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Resistencia a la insulina,
problema secretor
y muchas más cosas
Hidratos de carbono
Proteinas
Lípidos
Fisiopatología de la Diabetes Tipo 2
                                    Carbohidratos
                                                            Situación posprandial


                  ENZIMAS
               DIGESTIVAS

                                                                         S.nervioso
                                            I

                                                    I

Disacaridasa                Insulina (I)                                  Tejido
  intestinal
                                 Páncreas                                 adiposo


                                                        I
               Glucógeno



                                                               Músculo
                Hígado
Secreción de insulina por la célula beta pancreática

                                           Reticulo
                   glucosa                 endoplasm
                                                            . ..
                        GLUT2                             .... .
                         GCK
                              glucosa
                                          insulina
                                                            .
                             Glucosa 6P                               Canales Calcio

                             piruvato                  !"Ca 2+            Ca 2+
              Mitocondria



                               !"ATP/ADP
                                                                 despolarización
      Celula beta

                                        Canales K ATP-dependientes
                                        (Kir6 SUR-1)
GCK: glucokinasa
La Secreción de Insulina: fases

                                              • Liberación rápida tras la ingesta
                     “Pico” inicial           • Frenar producción Hepática
Insulina (pM)
                                                de Glucosa

      350




      250                                                 Normal


       50
                0         20           40         80       120

                                                         Minutos


Meneilly et al:Diabetes Care: 1996:19:1320-1325
La secreción de Insulina: pulsátil


                450                • No es continua
                                   • Caracter Pulsátil
Insulina (pM)


                250




                 50
                          Tiempo
LA ACCIÓN DE LA INSULINA
   EN LOS TEJIDOS PERIFÉRICOS

             Insulina
                                                     Glucosa

Complejo !                                                 Transportador
Receptor                                                   GLUT- 4
 tirosin-     "
 kinasa




                                                      Metabolismo
                                                      de la glucosa
             Síntesis              Expresión Genes
            Proteínas
                        Síntesis     Crecimiento
                        Lípidos        Celular
Fisiopatología de la Diabetes Tipo 2
                                            Situación ayuno



                                                         S.nervioso



                                    G


            Páncreas
                         Glucagón                         Tejido
                                                          adiposo

                                        G
             Glucógeno
Proteínas

Ac grasos
              Hígado                           Músculo
Homeostasis de la Glucemia


                               Glucosuria




             Glucemia         Músculo
                              Grasa
Digestivo
                              SNC
  Hígado
… pero hay más cosas…


                                                                                                    Saciedad

!"#$%&'()"

!"10&23450)("5043(4"                      Cél *+ !"Insulina
    GLP1                                  Cél *+ !"Amilina
    GP1
                                                                                         Prueba de tolerancia oral a la glucosa e
                                          Cél ,+ -"#$%&)./0                              infusión intravenosa pareada

                                                      200                                400
                                                            Glucosa en plasma (mg/dL)             Insulina en plasma (pmol/L)

                                                                                                                            Oral
                                                                                  Oral
                                                      150                                300                                IV
                                                                                  IV
  Glucógeno
  Proteinas                 Glucosa                   100                                200
  Grasas
                                                      50                                 100


                                                       0                                0
GLP: péptido 1 análogo al glucagon                      –30 0   30 60 90 120 150 180 210 –30 0      30 60 90 120 150 180 210
GP1: péptido insulinotrópico dependiente de glucosa                Tiempo (min)                        Tiempo (min)
Prueba de tolerancia oral a la glucosa e infusión intravenosa pareada


                Glucosa en plasma (mg/dL)                      Insulina en plasma (pmol/L)
200                                            400
                                     Oral                                                Oral
                                     IV                                                  IV
150                                            300



100                                            200



50                                             100



 0                                               0
     –30    0     30   60 90 120 150 180 210         –30   0     30   60 90 120 150 180 210
                       Tiempo (min)                                   Tiempo (min)
¿Por qué las cosas no van bien?
Un agente desconocido (virus, toxina …?) actúa sobre la
 célula beta pancreática de un sujeto genéticamente
 predispuesto (configuración HLA) y provoca una respuesta
 autoimmune que destruye las células beta (no hay insulina,
 no hay péptido C)
Características
- Aparición de forma brusca.
- edad infanto-juvenil (antes de los 30 a), pero no siempre.
- 5-10% de todos los casos de DM.
- NO tiene relación con la obesidad
- La mayoría de enfermos con DM1 (>80%) presentan positividad
para los anticuerpos ICA (antiislote), antiGAD (antidescarboxilasa
del ac.glutámico), IA (antitirosin fosfatasa), IAA (antiinsulinaIIA)
      Dos subtipos: 1A Autoinmunitaria
                      1B Idiopática
100                       Multiples agresiones y/o
                                                                      regeneraciones cél beta




                           Masa cel. beta
- “Latent Autoinmune
Diabetes in Adult”
- “Diabetes Autoinmune                      30                                      X Diagnóstico

que no requiere insulina                    20               X Diagnóstico
en el diagnóstico”                          10        X Diagnóstico
- “DM 1 ½”
                                                  Infancia    Adolescencia         Adulto (LADA)



Sospecha:35-45a diagnóstico DM2 sin obesidad
antec familiares de DM1 o enf. autoimmune

pedir Ac antiGAD                                   Diagnóstico LADA

Estudiar reserva pancreática (péptido C).                             Preservar Fn cel beta
                                                                      - Sulfonilureas
Estudiar riesgo progresión insulindependencia                         - Metformina
IA2                                                                   - Insulinitzación
HLA DQB1*0302                                                         (especialmente si IA2 +)
En la mayoría de los casos (90%), sobre un individuo
genéticamente predispuesto a sufrir una Resistencia a la Insulina
(RI) (25% de la población tiene RI, grupos étnicos, el 15-40% de los que tienen
familiares 1er grado), actúan unos factores ambientales (obesidad,
sedentarismo, estrés crónico, etc ….) que provocan la aparición de la RI.
Posteriomente aparece un hiperinsulinismo compensador que
acaba agotando la capacidad funcional de la célula beta y
desemboca en un déficit relativo de secreción de insulina

                        Severidad de la diabetes

                                                    Resistencia Insulínica
                                                    Produc. Hepática glucosa

                                                    Insulina endógena

    Hasta 10 años !    Diagnóstico
                                                               ... años !
Condicionantes                                            Factores
 genéticos               Resistencia a la insulina         ambientales




   páncreas             adipocito          musculo          hígado

       mecanismo
       compensador      # AGL             $ captación     # producción
                                          glucosa         glucosa
                                                          (glucogenolisis y
# secrec Insulina
                                                          neoglucogénesis)
por la célula beta

                     lipotoxicidad

Agotamiento
                                glucotoxicidad     hiperglucemia
funcional de la cél "

                                     Fisiopatología de la
 Alt. Secreción insulina             Diabetes Mellitus tipo 2
glucotoxicidad


Toxicidad          Toxicidad
directa            sobre tejido
                   periférico
sobre la
célula beta
pancreática

                $ Actividad GLUT4
                Via glutamida
                Via hexosaminas
                < utilización Glucosa
                Aumento de la RI
                Downregulation



$ secrec. Insulina # R. Insulina
lipotoxicidad   ¿! masa adipocitos?
                 ¿Resistina, TNF! …?

                       # lipolisis

                        # AGL




" Secreción de        ! Resistencia    # Neoglucogénesis
   Insulina             Insulina



                     # glucemia
Lecciones del UKPDS: deterioro del control glucémico
independiente de la política de tratamiento y del fármaco


                                                            9
           9
                    Convencional
                                                            8




                                                      HbA (%)
           8                                                                                          Convencional
 HbA1c %




                                                                                                      Gliburida




                                                         1c
                                         Intensivo                                                    Cloropropami
                                                                                                      Metformina
           7                                                7                                         Insulina



                                                                                       Límite superior de lo normal
                                                            6                                                = 6,2%
           6
                                                            0
                                                                0   2      4      6      8      10
               0      3        6     9      12   15                 Años desde la asignación aleatoria
                          Años de seguimiento
                                                       Cohorte de pacientes con sobrepeso, valores medios


                                                                     UK Prospective Diabetes Study Group.
               UKPDS 33. Lancet. 1998; 352: 837-853                   UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854–865
Deterioro progresivo de la
 función de la célula !"#$"%&"'()


                           100

                           80                                            Start of diet
     !-cell function (%)




                            60

                                   50% #-cell function at diagnosis
                            40

                            20                                                                       p < 0.0001

                             0
                                 -10 -9   -8 -7   -6   -5 -4     -3 -2 -1        0    1     2    3    4     5    6
                                                               Time (years)


HOMA model, diet-treated (n = 376)                        Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40 (Suppl): S21–S25.
O sea que …
                   Severidad de la diabetes

                                                Resistencia Insulínica
                                                Produc. Hepática glucosa

                                                Insulina endógena

Hasta 10 años !   Diagnóstico
                                                          ... años !



 Resistencia a la insulina                      Déficit de secreción
                                                      insulina
           " Obesidad                         " No obesidad
           " Predominio de las glucemias      " Predominio de las
           basales altas                      glucemias
           " Asoc. Sd Metabólico (HTA,        posprandiales altas
           dislipemia, …)
Reticulo
                                       glucosa               endoplasm
                                                                              . ..
(o DM tipo 3)                             GLUT2                             .... .
MODY2: GCK (14%)
            Cromosoma 7                    GCK
                                                 glucosa
                                                            insulina
                                                                              .
                                             Glucosa 6P                                 Canales Calcio
Factores Transcripción
MODY3: HNF1! (69%)                           piruvato                    !"Ca 2+            Ca 2+
            Cromosoma 12 Mitocondria
MODY1: HNF4!              (3%)
            Cromosoma 20
MODY5: HNF1*              (3%)                   !"ATP/ADP
            Cromosoma 17
                                                                                   despolarización
MODY4: IPF1              (1%)
            Cromosoma 13
MODY6: NeuroD1 (1%)
            Cromosoma ?                                    Canales K ATP-dependientes
                                                           (Kir6 SUR-1)
MODY X: No hay mutación
en los genes conocidos (11%)                                Mutación de los caneles SUR-1
                                                            Mutación del ADN mitocondrial
Maturity-Onset Diabetes of the Young                        …/…
" Enfermedades del pancreas exocrino: Pancreatitis,
  traumatismos, pancreatectomia, neoplasias, fibrosis
  quística, hemocromatosis, pancreatopatía
  fibrocalculosa, otras.
" Endocrinopatias: Acromegalia, Sd de Cushing,
  glucagonoma, feocromocitoma, hipertiroidismo,
  somatostatinoma, aldosteronoma, otras.
" Inducida por fármacos o sustancias químicas:
  Pentamidina, vacor, ácido nicotínico, glucocorticoides,
  hormona tiroidea, diazóxido, agonistas beta-
  adrenérgicos, tiazidas, hidantoinas, interferón alfa,
  otros.
" Otras causas (?)
Diabetes en el adulto
        OBESO (60-80%)                                   DELGADO(40-20%)
                 LADA            Déficit                              LADA
                (2-10%)         Insulina                  DM 1
      DM 1                                                          (30-60%)
                               (10-15%)                  (5-10%)
     (1-2%)

                                   Diabetes
                                  secundaria
                                    (1-2%)



                                           Resistencia
                                             Insulina
                                            (15-30%)
                                                                     Déficit
                                                    DM secundaria   Insulina
  Resistencia Insulina
                                                       (1-2%)       (15-30%)
       (70-85%)


Zimmet. Diabetes Care. 1999; 22: 59-64
1- Exceso de ingesta de hidratos de carbono
     • Mecanismo coadyuvante
     • Hiperglucemia posprandial

2- No se segrega insulina
     • Individuo delgado
     • Hiperglucemia posprandial

3- La insulina no es eficaz
     • Individuo con sobrepeso (hiperinsulinémico)
     • Manifestaciones clínicas de la RI + Sd M

4- Exceso de la producción hepática de glucosa
     • Hiperglucemia basal
     • 6)0573(4)&5'03("&$805&)("93"$)":1"+";9"6
Elección de un fármaco




                                                                Saciedad
          Acarbosa                                   SU
!"#$%&'()"
                                                     Secretagogos
!"10&23450)("5043(4"             Cél *+ !"Insulina   Insulina
    GLP1
    GP1
           GLP1                  Cél *+ !"Amilina
           Inh DPP4              Cél ,+ -"#$%&)./0


                                                                Inh SGLT2
  Glucógeno
  Proteinas            Glucosa
  Grasas
     Metformina
     Glitazonas                     Glitazonas                      Glucosuria
     Insulina                       Metformina
¿A que ya no aguantais más?




… por vuestra paciencia

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Fisiopatología DM

  • 1. Resistencia a la insulina, problema secretor y muchas más cosas
  • 3. Fisiopatología de la Diabetes Tipo 2 Carbohidratos Situación posprandial ENZIMAS DIGESTIVAS S.nervioso I I Disacaridasa Insulina (I) Tejido intestinal Páncreas adiposo I Glucógeno Músculo Hígado
  • 4. Secreción de insulina por la célula beta pancreática Reticulo glucosa endoplasm . .. GLUT2 .... . GCK glucosa insulina . Glucosa 6P Canales Calcio piruvato !"Ca 2+ Ca 2+ Mitocondria !"ATP/ADP despolarización Celula beta Canales K ATP-dependientes (Kir6 SUR-1) GCK: glucokinasa
  • 5. La Secreción de Insulina: fases • Liberación rápida tras la ingesta “Pico” inicial • Frenar producción Hepática Insulina (pM) de Glucosa 350 250 Normal 50 0 20 40 80 120 Minutos Meneilly et al:Diabetes Care: 1996:19:1320-1325
  • 6. La secreción de Insulina: pulsátil 450 • No es continua • Caracter Pulsátil Insulina (pM) 250 50 Tiempo
  • 7. LA ACCIÓN DE LA INSULINA EN LOS TEJIDOS PERIFÉRICOS Insulina Glucosa Complejo ! Transportador Receptor GLUT- 4 tirosin- " kinasa Metabolismo de la glucosa Síntesis Expresión Genes Proteínas Síntesis Crecimiento Lípidos Celular
  • 8. Fisiopatología de la Diabetes Tipo 2 Situación ayuno S.nervioso G Páncreas Glucagón Tejido adiposo G Glucógeno Proteínas Ac grasos Hígado Músculo
  • 9. Homeostasis de la Glucemia Glucosuria Glucemia Músculo Grasa Digestivo SNC Hígado
  • 10. … pero hay más cosas… Saciedad !"#$%&'()" !"10&23450)("5043(4" Cél *+ !"Insulina GLP1 Cél *+ !"Amilina GP1 Prueba de tolerancia oral a la glucosa e Cél ,+ -"#$%&)./0 infusión intravenosa pareada 200 400 Glucosa en plasma (mg/dL) Insulina en plasma (pmol/L) Oral Oral 150 300 IV IV Glucógeno Proteinas Glucosa 100 200 Grasas 50 100 0 0 GLP: péptido 1 análogo al glucagon –30 0 30 60 90 120 150 180 210 –30 0 30 60 90 120 150 180 210 GP1: péptido insulinotrópico dependiente de glucosa Tiempo (min) Tiempo (min)
  • 11. Prueba de tolerancia oral a la glucosa e infusión intravenosa pareada Glucosa en plasma (mg/dL) Insulina en plasma (pmol/L) 200 400 Oral Oral IV IV 150 300 100 200 50 100 0 0 –30 0 30 60 90 120 150 180 210 –30 0 30 60 90 120 150 180 210 Tiempo (min) Tiempo (min)
  • 12. ¿Por qué las cosas no van bien?
  • 13. Un agente desconocido (virus, toxina …?) actúa sobre la célula beta pancreática de un sujeto genéticamente predispuesto (configuración HLA) y provoca una respuesta autoimmune que destruye las células beta (no hay insulina, no hay péptido C) Características - Aparición de forma brusca. - edad infanto-juvenil (antes de los 30 a), pero no siempre. - 5-10% de todos los casos de DM. - NO tiene relación con la obesidad - La mayoría de enfermos con DM1 (>80%) presentan positividad para los anticuerpos ICA (antiislote), antiGAD (antidescarboxilasa del ac.glutámico), IA (antitirosin fosfatasa), IAA (antiinsulinaIIA) Dos subtipos: 1A Autoinmunitaria 1B Idiopática
  • 14. 100 Multiples agresiones y/o regeneraciones cél beta Masa cel. beta - “Latent Autoinmune Diabetes in Adult” - “Diabetes Autoinmune 30 X Diagnóstico que no requiere insulina 20 X Diagnóstico en el diagnóstico” 10 X Diagnóstico - “DM 1 ½” Infancia Adolescencia Adulto (LADA) Sospecha:35-45a diagnóstico DM2 sin obesidad antec familiares de DM1 o enf. autoimmune pedir Ac antiGAD Diagnóstico LADA Estudiar reserva pancreática (péptido C). Preservar Fn cel beta - Sulfonilureas Estudiar riesgo progresión insulindependencia - Metformina IA2 - Insulinitzación HLA DQB1*0302 (especialmente si IA2 +)
  • 15. En la mayoría de los casos (90%), sobre un individuo genéticamente predispuesto a sufrir una Resistencia a la Insulina (RI) (25% de la población tiene RI, grupos étnicos, el 15-40% de los que tienen familiares 1er grado), actúan unos factores ambientales (obesidad, sedentarismo, estrés crónico, etc ….) que provocan la aparición de la RI. Posteriomente aparece un hiperinsulinismo compensador que acaba agotando la capacidad funcional de la célula beta y desemboca en un déficit relativo de secreción de insulina Severidad de la diabetes Resistencia Insulínica Produc. Hepática glucosa Insulina endógena Hasta 10 años ! Diagnóstico ... años !
  • 16. Condicionantes Factores genéticos Resistencia a la insulina ambientales páncreas adipocito musculo hígado mecanismo compensador # AGL $ captación # producción glucosa glucosa (glucogenolisis y # secrec Insulina neoglucogénesis) por la célula beta lipotoxicidad Agotamiento glucotoxicidad hiperglucemia funcional de la cél " Fisiopatología de la Alt. Secreción insulina Diabetes Mellitus tipo 2
  • 17. glucotoxicidad Toxicidad Toxicidad directa sobre tejido periférico sobre la célula beta pancreática $ Actividad GLUT4 Via glutamida Via hexosaminas < utilización Glucosa Aumento de la RI Downregulation $ secrec. Insulina # R. Insulina
  • 18. lipotoxicidad ¿! masa adipocitos? ¿Resistina, TNF! …? # lipolisis # AGL " Secreción de ! Resistencia # Neoglucogénesis Insulina Insulina # glucemia
  • 19. Lecciones del UKPDS: deterioro del control glucémico independiente de la política de tratamiento y del fármaco 9 9 Convencional 8 HbA (%) 8 Convencional HbA1c % Gliburida 1c Intensivo Cloropropami Metformina 7 7 Insulina Límite superior de lo normal 6 = 6,2% 6 0 0 2 4 6 8 10 0 3 6 9 12 15 Años desde la asignación aleatoria Años de seguimiento Cohorte de pacientes con sobrepeso, valores medios UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 33. Lancet. 1998; 352: 837-853 UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854–865
  • 20. Deterioro progresivo de la función de la célula !"#$"%&"'() 100 80 Start of diet !-cell function (%) 60 50% #-cell function at diagnosis 40 20 p < 0.0001 0 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 Time (years) HOMA model, diet-treated (n = 376) Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40 (Suppl): S21–S25.
  • 21. O sea que … Severidad de la diabetes Resistencia Insulínica Produc. Hepática glucosa Insulina endógena Hasta 10 años ! Diagnóstico ... años ! Resistencia a la insulina Déficit de secreción insulina " Obesidad " No obesidad " Predominio de las glucemias " Predominio de las basales altas glucemias " Asoc. Sd Metabólico (HTA, posprandiales altas dislipemia, …)
  • 22. Reticulo glucosa endoplasm . .. (o DM tipo 3) GLUT2 .... . MODY2: GCK (14%) Cromosoma 7 GCK glucosa insulina . Glucosa 6P Canales Calcio Factores Transcripción MODY3: HNF1! (69%) piruvato !"Ca 2+ Ca 2+ Cromosoma 12 Mitocondria MODY1: HNF4! (3%) Cromosoma 20 MODY5: HNF1* (3%) !"ATP/ADP Cromosoma 17 despolarización MODY4: IPF1 (1%) Cromosoma 13 MODY6: NeuroD1 (1%) Cromosoma ? Canales K ATP-dependientes (Kir6 SUR-1) MODY X: No hay mutación en los genes conocidos (11%) Mutación de los caneles SUR-1 Mutación del ADN mitocondrial Maturity-Onset Diabetes of the Young …/…
  • 23. " Enfermedades del pancreas exocrino: Pancreatitis, traumatismos, pancreatectomia, neoplasias, fibrosis quística, hemocromatosis, pancreatopatía fibrocalculosa, otras. " Endocrinopatias: Acromegalia, Sd de Cushing, glucagonoma, feocromocitoma, hipertiroidismo, somatostatinoma, aldosteronoma, otras. " Inducida por fármacos o sustancias químicas: Pentamidina, vacor, ácido nicotínico, glucocorticoides, hormona tiroidea, diazóxido, agonistas beta- adrenérgicos, tiazidas, hidantoinas, interferón alfa, otros. " Otras causas (?)
  • 24. Diabetes en el adulto OBESO (60-80%) DELGADO(40-20%) LADA Déficit LADA (2-10%) Insulina DM 1 DM 1 (30-60%) (10-15%) (5-10%) (1-2%) Diabetes secundaria (1-2%) Resistencia Insulina (15-30%) Déficit DM secundaria Insulina Resistencia Insulina (1-2%) (15-30%) (70-85%) Zimmet. Diabetes Care. 1999; 22: 59-64
  • 25.
  • 26. 1- Exceso de ingesta de hidratos de carbono • Mecanismo coadyuvante • Hiperglucemia posprandial 2- No se segrega insulina • Individuo delgado • Hiperglucemia posprandial 3- La insulina no es eficaz • Individuo con sobrepeso (hiperinsulinémico) • Manifestaciones clínicas de la RI + Sd M 4- Exceso de la producción hepática de glucosa • Hiperglucemia basal • 6)0573(4)&5'03("&$805&)("93"$)":1"+";9"6
  • 27. Elección de un fármaco Saciedad Acarbosa SU !"#$%&'()" Secretagogos !"10&23450)("5043(4" Cél *+ !"Insulina Insulina GLP1 GP1 GLP1 Cél *+ !"Amilina Inh DPP4 Cél ,+ -"#$%&)./0 Inh SGLT2 Glucógeno Proteinas Glucosa Grasas Metformina Glitazonas Glitazonas Glucosuria Insulina Metformina
  • 28. ¿A que ya no aguantais más? … por vuestra paciencia