SEIS MESES ES EVIDENTE EL RETRASO DEL DESARROLLO MENTAL. AL AÑO SE COMPRUEBA QUE EXISTE UN RETRASO IMPORTANTE EN SU DESARROLLO
  6. 6. LOS SÍNTOMAS QUE PRESENTAN LOS BEBÉS CON FENILCETONURIA SUELEN SER: Retraso psicomotor. Cuadros psicóticos de tipo autista. Convulsiones. Eccema facial Tamaño de la cabeza notablemente inferior a lo normal. Movimientos espasmódicos de brazos y piernas. Retraso mental.
  7. 7. DIAGNÓSTICO Prueba del tamiz neonatal • Esta prueba se realiza entre las 48 horas y los 10 primeros días de nacimiento para detectar errores innatos del metabolismo, entre los que se encuentra el hipotiroidismo y la fenilcetonuria.
  8. 8. TRATAMIENTO Se debe instaurar una dieta poco después del nacimiento, que es preciso seguir estrictamente • Esta dieta debe proporcionar solamente la cantidad de fenilalanina imprescindible para el crecimiento y la reparación de los tejidos. Existe un medicamento, el dihidrocloruro de sapropterina, que puede ayudar a reducir los niveles de fenilalanina en la sangre
  9. 9. Enfermedad hereditaria del metabolismo de hidratos de carbono ocasionada por una deficiencia enzimática Acumulación de:  Galactosa  Galactitol  Galactosa-1-fosfato Locus génico Déficit enzimático Función enzimática Frecuencia estimada 17q24 Galactocinasa (GALK) Convierte galactosa en galactosa-1- fosfato 1:150.000 – 1:1.000.000 1p36 Uridina difosfogalactosa-4-epimerasa (GALE) Convierte UDPgalactosa en UDPglucosa 1/50.000 9p13 Galactosa-1-fosfato uridiltransferasa (GALT) Cataliza la conversión de galactosa-1- fosfato en UDPgalactosa y UDPglucosa en glucosa-1-fosfato 1:40,000- 1:60,000
  10. 10. Galactosemia por déficit de GALK • Formación de cataratas a muy temprana edad • Galactosuria • No presentan retraso mental o Diagnóstico Determinar la actividad de la galactocinasa en los eritrocitos ↓ o Tratamiento Dieta sin galactosa después del nacimiento Galactosemia por déficit de GALE Existen dos formas clínicas de este, según si el déficit de la epimerasa es generalizado o no o Diagnóstico Niveles sanguíneos elevados de galactosa-1- fosfato, siendo normal la actividad de la uridiltransferasa y galactocinasa No tienen problemas de crecimiento y desarrollo y su evolución puede ser normal aun sin restricciones en la dieta Forma benigna no presenta manifestaciones clínicas No hay hepatomegalia, cataratas, signos neurológicos.
  11. 11. Forma grave Evolución similar a la forma clásica  Intolerancia a la galactosa  Hepatomegalia  Ictericia  Retraso mental  Cataratas  Proteinuria  Galactosuria o Diagnóstico Actividad de enzima en fibroblastos, además de hematíes, leucocitos y linfocitos
  12. 12. Galactosemia clásica (GALT)  Rechazo de alimentos  Vómitos  Letargia  Convulsiones  Hipoglucemia  Ictericia  Hepato y esplenomegalia  Cataratas  Ascitis  Retraso mental: dispraxia verbal y retraso en el aprendizaje Síntomas comienzan al rededor del tercer día de vida Alta mortalidad por insuficiencia hepática Signos en laboratorio • Aminoaciduria • Hiperbilirrubinemia • Proteinuria
  13. 13. Diagnóstico • Tamiz neonatal • Electroforesis de los hemolizados puede detectar variantes como la forma Duarte Tratamiento • Retirar la galactosa de la dieta de por vida • Nutriólogo especialista en problemas metabólicos • Educación del paciente y de los padres • Niñas control por endocrino y/o gineco por insuficiencia ovárica • Consulta a oftalmólogo Si el Dx no se hace precozmente, las lesiones hepática y cerebral se vuelven irreversibles
  14. 14. ¿Cómo se alimenta el recién nacido con galactosemia? La leche puede sustituirse por una leche especial en la que la lactosa se sustituya por fructosa, glucosa o dextrinomaltosa Todo lo que contenga leche y sus derivados Productos de panadería que contengan leche Cocoa Chocolate Moras Higos Guayaba Mandarina Arándano Grosella Melón Papaya Piña Ciruela Pasa Limones Lima Garbanzo Lenteja Tomates Embutidos
  15. 15. ¿QUÉ ES? La hiperplasia suprarrenal congénita es un grupo de trastornos genéticos que afectan las glándulas suprarrenales Causada por una mutación en el gen CYP21A2 localizado en el cromosoma 6p21.3 que codifica para una enzima que controla la síntesis de cortisol y aldosterona La incidencia anual varía de 1/5.000 a 1/15.000.
  16. 16. CUADRO CLÍNICO Los signos y síntomas de la hiperplasia suprarrenal congénita varían en función del gen que contenga el defecto y del nivel de la deficiencia enzimática. Existen dos tipos principales de hiperplasia suprarrenal congénita: Hiperplasia suprarrenal congénita clásica. Esta forma más grave de la enfermedad se detecta generalmente en la infancia. Hiperplasia suprarrenal congénita no clásica. Esta forma más leve y frecuente puede aparecer en la niñez o en las primeras etapas de la adultez.
  17. 17. HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA CLÁSICA Aproximadamente dos tercios de las personas que padecen hiperplasia suprarrenal congénita clásica presentan la forma con pérdida de sal Mientras que un tercio tienen la forma virilizante simple. En ambas formas, las mujeres afectadas tienen genitales ambiguos.
  18. 18. UN NIÑO QUE PADECE HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA CLÁSICA PUEDE SUFRIR: Una deficiencia en la producción de cortisol tanto en la forma con pérdida de sal como en la forma virilizante simple. La mayoría de los problemas que provoca la hiperplasia suprarrenal congénita clásica están relacionados con la falta de cortisol Una deficiencia en la producción de aldosterona en la forma con pérdida de sal. Esto puede ocasionar presión arterial baja, un nivel más bajo de sodio y un nivel más alto de potasio. Producción excesiva de hormonas sexuales masculinas (andrógenos, como la testosterona). Esto puede tener como consecuencia una estatura baja y pubertad precoz En las niñas, un desarrollo anormal de los genitales mientras están en el útero.
  19. 19. LOS SIGNOS Y SÍNTOMAS DE LA HSC CLÁSICA EN LACTANTES COMPRENDEN En las niñas, agrandamiento del clítoris o genitales que parecen más masculinos que femeninos (genitales ambiguos) al momento del nacimiento. • No obstante, los niños tienen genitales de apariencia normal Una enfermedad importante relacionada con la deficiencia de cortisol, aldosterona o ambos (crisis suprarrenal) que puede poner en riesgo la vida
  20. 20. LOS SIGNOS Y SÍNTOMAS DE LA HSCCLÁSICA EN NIÑOS Y ADULTOS COMPRENDEN: Aparición muy temprana de vello púbico Crecimiento rápido durante la infancia, pero estatura final más baja que la media
  21. 21. HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA NO CLÁSICA Esta forma de hiperplasia suprarrenal congénita es más leve que la hiperplasia suprarrenal congénita clásica. Por lo general, no hay síntomas al momento del nacimiento. Esta afección no se identifica mediante análisis de sangre de rutina para la detección en bebés y con frecuencia solo aparece al final de la niñez o al comienzo de la adultez.
  22. 22. SIGNOS Y SÍNTOMAS EN ADOLESCENTES Y MUJERES ADULTAS Períodos menstruales irregulares o inexistentes Características masculinas, como vello facial, vello corporal excesivo y voz más grave Acné intenso
  23. 23. TANTO EN MUJERES COMO EN HOMBRES, LOS SIGNOS Y SÍNTOMAS DE LA HSC NO CLÁSICA TAMBIÉN PUEDEN COMPRENDER: Aparición muy temprana de vello púbico Crecimiento rápido durante la infancia, pero estatura final más baja que la media
  24. 24. DIAGNÓSTICO En Estados Unidos y muchos otros países, se descarta la CAH en los recién nacidos por medio de un examen de sangre. El diagnóstico en bebés o pacientes mayores también puede requerir: • Exámenes adicionales de sangre • Examen de orina • Pruebas genéticas • Examen físico • Antecedentes familiares
  25. 25. TRATAMIENTO Hiperplasia suprarrenal congénita clásica Las metas del tratamiento son asegurar el nivel apropiado de hormonas y fomentar el crecimiento y desarrollo sexual normal Los pacientes con HSC clásica necesitan medicamentos llamados glucocorticoides para reemplazar el cortisol que su cuerpo no produce La cirugía puede corregir los genitales ambiguos en niñas Hiperplasia suprarrenal congénita no clásica Algunos pacientes no tienen síntomas y no requieren tratamiento. Otros necesitan una dosis baja de glucocorticoides, pero no necesitan tratamiento de por vida.
  26. 26. MUCOPOLISACARIDOSIS 1 Y 2 ENFERMEDAD DE POMPE Genética 4-A
  27. 27. Las mucopolisacaridosis (MPS) son un grupo de enfermedades metabólicas hereditarias que se incluyen dentro de las enfermedades lisosomales o de depósito por el defecto en algunas enzimas intralisosomales necesarias para el procesamiento de unas moléculas llamadas Glicosaminoglicanos (GAG). El defecto en la degradación de estas macromoléculas provoca su acúmulo en las células de los diferentes órganos causando una lesión irreversible y progresiva.
  28. 28. Fisiopatología Existen 11 enzimas en la ruta de degradación de los GAG cuyo defecto dará lugar a los 6 tipos actualmente aceptados de MPS. Los principales GAG degradados en los lisosomas son dermatán sulfato, heparán sulfato y queratán sulfato. En función del defecto enzimático se produce el acúmulo de un tipo u otro de GAG y esto permite el diagnóstico diferencial por el estudio cualitativo de su eliminación en orina. El acúmulo de GAG no degradados en los lisosomas provoca una disfunción progresiva de diferentes vías celulares que activan mecanismos de apoptosis y llevan a la muerte celular. Añadiendo fenómenos inflamatorios que participan de forma significativa
  29. 29. Mucopolisacaridosis tipo 1 La MPS I es una enfermedad autosómica recesiva de depósito lisosomal que se produce por el déficit de la enzima a-L-iduronidasa (IDUA). Los pacientes con MPS I no son capaces de degradar los GAG dermatán sulfato y heparán sulfato, por lo que se acumulan en los lisosomas ocasionando un deterioro progresivo de múltiples órganos Actualmente ya sólo para la MPS I se describen tres formas clínicas según su presentación: • enfermedad de Hurler (MPS I H): con afectación grave • enfermedad de Hurler-Scheie (MPS I H- S): con afectación intermedia • enfermedad de Scheie (MPS I S): con afectación leve. Tradicionalmente se divide en tres síndromes, según la gravedad de los síntomas: síndrome de Hurler, de Hurler-Scheie y de Scheie, entre los que no hay diferencias bioquímicas identificadas y los hallazgos clínicos se solapan, por tanto, los individuos afectados se describen mejor como afectación severa o atenuada;
  30. 30. Epidemiologia ■ Su incidencia global aproximada es de 1:100.000 nacidos vivos. Se han descrito casos en todas las áreas geográficas y en todos los grupos étnicos. La mayor incidencia conocida es la de la población de nómadas irlandeses con una incidencia de hasta 1:371.
  31. 31. Bases biológicas de la enfermedad ■ El gen de la IDUA se localiza en el cromosoma 4p16.3. ■ Actualmente en la base de datos Human Gene Mutation Database (www.hgd.org) hay descritas más de 110 mutaciones en dicho gen. ■ los alelos p.W402X y p.Q70X están descritos en más del 50% de casos de MPS I en población caucásica. ■ Otros sujetos con los alelos p.R89Q o c.678-7g-a (IVS 5-7g-a) asociados con una mutación nula. ■ han sido descritos múltiples polimorfismos en el gen IDUA que parecen influir sobre el fenotipo clínico en presencia de un alelo patológico
  32. 32. Fisiopatología La función de la α-L- iduronidasa es romper los residuos terminales de los glicosaminoglicanos (GAG) dermatán sulfato y heparán sulfato. La deficiencia enzimática provoca una acumulación progresiva de GAG no degradados en casi todos los tejidos, desencadenando una cascada de procesos patológicos específicos de cada órgano, que incluyen cambios mediados por componentes inflamatorios. El resultado final es consecuencia de la remodelación, fibrosis, esclerosis e hipertrofia. A medida que la enfermedad avanza, algunos de A nivel tisular, los GAG son componentes estructurales importantes de las membranas celulares, la matriz extracelular y el tejido conectivo, el cartílago y los fluidos articulares. A nivel celular, los GAG están involucrados en la división y diferenciación celular
  33. 33. Manifestaciones clínicas • tosquedad facial • rinitis crónica • otitis media recurrente • Hepatosplenomeg alia • opacidad corneal • hernias inguinales o umbilical • hipertrofia y valvulopatías respiratoria • rigidez articular • disostosis múltiple • talla baja • en pacientes con afectación grave, retraso del desarrollo y deterioro cognitivo progresivo. • Giba dorso-lumbar En la MPS I hay una variedad de fenotipos con un rango continuo de gravedad. Las características clínicas comunes de la MPS I incluyen La presencia de una giba toracolumbar no filiada en un lactante debería ser sospechosa de MPS I, más aún, si presenta vértebras ovoides o con amputación anterosuperior en la
  34. 34. El depósito progresivo de GAG en los tejidos blandos de la cara es responsable de los rasgos faciales. Estos cambios en el aspecto pueden ser el motivo de consulta de padres que observan que su hijo tiene una cara peculiar, sobre todo si presentan fenotipo MPS I H.
  35. 35. Diagnostico Estudio genético Determina ción enzimática GAG en orina Para poder realizar un diagnóstico adecuado de la MPS I hay que tener en cuenta la historia clínica, exploración física, exámenes complementarios y diagnóstico diferencial
  36. 36. Diagnostico diferencial El diagnóstico diferencial de la MPS I podría plantearse con otras displasias óseas y con otros tipos de MPS. Displasias óseas Estos grupos de enfermedades no suelen asociarse con hepatosplenomegalia, y además, los niveles de excreción de GAG son normales. Deficiencia múltiple de sulfatasas (DMS): esta patología debe descartarse sistemáticamente ya que puede haber similitudes clínicas y eliminan GAG. Oligosacaridosis y mucolipidosis: en este amplio número de enfermedades los síntomas y signos iniciales suelen manifestarse desde el nacimiento o primeras semanas de vida.
  37. 37. Tratamiento Las opciones actuales para el tratamiento de la MPS I incluyen el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) y/o tratamiento enzimático sustitutivo (TES), además de las medidas terapéuticas sintomáticas. Se debe adoptar una estrategia terapéutica individualizada que depende de la presencia de los signos de gravedad Hay tres factores que determinan el tratamiento a elegir: la variante de la MPS I detectada (grave/atenuada), la edad del paciente y la afectación cognitiva según el cociente de desarrollo o el cociente de inteligencia. El tratamiento sintomático sigue siendo muy importante para asegurar al paciente la mejor calidad de vida posible. La asistencia debe ser multidisciplinar y coordinada Sintomático Especifico
  38. 38. Trasplante de células madre hematopoyéticas La finalidad del TCMH en la MPS I es proporcionar al paciente células germinales normales que produzcan IDUA y puedan diferenciarse en diferentes tipos de células, incluidas las del sistema nervioso central, de modo que se conviertan en una fuente “celular” de enzima. Sin embargo, tras un trasplante con éxito, los pacientes continúan mostrando síntomas de enfermedad músculo-esquelética, enfermed valvular y afectación visual. Los beneficios somáticos del TCMH incluyen la disminución del tamaño hepático y esplénico, mejoría de los síntomas de las vías aéreas, menor número de complicaciones cardíacas y mejoría de la tosquedad de los rasgos faciales.
  39. 39. tratamiento enzimático sustitutivo El TES se realiza con perfusiones de Laronidasa que es la forma recombinante de la enzima humana α-L-iduronidasa, disponible desde 2003. La dosis recomendada es de 100 U (0,58 mg)/kg de peso corporal, en perfusión semanal. Esta proteína recombinante, una vez inyectada por vía endovenosa al paciente, tiene la capacidad de ser absorbida por las células y transportada al compartimento lisosomal. El sistema de receptación intracelular es posible gracias a los receptores de 6-P-manosa (MRP), muy abundantes en retículo endotelial. Sus beneficios clínicos con mejoría en la calidad de vida, capacidad vital pulmonar, crecimiento, rango de movilidad de las articulaciones, deambulación (Test de la marcha de 6 minutos), estabilización de la opacidad corneal en algunos casos, disminución del tamaño del bazo e hígado, mejoría o estabilización de la apnea del sueño, Las principales limitaciones delTES son la afectación valvular cardíaca, la afectación neurológica (por no cruzar la barrera hematoencefálica) y la afectación del sistema esquelético
  40. 40. Mucopolisacaridosis tipo 2 La mucopolisacaridosis tipo II (MPS II) o síndrome de Hunter (SH; OMIM 309900) es una enfermedad lisosomal de origen genético, ligada al cromosoma X, producida por la deficiencia de la enzima iduronato-2-sulfatasa (I2S). La MPS II es una enfermedad multisistémica y progresiva que asocia un amplio espectro de manifestaciones clínicas como consecuencia del depósito de mucopolisacáridos o glucosaminoglicanos (GAG) en
  41. 41. Bases biológicas de la enfermedad La MPS II es una enfermedad lisosomal producida por la deficiencia de la enzima iduronato-2-sulfatasa (I2S), que participa en la eliminación del grupo sulfato en la posición 2 del ácido idurónico. La deficiencia enzimática es debida a mutaciones en el gen IDS1 , que se localiza en el locus Xq28. La MPS II es una enfermedad genética recesiva ligada al cromosoma X, y clásicamente se ha considerado transmitida por mujeres portadoras asintomáticas y padecida
  42. 42. Fisiopatología La deficiencia de la I2S ocasiona un bloqueo en el proceso de degradación de los GAG dermatánsulfato y heparánsulfato en los lisosomas citoplasmáticos, lo que da lugar a su acumulación en las células de diferentes tejidos y una eliminación aumentada de estos GAG en orina. La acumulación de GAG en las células de diferentes tejidos provocara Una alteración celular funcional y orgánica generalizada de los distintos órganos, dando manifestaciones clínicas de carácter multisistémico y progresivo
  43. 43. Manifestaciones clínicas • Macrocefalia • facies tosca (cejas muy pobladas, sinofridia, nariz ancha con engrosamiento de las alas nasales, labios gruesos, hipertrofia gingival y macroglosia) • hipertricosis con pelo recio y áspero • hernias • Hepatosplenomegalia • crecimiento acelerado hasta los 4 años y deformidades esqueléticas progresivas por disostosis múltiple • anomalías respiratorias de tipo obstructivo a nivel neurológico • estancamiento o regresión de capacidades cognitivas • alteraciones de conducta (hiperactividad, agresividad) • pérdida de la motricidad fina • alteraciones de la marcha. Los pacientes habitualmente presentan un aspecto normal al nacer. Los síntomas más comunes y precoces son:
  44. 44. Diagnostico Para poder realizar un diagnóstico adecuado de la MPS II hay que tener en cuenta la historia clínica, exploración física, exámenes complementarios y diagnóstico diferencia Los signos de alarma en la historia clínica son la identificación en los antecedentes familiares de varones afectados por vía materna y antecedentes personales de infecciones respiratorias u otitis recidivantes, hernia umbilical o inguinal, limitación progresiva de la movilidad de las articulaciones, visceromegalia, fallo de Estudio genético Determina ción enzimática GAG en orina
  45. 45. Diagnostico diferencial El diagnóstico diferencial de la MPS II podría plantearse con otras displasias óseas y con otros tipos de MPS. Displasias óseas MPS Estos grupos de enfermedades no suelen asociarse con hepatosplenomegalia, y además, los niveles de excreción de GAG son normales. MPS I o síndrome de Hurler: presenta la misma composición de GAG en la orina. La inexistencia de opacidades corneales es un signo importante en el diagnóstico diferencial de MPS I, donde siempre está presente Deficiencia múltiple de sulfatasas (DMS): esta patología debe descartarse sistemáticamente ya que puede haber similitudes clínicas y eliminan GAG. MPS III o síndrome de Sanfilippo: presenta diferente composición de GAG en la orina. Oligosacaridosis y mucolipidosis: en este amplio número de enfermedades los síntomas y signos iniciales suelen manifestarse desde el nacimiento o primeras semanas de vida.
  46. 46. Tratamiento El tratamiento sintomático sigue siendo muy importante para asegurar al paciente la mejor calidad de vida posible. La asistencia debe ser multidisciplinar y coordinada Sintomático EspecificoEn la actualidad existen dos tratamientos específicos para el SH, cuyo objetivo es restituir la actividad de la I2S: trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) y tratamiento enzimático sustitutivo (TES). Trasplante de progenitores hematopoyéticos Hay poca experiencia en el uso de TPH en MPS II y sólo existen publicaciones de casos aislados o series pequeñas de pacientes. Aunque se ha comunicado mejoría de los signos somáticos y los síntomas con trasplante de médula ósea y sangre del cordón umbilical, no existe evidencia consistente sobre su beneficio.
  47. 47. La idursulfasa es una forma purificada de la enzima I2S, producida por tecnología de ADN recombinante en una línea continua de células humanas. Elaprase® está indicado para el tratamiento a largo plazo de pacientes con MPS II Con el tratamiento con idursulfasa disminuyen los niveles de GAG en la orina, disminuye el tamaño del hígado y el bazo, aumenta la capacidad física, mejora la función pulmonar, mejora la movilidad articular, reduce la hipertrofia ventricular izquierda, reduce la frecuencia de infecciones respiratorias y la tosquedad de los rasgos faciales El tratamiento con idursulfasa tiene escaso efecto sobre el sistema esquelético y efecto limitado sobre la patología ocular y la cardiaca (puede mejorar la discinesia mediante la eliminación de GAG depositados en los cardiomiocitos pero no modifica la patología valvular), y no mejora las manifestaciones del SNC en las formas graves de la enfermedad debido a que no atraviesa la barrera hematoencefálica Tratamiento de sustitución enzimática
  48. 48. enfermedad de pompe Fue descrita por el patólogo holandés J. C. Pompe en 1932 en una niña de 7 meses con grave debilidad muscular, cuya autopsia mostró una masiva acumulación de glucógeno en tejidos corporales. Glucogenosis tipo 2 α-glucosidasa o maltasa ácida. Acumulación de glucógeno
  49. 49. Epidemiologia Se estima que la incidencia de todos los subtipos clínicos es inferior a uno por cada 40.000 nacimientos. Se calcula que, tan sólo en los países desarrollados, puede haber entre 5.000 y 10.000 enfermos vivos.
  50. 50. Bases biológicas de la enfermedad El efecto más notable se produce en las células musculares, pues en ellas se acumula gran cantidad de glucógeno residual que es absorbido por los lisosomas para su transformación en glucosa. Error innato en el metabolismo de glucógeno α 1,4 glucosidasa Gen GAA cromosoma 17 (17q) Enfermedad de pompe
  51. 51. ¿QUÉ OCURRE EN LA DEFICIENCIA DE α- gLUCOSIDASA ÁCIDA? El glucógeno que llega al lisosoma procedente del citoplasma celular, no puede ser hidrolizado a glucosa correctamente debido a la deficiencia de α-glucosidasa ácida, por lo que se acumula en el lisosoma y causa la rotura del mismo. Se desconoce el proceso exacto por el que se afecta la función muscular, pero en el estadio inicial 1. se acumulan pequeñas vacuolas en las fibras musculares. 2. Los lisosomas se agrandan y fusionan interfiriendo en la estructura de la fibra muscular 3. se acumula material de desecho rodeado de membranas (autofagosomas), y
  52. 52. SUBTIPOS CLÍNICOS Aunque la enfermedad es la misma con independencia de la edad del paciente, existen tres presentaciones clínicas de la enfermedad de Pompe: la infantil, la juvenil y la adulta, definidas cada una de ella según la edad de aparición de los síntomas y la velocidad de progresión de la enfermedad, estando ambos parámetros determinados por el grado de actividad enzimática del paciente (inferior al 1% de los valores normales en la variedad infantil, entre el 1% y el 10% en la juvenil, y entre el 10% y el 20% en la adulta)
  53. 53. Manifestaciones clínicas Los pacientes con la variedad infantil presentan la sintomatología más severa. Aunque, generalmente, los afectados parecen sanos al nacer, los primeros síntomas graves suelen detectarse a partir del segundo mes de vida, en ocasiones incluso antes. • Miocardiopat ía hipertrófica • Sudoración profusa • Macroglosia • Cianosis • Hepatomegal ia alimento • Hipotonía • Dificultad respiratoria • Fragilidad ósea • dificultad para alcanzar a tiempo las propias de la edad • Escoliosis • Contracturas • insuficiencia respiratoria • neumonías recurrentes • Cardiomegali
  54. 54. Diagnostico La evaluación clínica debe incluir una valoración de la fuerza muscular y de la marcha, así como la espirometría, el examen electrofisiológico (electromiograma) y las pruebas de imagen. Las alteraciones bioquímicas básicas consisten en elevación de la creatin quinasa, aminotranferasas y lactato deshidrogenasa, indicadores sensibles pero poco específicos. La elevación del tetrasacárido de glucosa en orina, unida a la clínica, apoya el diagnóstico de enfermedad de Pompe, aunque se puede hallar elevado en otras glucogenosis. La biopsia muscular muestra una miopatía vacuolar con depósito de glucógeno.  El análisis de la actividad α- glucosidasa ácida en linfocitos es imprescindible para la confirmación del defecto, así como el estudio genético de las mutaciones en el gen GAA, que permite el consejo genético y el diagnóstico prenatal, si se requiere.
  55. 55. Tratamiento Los tratamientos de soporte son importantes, tales como:  potenciar la función muscular  Se debe optimizar la nutrición del paciente con un contenido elevado de proteínas  Para tratar la disfagia se deben realizar ejercicios utilizar espesantes para mejorar la deglución.
  56. 56. Esta terapia consiste en la administración endovenosa de una forma precursora de la enzima alfa 1,4 glucosidasa, capaz de penetrar en los lisosomas. Dicha variedad de la enzima se obtiene mediante técnicas de ingeniería genética. Dicho tratamiento puede detener o reducir el avance de la enfermedad. resultado eficaz, reduciendo la miocardiopatía hipertrófica. motora y respiratoria y de la fuerza muscular. El beneficio es mayor cuando la terapia de sustitución enzimática se instaura en fase precoz y en pacientes cuya Tratamiento de sustitución enzimática
  57. 57. Defecto en el gen que codifica la enzima glucocerebrosidasa Acumulación de glucosilceramida en los lisosomas de macrófagos procedentes de órganos como huesos, hígado, bazo y médula ósea Mas agresiva y menos frecuente es la tipo 2 o variante neuropática Gen 1q21 Otro sustrato que degrada es la glucosilesfingosina; sustancia neurotóxica que puede producir alteración de la actividad celular Interrupción de la transmisión de señales por inhibición de la proteína cinasa C, de la diferenciación celular y posiblemente de la apoptosis.
  58. 58. Tipos de Gaucher • No-neuropática: 1:40,000 o 60,000 No daña el SNC • Neuropática agua: 1:100,000 No viven mas de 2 años • Neuropática crónica: 1:100,000 Los síntomas aparecen o no en la infancia y puede vivir hasta la edad adulta • Afección grave y progresiva del SNC • Estrabismo • Esplenomegalia (86%) • Infiltración medular (81%) • Hepatomegalia (65%) • Trombocitopenia (60%) • Osteopenia, osteoporosis, fracturas patológicas, colapso y destrucción articular (49%) • Anemia (37%) Se manifiesta tempranamente, entre el nacimiento y los seis primeros meses de vida
  59. 59. Manifestaciones neurológicas  Retraso del desarrollo  Perdida de habilidades adquirida  Convulsiones  Movimientos oculares sacádicos Alteraciones bulbares con estridor y dificultad para la deglución Afección extrapiramidal:  Aumento del tono muscular  Opistótonos  Cabeza con retroflexión  Espasticidad Afección cutánea en forma de ictiosis
  60. 60. Diagnóstico Tratamiento Determinación de actividad enzimática  Glucocerebrosidasa ß ↓  Quitotriosidasa ↑  ACE ↑  Fosfatasa alcalina Técnicas de imagen:  Rx simple de huesos  Ultrasonido, TAC o RM para evaluación visceral  Densitometría ósea por DEXA o Reposo o Terapia de reemplazo enzimático o Analgésicos y antinflamatorios para el dolor agudo crónico o Terapia con oxigeno hiperbárico o Transfusiones de sangre y/o plaquetas o Esplenectomía

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