Mécanismes immunitaires impliqués dans la physiopathologie du paludisme - Conférence du 3e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - DOMARLE Olivier - Institut Pasteur de Madagascar - domarle@pasteur.mg

1. Physiopathologie et
Immunologie du Paludisme
Présentation pour les Internes Qualifiants,
Université d’ Antananarivo, Madagascar
- Juin 2004 -
Dr Olivier DOMARLE
Institut Pasteur de Madagascar
Unité d’Immunologie / Groupe de Recherche sur le Paludisme

2. L’infection par Plasmodium
Description en fonction du cycle:

3. L’infection par Plasmodium
Description en fonction du cycle:

4. L’infection par Plasmodium
Description en fonction du cycle:

5. L’infection par Plasmodium
Description en fonction du cycle:

6. L’infection par Plasmodium
Description en fonction du cycle:
Quels sont les stades du
parasite responsables de la
pathologie chez l’Homme ?

7. L’infection par Plasmodium
Description en fonction du cycle:

8. L’infection par Plasmodium
Description en fonction de la répartition
géographique:
Sachs, J. and P. Malaney. 2002. The economic and social burden of malaria. Nature 415:680-5.

9. L’infection par Plasmodium
Description en fonction de la répartition
géographique:

10. L’infection par Plasmodium
Description en fonction de l’espèce:
• Les 4 espèces chez l’Homme
P. falciparum, P. malariae, P. vivax et P. ovale.
• Les infections mixtes.
Ex: P. falciparum + P. malariae
• Les infections multiples.
Ex: Plusieurs souches de P. falciparum.

11. L’infection par Plasmodium
Les caractéristiques
dépendantes
de l’âge:
Smith, T., H. P. Beck, A. Kitua, S. Mwankusye, I. Felger, N. Fraser-Hurt, A. Irion, P. Alonso, T. Teuscher, and M. Tanner. 1999. Age
dependence of the multiplicity of Plasmodium falciparum infections and of other malariological indices in an area of high endemicity.
Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 93 Suppl 1:15-20.

12. L’infection par Plasmodium
Les caractéristiques
dépendantes
de l’âge:
?
?
En zone de faible transmission à risque épidémique

13. L’infection par Plasmodium
Le devenir de l’infection:
Miller, L. H., D. I. Baruch, K. Marsh, and O. K. Doumbo. 2002. The pathogenic basis of malaria. Nature 415:673-9.

14. L’infection par Plasmodium
Description en fonction de la
symptomatologie:
• Le portage asymptomatique.
• L’accès palustre simple.
• L’accès sévère.
– L’anémie sévère
– L’accès pernicieux, ou paludisme cérébrale

15. Le portage asymptomatique
• Fréquent chez des sujets immuns vivants
en zone d’endémie.
d’endémie
• Taux de prévalence pouvant dépasser
80% chez les enfants.
• Une infection par P. falciparum peut durer
plus d’1 an.

16. Le portage asymptomatique
Suivi longitudinal des températures et des
densités parasitaires:
Delley, V., P. Bouvier, N. Breslow, O. Doumbo, I. Sagara, M. Diakite, A. Mauris, A. Dolo, and A. Rougemont. 2000. What does a
single determination of malaria parasite density mean? A longitudinal survey in Mali. Trop Med Int Health 5:404-12.

17. Le portage asymptomatique
Fluctuations avec l’âge et la saison:
Période de faible transmission Période de forte transmission
Prévalence
< 1000/µl
Traoré, Y., P. Rihet, T. Traoré-Leroux, C. Aucan, P. Gazin, M. Coosemans, A. Smith, 1000 à 4999/µl
L. Abel, F. Tall, B. Nacro, A. Traore, and F. Fumoux. 1999. Analyse des facteurs
5000 à 9999/µl
genetiques controlant l'infection palustre chez l'
homme. Cahiers Santé 9:53-9.
> 10000/µl

18. Le portage asymptomatique
Disparité des sujets dans une même population:
!
" ! # $ % &

19. Le seuil pyrogène
Sujet A
Apyrétique Apyrétique
Sujet B
Apyrétique Accès palustre

20. Le seuil pyrogène
Riley, E. M., P. H. Jakobsen, S. J. Allen,
J. G. Wheeler, S. Bennett, S. Jepsen,
and B. M. Greenwood. 1991. Immune
responses to soluble exoantigens of
Plasmodium falciparum may contribute to
both pathogenesis and protection in
clinical malaria: evidence from longitudinal,
prospective study of semi-immune African
children. European Journal of Immunology
21:1019-1025.
Y
Y Kwiatkowski, D. 1995. Malaria toxins and
Y the regulation of parasite density.
Y Parasitology Today 11:206-212.
Boutlis, C. S., D. C. Gowda, R. S. Naik,
G. P. Maguire, C. S. Mgone, M. J.
Bockarie, M. Lagog, E. Ibam, K. Lorry,
and N. M. Anstey. 2002. Antibodies to
α Plasmodium falciparum
glycosylphosphatidylinositols: inverse
association with tolerance of parasitemia in
Papua New Guinean children and adults.
! Infect Immun 70:5052-7.

21. L’accès simple
• Correspond au dépassement du seuil
pyrogène:
chez un sujet non immun:
seuil pyrogène très bas.
chez un adulte en zone endémique:
seuil pyrogène bas.
chez un enfant en zone endémique:
seuil pyrogène plus élevé.

22. L’accès sévère
Dans quelles conditions passe-t-on de
l’accès simple à l’accès sévère ?
• Augmentation de la parasitémie.
• L’absence de prise en charge rapide et
efficace
recourt au soin
médecine traditionnelle
résistance des parasites
sous dosage
mauvais suivi du traitement

23. Dans quelles conditions passe-t-on de l’accès
simple à l’accès sévère ?
Miller, L. H., D. I. Baruch, K. Marsh, and O. K. Doumbo. 2002. The pathogenic basis of malaria. Nature 415:673-9.

24. L’accès sévère
Deux formes d’accès sévères:
• l’anémie sévère.
• l’accès cérébral = accès pernicieux =
neuropaludisme.
L’incidence de l’une ou de l’autre est liée
à l’âge des sujets et au niveau
d’endémicité.

25. L’accès sévère
Deux formes d’accès sévères:
• l’anémie sévère.
• l’accès pernicieux.
En zone hypoendémique

26. L’accès sévère
Deux formes d’accès sévères:
• l’anémie sévère.
• l’accès cérébral.
En zone hyperendémique

27. L’anémie
An mie s v re :
taux d h moglobine < 5 g/dl
taux d h matocrite sanguin < 15% (OMS)
Signes cliniques :
pâleur, alt ration de l tat g n ral,
insuffisance cardiaque
Pathologie :
carence de cause infectieuse
carence nutritionnelle

28. L’anémie sévère et le paludisme
Le nombre de
globules rouges
détruits dans le
paludisme excède le
nombre de globules
infectés par le
parasite
Par quels mécanismes ?
Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.

29. L’anémie sévère et le paludisme
• Lyse induite par la rupture des
schizontes.
Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.

30. L’anémie sévère et le paludisme
• Lyse induite par la rupture des
schizontes.
• Les complexes immuns
contenant des antigènes
parasitaires se fixent aux globules
rouges non infectés => destruction
par les macrophages.
Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.

31. L’anémie sévère et le paludisme
• Lyse induite par la rupture des
schizontes.
• Les complexes immuns
contenant des antigènes
parasitaires se fixent aux globules
rouges non infectés => destruction
par les macrophages.
• Des autoanticorps accélèrent la
destruction des globules rouges.
Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.

32. L’anémie sévère et le paludisme
• Lyse induite par la rupture des
schizontes.
• Les complexes immuns
contenant des antigènes
parasitaires se fixent aux globules
rouges non infectés => destruction
par les macrophages.
• Des autoanticorps accélèrent la
destruction des globules rouges.
• Les macrophages sont stimulés
et produisent du TNF qui inhibe
l’érythropoïèse dans la moelle
osseuse.
Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.

33. Neuropaludisme
• Toujours dû à P. falciparum
• Troubles de la conscience, convulsions et
troubles neurologiques
• Peuvent être associées : splénomégalie, hépatomégalie,
hypoglycémie, ictère, anémie, œdème aigu du poumon, collapsus,
insuffisance rénale fonctionnelle et troubles de la coagulation.
• 10 à 30% de mortalité même avec une parfaite
prise en charge + risques de séquelles.
Processus inflammatoire => processus mécanique

34. Neuropaludisme
Processus inflammatoire => processus mécanique
α "#$
!

35. Neuropaludisme
Processus inflammatoire => processus mécanique
Formation de
rosettes
Miller, L. H., D. I. Baruch, K. Marsh, and O. K. Doumbo. 2002. The pathogenic basis of malaria. Nature 415:673-9.

36. Neuropaludisme
Processus inflammatoire => processus mécanique
Pourquoi ne voit-on que des
trophozoïtes jeunes dans le
sang circulant d’un sujet
infecté par P. falciparum ?
α "#$
!

37. Neuropaludisme
Cas particulier chez la femme enceinte
Formation de
rosettes
Miller, L. H., D. I. Baruch, K. Marsh, and O. K. Doumbo. 2002. The pathogenic basis of malaria. Nature 415:673-9.

38. Paludisme viscéral évolutif (PVE)
• Infection palustre répétée.
• Sujets non immuns.
• Anémie, cytopénie.
• Fièvre modérée.
• Splénomégalie constante, modérée.
• Recherche parasites positives par
intermittence avec parasitémie faible.
• Sérologie anti-palustre: titre élevé en IgG.
• Réponse au traitement en quelques jours.

39. Paludisme viscéral évolutif (PVE)
Différencier PVE et
Splénomégalie palustre
Hyper-immune (SPH):
• Adultes vivants en zones d’endémie.
• Splénomégalie volumineuse.
• Recherche parasites négative.
• Test rapide positif (recherche d’antigène).
• Sérologie anti-palustre: titre très élevé en IgM.
• Réponse au traitement lente.

40. Rappels en immunologie générale
Coloration de May-Grünwald Giemsa
May-
Microscopie électronique à balayage
Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.
Male, D. (2002). Immunologie, Aide-mémoire illustré. Paris, Bruxelles.

41. Rappels en immunologie générale
Coloration de May-Grünwald Giemsa
May-
Microscopie électronique à balayage
Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.
Male, D. (2002). Immunologie, Aide-mémoire illustré. Paris, Bruxelles.

42. Rappels en immunologie générale
Coloration de May-Grünwald Giemsa
May-
Microscopie électronique à balayage
Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.
Male, D. (2002). Immunologie, Aide-mémoire illustré. Paris, Bruxelles.

43. Rappels en immunologie générale
Immunité naturelle et immunité acquise:
Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.

44. Rappels en immunologie générale
Le rôle majeur de l’immunité acquise:
Amplifier la réponse anticorps pour être plus efficace !
Roitt, I. M., J. Brostoff, et al. (1994). Immunologie. Bruxelles, De Boeck-Wesmael S.A.

45. Les cytokines et la médiation cellulaire

46. Les cytokines et la médiation cellulaire

47. ''
+, (
α
-
γ
()*
! "

48. Développement et contrôle
immunitaire de l’accès
Sujets naïfs: A la
rupture des schizontes, (), ./
les exoantigènes
induisent directement
une production de
TNF- par les
TNF-
macrophages. Les
antigènes
antigè
phosphorylés se fixent
phosphorylé
aux récepteurs des
ré
LyT , mais en
absence d’IL-2
d’ IL- -
provenant des LyT ,
Antigènes phosphorylés
les LyT ne sont pas
Antigènes protéiques et peptidiques
activés.
activé
Molécules endotoxines-like TNF-
TNF-
Source: Riley, E. M. 1999. Is T-cell priming required for initiation of pathology in malaria infections ? Immunology Today 20:228-233.

49. Développement et contrôle
immunitaire de l’accès
Sujets naïfs: une
naï
alternative, les antigènes
antigè (), ./
peuvent provoquer la
production d’IL-12 par
d’ IL-
les macrophages
conduisant les cellules '0
NK à sécréter de l’IFN-
cré l’ IFN-
qui va stimuler la IL-12
IL-
production de TNF- par IFN-
IFN-
TNF-
les macrophages.
-
Antigènes phosphorylés
Antigènes protéiques et peptidiques
Molécules endotoxines-like TNF-
TNF-
Source: Riley, E. M. 1999. Is T-cell priming required for initiation of pathology in malaria infections ? Immunology Today 20:228-233.

50. Développement et contrôle
immunitaire de l’accès
Sujets « initiés »: les
initié
LyT reconnaissent (), ./
les antigènes présentés
antigè présenté
par les CPA et sont
stimulés. Les LyT
stimulé + 2 IL-2
IL-
sont stimulés par l’IL-2
stimulé l’ IL- IFN-
IFN-
et les antigènes
antigè
phosphorylés et
phosphorylé (), 1#
produisent de l’IFN- .
l’ IFN- IFN-
IFN-
Les macrophages,
stimulés par les
stimulé
endotoxines et l’IFN- ,
l’ IFN- -
produisent du TNF- a
TNF-
Antigènes phosphorylés
un niveau pathologique.
Antigènes protéiques et peptidiques
Molécules endotoxines-like TNF-
TNF-
Source: Riley, E. M. 1999. Is T-cell priming required for initiation of pathology in malaria infections ? Immunology Today 20:228-233.

51. Développement et contrôle
immunitaire de l’accès
Sujets immuns: les
anticorps neutralisent (), ./
les antigènes,
antigè
préviennent la
pré
stimulation des + 2 IL-2
IL-
LyT et des IFN-
IFN-
macrophages
réduisant ainsi la
(), 1#
production de TNF-
TNF- IFN-
IFN-
TGF-
TGF-
IL-10
IL-
-
Antigènes phosphorylés
Antigènes protéiques et peptidiques
Molécules endotoxines-like TNF-
TNF-
Source: Riley, E. M. 1999. Is T-cell priming required for initiation of pathology in malaria infections ? Immunology Today 20:228-233.

52. Bibliographie
• WHO. 2000. Severe falciparum malaria. Transactions of the
Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 94:S1/1-S1/74.
• Miller, L. H., M. F. Good, and G. Milon. 1994. Malaria
pathogenesis. Science 264:1878-1883.
• Gentilini, M. 2001. Médecine Tropicale, Flammarion ed.
Médecine-Sciences, Paris.
• Aubry, P. P. 05/11/2003 2003, posting date. Paludisme.
Actualités 2003. Médecine Tropicale. [Online.]
http://medecinetropicale.free.fr/cours/paludisme.htm
• Roitt, I. M., J. Brostoff, and D. Male. 1994. Immunologie, 3e
édition ed. De Boeck-Wesmael S.A., Bruxelles.

53. Vrai ou Faux ?
• Les gamétocytes de P. falciparum peuvent être
responsable de complications sévères de l’infection.
Vrai Faux
• P. malariae peut être responsable d’un
neuropaludisme ?
Vrai Faux
• Le neuropaludisme est fréquent en zone
hyperendémique ?
Vrai Faux

54. Vrai ou Faux ?
• Les gamétocytes de P. falciparum peuvent être
responsable de complications sévères de l’infection.
Vrai Faux
• P. malariae peut être responsable d’un
neuropaludisme ?
Vrai Faux
• Le neuropaludisme est fréquent en zone
hyperendémique ?
Vrai Faux

55. Vrai ou Faux ?
• Les gamétocytes de P. falciparum peuvent être
responsable de complications sévères de l’infection.
Vrai Faux
• P. malariae peut être responsable d’un
neuropaludisme ?
Vrai Faux
• Le neuropaludisme est fréquent en zone
hyperendémique ?
Vrai Faux

56. Vrai ou Faux ?
• Les gamétocytes de P. falciparum peuvent être
responsable de complications sévères de l’infection.
Vrai Faux
• P. malariae peut être responsable d’un
neuropaludisme ?
Vrai Faux
• Le neuropaludisme est fréquent en zone
hyperendémique ?
Vrai Faux

57. Vrai ou Faux ?
• Les gamétocytes de P. falciparum peuvent être
responsable de complications sévères de l’infection.
Vrai Faux
• P. malariae peut être responsable d’un
neuropaludisme ?
Vrai Faux
• Le neuropaludisme est fréquent en zone
hyperendémique ?
Vrai Faux

58. Vrai ou Faux ?
• Les gamétocytes de P. falciparum peuvent être
responsable de complications sévères de l’infection.
Vrai Faux
• P. malariae peut être responsable d’un
neuropaludisme ?
Vrai Faux
• Le neuropaludisme est fréquent en zone
hyperendémique ?
Vrai Faux

59. Vrai ou Faux ?
• L’anémie sévère est fréquente en zone
hyperendémique.
Vrai Faux
• Un neuropaludisme avec un frottis et une goutte
épaisse négative est possible.
Vrai Faux
• Un sujet fébrile avec une sérologie palustre positive
est forcément atteint de paludisme.
Vrai Faux

60. Vrai ou Faux ?
• L’anémie sévère est fréquente en zone
hyperendémique.
Vrai Faux
• Un neuropaludisme avec un frottis et une goutte
épaisse négative est possible.
Vrai Faux
• Un sujet fébrile avec une sérologie palustre positive
est forcément atteint de paludisme.
Vrai Faux

61. Vrai ou Faux ?
• L’anémie sévère est fréquente en zone
hyperendémique.
Vrai Faux
• Un neuropaludisme avec un frottis et une goutte
épaisse négative est possible.
Vrai Faux
• Un sujet fébrile avec une sérologie palustre positive
est forcément atteint de paludisme.
Vrai Faux

62. Vrai ou Faux ?
• L’anémie sévère est fréquente en zone
hyperendémique.
Vrai Faux
• Un neuropaludisme avec un frottis et une goutte
épaisse négative est possible.
Vrai Faux
• Un sujet fébrile avec une sérologie palustre positive
est forcément atteint de paludisme.
Vrai Faux

63. Vrai ou Faux ?
• L’anémie sévère est fréquente en zone
hyperendémique.
Vrai Faux
• Un neuropaludisme avec un frottis et une goutte
épaisse négative est possible.
Vrai Faux
• Un sujet fébrile avec une sérologie palustre positive
est forcément atteint de paludisme.
Vrai Faux

64. Vrai ou Faux ?
• L’anémie sévère est fréquente en zone
hyperendémique.
Vrai Faux
• Un neuropaludisme avec un frottis et une goutte
épaisse négative est possible.
Vrai Faux
• Un sujet fébrile avec une sérologie palustre positive
est forcément atteint de paludisme.
Vrai Faux

65. Vrai ou Faux ?
• Il faut traiter un sujet porteur asymptomatique.
Vrai Faux
• Les macrophages sont impliqués dans la protection
contre le paludisme ET le développement de l’accès
sévère.
Vrai Faux
• Les anticorps protègent contre le paludisme.
Vrai Faux

66. Vrai ou Faux ?
• Il faut traiter un sujet porteur asymptomatique.
Vrai Faux
• Les macrophages sont impliqués dans la protection
contre le paludisme ET le développement de l’accès
sévère.
Vrai Faux
• Les anticorps protègent contre le paludisme.
Vrai Faux

67. Vrai ou Faux ?
• Il faut traiter un sujet porteur asymptomatique.
Vrai Faux
• Les macrophages sont impliqués dans la protection
contre le paludisme ET le développement de l’accès
sévère.
Vrai Faux
• Les anticorps protègent contre le paludisme.
Vrai Faux

68. Vrai ou Faux ?
• Il faut traiter un sujet porteur asymptomatique.
Vrai Faux
• Les macrophages sont impliqués dans la protection
contre le paludisme ET le développement de l’accès
sévère.
Vrai Faux
• Les anticorps protègent contre le paludisme.
Vrai Faux

69. Vrai ou Faux ?
• Il faut traiter un sujet porteur asymptomatique.
Vrai Faux
• Les macrophages sont impliqués dans la protection
contre le paludisme ET le développement de l’accès
sévère.
Vrai Faux
• Les anticorps protègent contre le paludisme.
Vrai Faux

70. Vrai ou Faux ?
• Il faut traiter un sujet porteur asymptomatique.
Vrai Faux
• Les macrophages sont impliqués dans la protection
contre le paludisme ET le développement de l’accès
sévère.
Vrai Faux
• Les anticorps protègent contre le paludisme.
Vrai Faux