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Antirretrovirales modo de_compatibilidad_..........................

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Dr. Juan Carlos Romero Abal
DEFINICIÓN
Los ARV son medicamentos para el
tratamiento de la infección por el
,
VIH,causante del SIDA

TRANSCRIPTASA
REVERSA

PROTEASA
Antirretrovirales
aprobados (FDA)
b d
Combivir

Trizivir
Truvada

Hivid

Emtriva

Epivir

Ziagen

Kivexa

Zerit
Retrovir

Viread

Videx

‘87 ‘88 ‘89 ‘90

‘91 ‘92

‘94 ‘95 ‘96

‘97

‘98

‘99

Viracept

Invirase

‘00

‘01 ‘02 ‘03

Kaletra
Reyataz
y

Viramune
Sustiva
ITIAN(t)

PI
Inhibidores
I hibid
fusión

Fuzeon

Norvir
Agenerase

ITInAN

Crixivan
Cri i an

‘04 ‘05

Fortovase
Forto ase

Telzir
Aptivus
Un poco de historia
historia…
1981:
– Se describe por primera vez el Síndrome, aunque

sin nombrarlo científicamente.

1982:
– Investigadores del CDC toman datos con respecto

a los nombres de personas homosexuales que
hubiesen mantenido relaciones sexuales entre sí.
– Crean un mapa del Síndrome, cuya forma de
transmisión aún no se comprendía. (Gaetan Dugas,
p
(
g ,
paciente cero)
ARV y RCV: Una visión desde la
Farmacoepidemiología
Sigue la historia
historia…
1982:
– El desarrollo de la enfermedad en 8 sujetos
hemofílicos tratados con derivados de la sangre,
refuerza la teoría del origen viral de la enfermedad,
que desde este momento se llamará oficialmente
AIDS.
AIDS
1983
– Pánico mundial, se pensó que la enfermedad
podría transmitirse por el aire y por los utensilios
domésticos, l
d é ti
luego d conocerse casos d en niños
de
de
iñ
en Estados Unidos.
ARV y RCV: Una visión desde la
Farmacoepidemiología
Sigue la historia
historia…
1983:
– Primera conferencia sobre SIDA, en Denver, Estados

Unidos y se da a conocer en 33 países.

1984:
– Se descubre el retrovirus: Grupo del Dr. Luc Montangnier
descub e e e ov us: G upo de
. uc o
g e

(Instituto Pasteur) y el Grupo del Dr. Robert Gallo (USA).
– Muere Gaetan Dugas.
g
– El Departamento de salud y servicios humanos de los
Estados Unidos declara que antes de 1990, habría una
vacuna

ARV y RCV: Una visión desde la
Farmacoepidemiología
Más Historia
Historia…
1985:
– Sale

al mercado una prueba serológica de
metodología inmunoenzimática, para diagnóstico
g
, p
g
de la infección por HIV.
– Ryan White, un niño de 13 años, hemofílico, es
y
,
,
,
expulsado de la escuela.
– I Conferencia Internacional (Atlanta, Ge).
(
, )
– Al final del año, el SIDA había aparecido en 51
p
países y ocurre en Sao Paulo, Brasil el primer caso
p
comprobado de transmisión vertical.
ARV y RCV: Una visión desde la
Farmacoepidemiología
1986:

BW002:
BW002 AZT

• II Internacional de SIDA, P i primeras experiencias.
I t
i l d SIDA Paris, i
i i
• Aprobación por la FDA.
ARV y RCV: Una visión desde la
Farmacoepidemiología
1987:
Primer Hospital
i
i
Especializado en el
manejo del
VIH/SIDA (Londres)

ARV y RCV: Una visión desde la
Farmacoepidemiología
1992:
– Se aprueba la combinacióna AZT y ddC en adultos

con infección avanzada
avanzada.

1994:
– Primeras experiencias con el uso de Inhibidores de

Protesa (IP)
– Primera publicación sobre el estudio Concorde
(monoterapia de AZT vs ddI vs AZT/ddI ).

ARV y RCV: Una visión desde la
Farmacoepidemiología
1994
– Primer Informe del uso de la monoterapia de AZT

para la prevención de la transmisión madre/hijo.

1995:
– Se introduce el concepto de nuevas clases de ARV:

NNITR y los IP

1996:
– Inicio de la TARGA (HAART), Primera línea:

2NITR+1NNITR, Segunda línea: 2NITR+1IP;
1NITR+1NNITR+IP.
ARV y RCV: Una visión desde la
Farmacoepidemiología
1997:
– 11 ARV en el mercado mundial.
–L
Los resultados sobre regímenes
lt d
b
í

de t i l
d
triple
combinación demuestran una reducción de la carga
vírica por debajo de los límites de detección
durante prolongados períodos de tiempo.

1999:
– La

lipodistrofía,
la
redistribución
y,
probablemente,
probablemente la pérdida simultánea de grasa en
diferentes partes del cuerpo parecen estar
relacionadas con el uso de los ARV

ARV y RCV: Una visión desde la
Farmacoepidemiología
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO ARV

Supresión virológica máxima y duradera.
Reconstitución y/o preservación de la función inmune.
Mejoría de la calidad de vida.
Reducción de la morbi-mortalidad asociada a la infección
por el VIH
Objetivos del Tratamiento
1 Disminuir la Carga Viral
2 Restauración y/o preservación del
Sistema Inmunológico
3 Reducir la morbilidad/mortalidad
relacionada al HIV
4 M j
Mejorar l calidad d vida
la lid d de id
TAR

SIDA
Inf.
Aguda

3-6 Sem

Etapa
Asintomática
Años (5-10)
Carga Viral

Meses - Años
CD4
TAR

SIDA
Inf.
Aguda

3-6 Sem

Etapa
Asintomática
Años (5-10)
Carga Viral

Meses - Años
CD4
Objetivos del Tratamiento
1 Disminuir la Carga Viral
2 Restauración y/o preservación del
Sistema Inmunológico
3 Reducir la morbilidad/mortalidad
relacionada al HIV
4 M j
Mejorar l calidad d vida
la lid d de id
TAR

SIDA
Inf.
Aguda

3-6 Sem

Etapa
Asintomática
Años (5-10)
Carga Viral

Meses - Años
CD4
TAR

SIDA
Inf.
Aguda

3-6 Sem

Etapa
Asintomática
Años (5-10)
Carga Viral

Meses - Años
CD4
Objetivos del Tratamiento
1 Disminuir la Carga Viral
2 Restauración y/o preservación del
Sistema Inmunológico
3 Reducir la morbilidad/mortalidad
relacionada al HIV
4 M j
Mejorar l calidad d vida
la lid d de id
TAR

SIDA
Inf.
Aguda

3-6 Sem

Etapa
Asintomática
Años (5-10)
Carga Viral

Meses - Años
CD4
TAR

Inf.
Aguda

Etapa
Asintomática

3-6 Sem

Años
Carga Viral

CD4
Objetivos del Tratamiento
1 Disminuir la Carga Viral
2 Restauración y/o preservación del
Sistema Inmunológico
3 Reducir la morbilidad/mortalidad
relacionada al HIV
4 M j
Mejorar l calidad d vida
la lid d de id
Efectos del TAAE: Incidencia d Sid
Ef t d l TAAE I id i de Sida y muerte 1994-2000
t 1994 2000
35
Incid
dence (per 100 PYFU)
1
)

30
25

100

muerte
Sida

80

% en TAAE

20

60

15

40

10
20

5
0

0
9/94- 3/95- 9/95- 3/96- 9/96- 3/97- 9/97- 3/98- 9/98- 3/99- >9/99
3/95 9/95 3/96 9/96 3/97 9/97 3/98 9/98 3/99 9/99

EuroSIDA, November 2000.
VARIACION DE LA MORTALIDAD POR SIDA
DESPUES DE LA INTRODUCCION DE LA TARGA

Mortality vs. HAART Utilization
40

100

Deaths per 100 Pe
erson-Years
s

USO DE TARGA

30

USE OF HAART

25

75

MUERTE
S

DEATHS

20

50

15

10

25

Deaths per 100 Person-Years
Person Years
5

0
1995

0
1996

1997

Palella F et al, HOPS Study

1998

1999

2000

2001

Percenta of Pat
age
tient Days on HAAR
s
RT

35
VARIACION DE LA MORTALIDAD POR SIDA
DESPUES DE LA INTRODUCCION DE LA TARGA

Mortality vs. HAART Utilization
40

Deaths per 100 Pe
erson-Years
s

1

30

25

MUERTE
S

DEATHS

USO DE TARGA

2
3

USE OF HAART

75

20

50

15

10

25

Deaths per 100 Person-Years
Person Years
5

0
1995

0
1996

1997

Palella F et al, HOPS Study

1998

1999

2000

2001

Percenta of Pat
age
tient Days on HAAR
s
RT

35

100
VIH
Ciclo vital del VIH.

**
Antirretrovirales modo de_compatibilidad_..........................
Fármacos
Antirretrovirales
A ti t
i l
Inhibidores
entrada
Enfuvirtide
(T-20)

Inhibidores transcriptasa inversa
Anal.
Anal
nucleósido
Zidovudina
Didanosina
Zalcitabina
Estavudina
E t
di
Lamivudina
Abacavir
Emtricitabin
a

Anal.
Anal
nucleótido
Tenofovir

No análogos
Nevirapina
Efavirenz
Delavirdina

Inhibidores
de la
proteasa
Saquinavir /R
Indinavir /R
Ritonavir
Nelfinavir
N lfi
i
fAmprenavir
/R
Lopinavir /R
Atazanavir /R
Tipranavir /R
ITRN

ITRNN

IP

FUSION

Combivir
(lamivudina
zidovudina)
)

Rescriptor
(Delavirdina )

Agenerase
(Amprenavir)

En fase de
estudio

Sustiva
(Efavirenz)

Crixivan
(Indinavir)

Viramune
(Nevirapina)

Fortovase
( q
(Saquinavir)
)

Epivir
(lamivudina
(l i di o
3TC)
Hivid ( ddI)
Didanosina
Retrovir
(Zidovudina
AZT)

Kaletra ( lopinavir
/ritonavir)
/i
i)
INHIBIDORES NUCLEOSIDOS DE
LA TRANSCRIPTASA REVERSA
Impiden que el VIH cambie de RNA a
DNA

transcriptasa
reversa
Lugares de acción de los ARV
Inhibidores
Proteasa

Celula CD4
VIH

VIH
entra

En plasma

Virus
Vi
gemando

VIH
inactivado

Proteasa
Transcriptasa
reversa

Inhibidores NoNonucleosidos de la
TR

Inhibidores
Nucleosidos
De la TR
Inhibidores nucleósidos de la
transcriptasa reversa (INTR)

En este grupo se incluyen:

Zidovudina (AZT)
Lamivudina (3TC)
Estavudina (d4T)
(d4T),
Didanosido (ddI),

entre otros.
Inhibidores nucleósidos de la
transcriptasa reversa (INTR)
t
i t

Esta clase
de
drogas comparte
siguientes características:

las

Se pueden tomar antes o después de los alimentos
(excepto el ddI, que debe ser tomado en ayunas)
En general, no interactúan con otras drogas
Todos los INTR pueden producir una condición clínica
rara pero fatal: acidosis láctica y esteatosis hepática
Inhibidores nucleósidos de la
transcriptasa reversa (INTR)

Zidovudina (AZT)
Los efectos adversos mas comunes incluyen:
anemia, neutropenia, nauseas, vómitos, cefalea,
fatiga, confusión, malestar, miopatia y hepatitis.
Dosis: 300 mg 2v/d
AZT ó Zidovudina
Presentación .Tabletas de 300mg
Dosis.- una tableta

2 veces al día
l dí
,
anemia, cefalea , nauseas ,
pigmentación de la uñas
EFECTOS COLATERALES
LAMIVUDINA ó 3TC
Tabletas de 150 mg.
DOSIS

Una tableta dos veces
al día
EFECTOS COLATERALES

Cefalea f ti
C f l , fatiga , nauseas ,
diarreas.
COMBIVIR
Combinación de 150
mg de lamivudina y
300 mg de zidovudina
mg.
DOSIS

Una tableta dos veces al día

Ya indicados

EFECTOS COLATERALES
Inhibidores nucleósidos de la
transcriptasa reversa (INTR)

Lamivudina (3TC o Epivir)
Son poco comunes los efectos adversos.
p
Puede producir infrecuentemente cefalea,
nauseas y neuropatía.
Dosis 150 mg 2 v/d
INHIBIDORES NO NUCLEOSIDOS
DE LA TRANSCRIPTASA
REVERSA
Impiden que el VIH cambie de RNA a
DNA

transcriptasa
reversa
Lugares de acción de los ARV
Inhibidores
Proteasa

Celula
Cel la CD4
VIH

VIH
entra

Virus
gemando

VIH
inactivado

Proteasa

En plasma

Transcriptasa
reversa

Inhibidores NoNonucleosidos de la
TR

Inhibidores
Nucleosidos
De la TR
Inhibidores no nucleósidos
de la transcriptasa reversa (INNTR)
Pertenecen a esta clase:

Nevirapina (NVP, Viramune)
Efavirenz ( EFV, Estocrin, Sustiva)
Delavirdina (Rescriptor)
Inhibidores no nucleósidos
de la transcriptasa reversa (INNTR)

Esta clase d
l
de d
drogas comparte
siguientes características:

las
l

Pueden causar RASH, que puede llegar
a ser muy severo
Inhibidores no nucleósidos
de la transcriptasa reversa (INNTR)
Nevirapina (NVP, Viramune)
El rash es común tempranamente en el tratamiento
y puede ser mas severo y mas frecuente que entre
p
q
los otros INNRT.
Dosis habitual : 200 mg 2 v/d
Se recomienda iniciar: 200mg 1v/d por 14 primeros
e o e da
a
00 g
/d po
p
e os
dias
y luego ya 200 mg 1v/d
NEVIRAPINA
PRESENTACIÓN

Tableta d
T bl de 200 mg..
1 tableta de 200 mg.
DOSIS
2 veces al día
EFECTOS COLATERALES

Erupción cutánea
Cefalea
Problemas estomacales
Neutropenia
Inhibidores no nucleósidos
de la t ansc iptasa reversa
transcriptasa e e sa
(INNTR)
Efavirenz (EFV Sustiva Estocrin)
(EFV, Sustiva,
Dosis: 600mg 1v/d o 200mg 3v/d
Los efectos colaterales mas comunes son los
relacionados al SNC, entre los mas frecuentes:
Mareos
Cefalea
Insomnio……..PESADILLAS…….mejor dar en
las noches
Dificultad para concentrarse
concentrarse.
También puede producir rash.
Sustiva, Stocrin ó Efavirenz
Cápsulas de 600mg
DOSIS

1 tableta una vez al día
EFECTOS COLATERALES

SNC,
SNC mareos, somnolencia, pesadillas,
l i
dill
erupción cutánea.
Lugares de acción de los ARV
Inhibidores
Proteasa

Celula
Cel la CD4
VIH

VIH
entra

Virus
gemando

VIH
inactivado

Proteasa

En plasma

Transcriptasa
reversa

Inhibidores NoNonucleosidos de la
TR

Inhibidores
Nucleosidos
De la TR
Inhibidores de Proteasa
(IP)
Pertenecen a esta clase:

Indinavir (Crixivan)
Lopinavir /Ritonavir ( KALETRA)
Nelfinavir (Viracept)
INHIBIDORES DE LA
PROTEASA
Impiden el ensamblaje de nuevos virus
1.1 Frenan a la enzima proteasa
2.- Si se forman partículas virales estas no
pueden ensamblarse
3.3 El virus defectuoso no podrá infectar otras
i d f t
d ái f t
t
células
Inhibidores de Proteasa
(IP)
Esta clase de drogas comparte las siguientes
características:

Todos los IPs pueden causar intolerancia
gastrointestinal.
Han sido asociados a hiperglicemia, aparición de
diabetes mellitus
mellitus,
resistencia a insulina
insulina,
lipodistrofia e hiperlipidemia.
Síndrome da
Lipodistrofia
Asociada a
Tratamiento ARV

Unidade de Assistência , Diagnóstico e Tratamento
Coordenação Nacional de DST e Aids
Ministério da Saúde
Lopinavir/ritonavir
(
(Kaletra®)
®)
Los eventos adversos mas comunes
gastrointestinales, especialmente diarrea.

son

Como todos los IP Han sido asociados a
hiperglicemia, aparición de diabetes mellitus,
resistencia
i t
i
a
insulina,
i
li
lipodistrofia
li di t fi
e
hiperlipidemia.
INDINAVIR
PRESENTACIÓN

Cápsulas de 400 MG.
DOSIS

Dos Cápsulas de 400 mg.. C/12
horas
EFECTOS COLATERALES
Cálculos Biliares
De los niveles de Bilirrubina
Nauseas y Vómitos
RITONAVIR
Dosis
cápsulas blandas
á l bl d
de 200 mg..

Efectos colaterales
Nauseas, diarrea, dolor abdominal
do ec e o a ededo
a
Adormecimiento alrededor de la boca,
Alteraciones del gusto

3capsulas
blandas c/12 hrs
Nuevas Drogas Aprobadas con
Diferentes Blancos y
f
Mecanismo de Acción:
Inhibidores De Fusión:
T-20 o Enfuvirtide (Fuzeon).
Administración por vía subcutánea.
subcutánea
Dosis: 90mg dos veces al día para los Adultos,
y para los niños mayores de 6 años 2mg/Kg
dos veces al día sin exceder los 90mg por
dosis.
Elementos participantes en la
fusión
f ió
GLICOPROTEÍNAS
MEMBRANALES

RECEPTOR CD4

CO-RECEPTORES
La proteína gp120 del VIH se une al linfocito T
CD4 a través de receptores CD4 expresados en
la membrana celular

Unión
La gp120 se une a co-receptores de la
membrana
memb ana del CD4+

Unión al
co-receptor
La proteína gp41 se inserta en la
membrana de la célula CD4+

Inserción
I
ió
La proteína gp41 se pliega sobre si misma, uniendo
la
l membrana del VIH con la membrana del CD4+
b
d l
l
b
d l CD4

Fusión
Se produce la fusión de las membranas y la
p
consecuente entrada del virus en el linfocito CD4

Infección
FUZEON® se une al dominio HR1 de la
proteína gp41 del VIH

Inhibición
I hibi ió
de la fusión
La unión de FUZEON® a la proteína gp41, evita el
plegamiento de ésta, y por tanto la unión de las
l
d é
l
ó d l
membranas del VIH y el CD4

Bloqueo por el
Inhibidor de fusión
(T-20)
Inhibición de la fusión e infección de la célula

Infección
bloqueada
Inhibidores de Fusión:
TORO 1 y 2. Conclusiones:
A l 96 semanas 52% de los pacientes en el brazo
las
d l
i
lb
de Enfuvirtide más OB permanecían en Tto.
La
L respuesta virológica e inmunológica era
i ló i
i
ló i
sostenida.
No identifico
N se id ifi toxicidad tardía.
i id d dí
No había incremento en la incidencia o severidad
de los EA
d l EA.
No había incremento en la incidencia de
Neumonía.
N
í
Drogas en Investigación:
Clase

Droga

NucleosidosNucleotidos.

SPD 754 (DOTC)
Amdoxovir (DAPD)
D-D4FC (Reverset®)
Alovudine (MIV 310)
Racivir (+/–FTC)
SN1212
Compound X

I/II
On hold
I/II
I/II
III
?
Preclinical

Inhibidores Proteasa.
I hibid
P t

GW0385
P-1946
TMC114
Tipranavir

I
Preclinical
IIb
III (EAP)

INNTRs

GW678248 (prodrug = GW695634)
CSIC
DAPY/DATA
UC781
TMC 125
Capravirine
TMC278
BILR 355 BS

IIa
Preclinical
Preclinical
Preclinical
III
On hold
IIa
I

Inhibidores de Fusión NB-2, NB-64
T-649

Fase

Preclinical
Preclinical
Nuevas Drogas ARV
Nuevas Combinaciones.
Nuevas Drogas de las Familias ya
existentes.
existentes
Nuevas Drogas Aprobadas pero con
diferente blanco y mecanismo de acción.
dif
bl
i
d
i
Nuevas Drogas en experimentación pero
con diferentes blancos y mecanismos de
acción.
acción
Nuevas Combinaciones
TRUVADA: Es la combinación de
Emtricitabine (FTC) más Tenofovir.
FTC 200 mg. y Tenofovir 300mg.
mg
300mg
Administración: una vez al día con o sin las
comidas.
id
Los estudios clínicos han demostrado
similares resultados administrando ambas
drogas separadas vs. Truvada
vs Truvada.
Nuevas Combinaciones
EPZICOM: Es la combinación de Abacavir
con Lamivudine.
Abacavir 600mg y Lamivudine 300mg.
300mg
Administración: Una vez al día con o sin
las
l comidas.
id
Estudio ESS30008 por Sosa y col.,
Abstract #572. 12th CROI. 2005.
Nuevas Drogas de las Familias
y
ya Existentes
Análogos Nucleósidos:
Amdoxovir (DAPD): Conserva actividad cuando
existe resistencia al AZT y al 3TC.
En presencia de la inserción 69 en el gen de la TR.
TR
También es activo.
Dosis. 300mg. V.O. dos veces al día.
g
AACTG 5118: “Estudío Aleatorio de Amdoxovir
vs. Placebo con Enfuvirtide más Terapía
Optimizada P i
O i i d en Pacientes VIH que h F ll d a l
han Fallado la
TARV. Actual” . Gripshorer ycol. Abstract #553
12th CROI 2005.
CROI. 2005
INNTR
CAPRAVIRINE*:
Potente actividad in vitro frente a especies de VIH
resistentes a los INNTR aprobados actualmente.
Alta barrera genética
genética.
Estudio 1002: Fase II, prospectivo, aleatorio,
doble ciego, p establecer la eficacia, seguridad
g , para
, g
y tolerabilidad, de las diferentes dosis de CPV.
(700 o 1400mg.) en pacientes con resistencia a los
INNTR:
Pesano y col. Abstract #555. 12th CROI: 2005.
*Pfizer suspendió la investigación de la Capravirine
INNTR
TMC-278:
“ TMC -278: Un Nuevo y Potente INNTR,
p
con Incremento de la Barrera para el
Desarrollo de Resistencia y Adecuado Perfil
Farmacocinético”
Bethune y col. Abstract #556. 12th CROI.
2005.
2005
Preserva su actividad en presencia de las
mutaciones L100I más K103N.
K103N
Inhibidores de Proteasa
ATAZANAVIR (Reyataz):
Disponible en el País.
Administración una vez al día.
400mg o 300mg más 100mg de Ritonavir.
No induce Hiperlipidemia.
N i d
Hi li id i
La resistencia primaria es producida por la
aparición de la mutación I50L, que
p
probablemente confiere hipersuceptibilidad
p
p
para el resto de los IP.
Inhibidores de Proteasa.
SAQUINAVIR MESYLATO: (INVIRASE):
Tabletas de Saquinavir.
Nueva formulación de 500mg por tableta.
gp
Aprobada para su uso en combinación con
ritonavir, 1000mg
ritonavir 1000mg. más 100mg. Dos veces al día.
100mg
día
Es bio-equivalente al compararlo con Saquinavir
cápsulas blandas, con menor número de píldoras y
blandas
con mejor tolerancia GI.
Inhibidores de Proteasa:
FOSAMPRENAVIR:
Pro Droga del Amprenavir.
Administración sola o en combinación con
Ritonavir.
La administración con Ritonavir permite
tomarla una vez al día.
Mejor l
M j tolerancia y menor número de efectos
i
ú
d f
adversos gastrointestinales que el
Amprenavir.
A
i
Inhibidores de Proteasa en
Experimentación:
p
TIPRANAVIR:
IP disponible en acceso expandido en USA y
Europa.
Activo en presencia de tres PRAMS.
Estudio RESIST: Análisis a las 24 semanas de la
eficacia de Tipranavir/Ritonavir vs.
Lopinavir/Ritonavir.
Lopinavir/Ritonavir
Cooper y col. Abstract #560. 12th CROI. 2005.
Inhibidores de Proteasa en
Experimentación:
p
TMC-114:
In vitro tiene una potente actividad contra
p
especies de VIH. Resistentes a todos los IP.
Actualmente aprobados.
In vivo solo muestra una ligera disminución
de su potencia o ninguna alteración de la
misma en presencia de cepas con resistencia
cruzada a los diferentes IP disponibles
actualmente.
actualmente
Inhibidores de Proteasa en
Experimentación:
TMC-114:
“Eficacia de TMC-114/r en Pacientes
p
g
Experimentados a 3 clases de drogas con
opciones limitadas de tratamiento: Analisis
p
,
interino planeado a las 24 semanas de 2,
ensayo de 96 semanas multinacional para
definir dosis”.
Katlama y col Abstract #164LB. 12th
CROI. 2005
CROI 2005.
Nuevas Drogas ARV:
Inhibidor de Fusión: T-1249.
Bloqueantes o Antagonistas del CCR5:
873140.
873140
Inhibidores de la Maduración: PA-457.
Inhibidores de las Integrasas: L-000870810
Futuros Antirretrovirales
Ihnibidores de Entrada
(
(anti-gp120, CCR5)
gp
,
)
GS-9137
Elvitegravir

Inhibidores de Maduracion

Vicriviroc

Inhibidores Integrasa
TBR-652

Bevirimat

2009

2010

2011

2012

2013

Rilpivirina

PIs
ApriApri
citabine

NNRTI
NRTI
CUANDO INICIAR LA
TERAPIA RETROVIRAL

ES UNA DECISIÓN IMPORTANTE
QUE SE EVALUARA
Aspectos clínicos
Linfocitos T CD4
Carga Viral

Motivación del paciente
p
Que combinaciones utilizar
Terapia inicial
ITRNN

ITRN

IP
Ventajas de los Antrretrovirales
La incorporación de la terapia antirretroviral a
generado

Una mejora sustancial del pronóstico y de
calidad de vida de los pacientes
Desventajas de los
j
Antirretrovirales
RESISTENCIA VIRAL

LA TOXICIDAD DE LAS DROGAS

MALA ADHERENCIA DEL PACIENTE
When to Start: Evolution of DHHS Treatment
Initiation Guidelines
Factor
AIDS

Recommendation
1998

2001

2002

2004

2007

2009

Treat

Treat

Treat

Treat

Treat

Treat

CD4 count • Treat
(cells/mm3)
<500

Viral load
(copies/mL)

Other
factors

>20,000

•T t
Treat
<200
• Offer
<350
• Indiv.
>350

•T t
Treat
<200
• Offer
<350
• Indiv.
>350

•T t
Treat
<200
• Offer
<350
• Indiv.
>350

• Treat <350
• Risks/benefits
if >350

• Treat <350
• Recommended
between 350
and 500
• >500 optional

>55,000

> 100,000

No specific
viral load

No specific
viral load

• Pregnant
women
• HBV
coinfected
• HIVAN

• Pregnant
women
• HBV
coinfected
• HIVAN

Adapted from the Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use
of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. US Dept of Health and Human Services; 1998-2009.
88
Antirretrovirales modo de_compatibilidad_..........................
Presión “selectiva” del TARV
Inicio del TARV

Carga vi
iral

Cuasiespecies sensibles
Cuasiespecies resistentes

Se ecc ó
Selección de cuasiespecies
cuas espec es
resistentes

Supresión,
CV indetectable
detectab e

Tiempo
Ti
Presión “selectiva” del TARV

Carga vi
iral

Inicio del TARV

Cuasiespecies sensibles
Cuasiespecies resistentes

Se ecc ó
Selección de cuasiespecies
cuas espec es
resistentes
Supresion incompleta por:
• Potencia insuficiente
i i fi i
• Niveles de F infraterapéuticos
• Falta de adherencia
• Resistencias primarias

Tiempo
Ti
Likelihood of Achieving a Normal CD4 Cell Count Depends
on When You Start
Johns Hopkins
HIV Clinical Cohort1

Mean CD4 Cell Count
C
(
(cells/mm3)

1000

ATHENA National Cohort2
1000

800

800

600

600

400

400
>350

200

201-350

≥500
350-500
200-350

200

50-200
<50

<200

0

0
0

•

1

2
3
Years on ART

4

5

0

48

144 192 240 288
96
Weeks From Starting ART

336

Magnitude of increase in CD4 cell count greatest if therapy started at low CD4 cell
counts, but greater likelihood of CD4 cell count normalization with earlier therapy

1Moore

R, et al. Clin Infect Dis. 2007;44(3):441-446. 2Gras L, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007;45(2):183-192.
92
IASIAS-USA G id li
Guidelines 2010
2010:
Recommended Agents
Preferred Agents for First-line Therapy
NRTIs
• Tenofovir/emtricitabine
Plus a third agent
NNRTI
• Ef i
Efavirenz*
*
Boosted PI
• Atazanavir/ritonavir*
• Darunavir/ritonavir†
INSTI
• Raltegravir†
*Based on extensive clinical experience.
†Based on data that indicate that this agent is comparable to key third agents but more limited experience in
naive patients.
Thompson MA, et al. JAMA. 2010;304;321-333.
IASIAS-USA G id li
Guidelines 2010
2010:
Alternative Agents
Alternative A
Alt
ti Agents f Fi t li Therapy
t for First-line Th
NRTIs

• Abacavir/lamivudine
Plus a third agent
Boosted PI
CCR5 antagonist

• Lopinavir/ritonavir
• Fosamprenavir/ritonavir
• Maraviroc

Thompson MA, et al. JAMA. 2010;304;321-333.
Ventajas y desventajas de los INNTR
Ventajas
Larga vida media
Menor toxicidad
metabólica que los IP
q e
Preserva IP para el
futuro
f

Desventajas
Baja barrera genética
Resistencia cruzada
Rash; hepatotoxicidad
Potential interacciones
(CYP450)
Ventajas y desventajas de los IP
Ventajas
Alta barrera genética
Cuando hay falla
virológica, rara
irológica
resistencia a los IP
Preserva a l INNTR
los

Desventajas
Complicaciones
metabólicas
Intolerancia digestiva
digesti a
Mayor posibilidad de
interacciones
i
i
medicamentosas
Falla al TAR: definiciones
FallaVirológica
F ll Vi ló i : HIV RNA >400 copias/mL después
i / Ld
é
de las 24 semanas, >50 despues de las 48 o >400
copias/mL después de la supresión viral
i / Ld
é d l
ió i l
Falla inmunológica: Falta de mantenimiento o
recuperación de los CD4
Progresión clínica: EDS después de tres meses de
g
p
iniciado el TAR, excluyendo al SRI
Enfermedades que deben t
E f
d d
d b tenerse en cuenta al
t l
iniciar el TARAA
Antirretrovirales modo de_compatibilidad_..........................
Antirretrovirales modo de_compatibilidad_..........................
Complicaciones agudas que ponen en
C
li
i
d
peligro la vida

Toxicidad hepática.
hepática

Las personas con VIH/SIDA la presentan por medicamentos, trast.
medicamentos trast.
Metabólicos, degeneración grasa, coinfecciones, enfermedades oportunistas,
coinfecciones,
neoplasias.
Medicamentos: nevirapina, ritonavir,
nevirapina, ritonavir,

Acidosis lá ti
A id i láctica.

Asociada a Toxicidad mitocondrial. manifestaciones inespecíficas:
A
i d
T i id d it
di l
if t i
i
ífi
polinepnea, dolor abdominal, mialgias, choque, alt. de PFH, aumento lactato.

Pancreatitis

Zalcitabina, didanosina, estavudina. Pude asociarse a acidosis láctica.

Reacciones de
hipersensibilidad.

Son idiosincrásicas, 5-10 %. El abacavir en un 8%. Stevens-Johnson por
5Stevensnevirapina, efavirenz y menos frecuentemente al amprenavir.

Mielosupresión.

Zidovudina, primeras semana.
Zidovudina,
Complicaciones con consecuencias a
C
li
i
i
largo plazo.Col. Pravastatina, atorvastatina
Dislipidemias.
Dislipidemias.
Los IP, excepto el atazanavir aumentan los triglicéridos y el colesterol
LDL. Estavudina
LDL Estavudina, aumenta los TG y Col Pravastatina atorvastatina.
Resistenciaa la
insulina/diabetes.

Resistencia, 30% asoc.a IP. Diabetes 1-11%. Substituir a ITRNN. Usar
,
1hipoglucemiantes, metformina o insulina.

Nefrotoxicidad.
N f t i id d

NefrolitiIndinavir, tenofovir, elevación de la creatitina los primeros
N f litiI di
i t
f i l
ió d l
titi l
i
meses, es reversible.

Osteopenia y
osteoporoisis.

Hay relación con los IP.

Osteonecrosis

Se ha asociado los IP con un riesgo mayor de necrosis vascular.
Efectos Adversos que comprometen la calidad de vida largo plazo.
Lipoatrofia.
Lipoatrofia.

Pérdida de grasa facial (carrillos y mejillas) y en las extremidades, se
asocia al uso prolongado de la estavudina y zidovudina (substituit
por abacavir o tenofovir)

p p
Lipohipertrofia.

Acumulación de grasa visceral en el abdomen y esta asociada con el
g
uso prolongado de IP. La asociación de IP y la Jiba dorsal es
controversial

Intolerancia
I t l
i
gastrointestinal.

Diarrrea + frec. Con Nelfinavir, menor con Lopinavir/r. La náuseas y el
Di
f
C N lfi
i
L i
i/ L á
l
vómito son frecuentes con todos los ARV, especialmente con
Zidovudina e IP

Neuropatía periférica.

Uso prolongado de los ITRAN (didadonosina, estavudina). Puede
llegar a ser incapacitante- Hay que sustituir el fármaco causante,
incapacitantegabapetina.

Combinación de
lipoatrofia/lipopertrofia.

Por lo general asociada a hiperlipidemia, diabetes. Provocada por el
hiperlipidemia,
uso combinado de ITRAN e IP
SNC

Efectos Adversos que comprometen la vida a corto
plazo.

El Efavirenz provoca alteraciones neurológicas
en las primeras semanas, insomnio, somnolencia,
dificultad para concentrarse, sueños anormales y
depresión.
Puede haber d t ió
P d h b adaptación en 2 a 4 semanas, de lo
d l
contrario, cambiar el medicamento.
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  • 1. Dr. Juan Carlos Romero Abal
  • 2. DEFINICIÓN Los ARV son medicamentos para el tratamiento de la infección por el , VIH,causante del SIDA TRANSCRIPTASA REVERSA PROTEASA
  • 3. Antirretrovirales aprobados (FDA) b d Combivir Trizivir Truvada Hivid Emtriva Epivir Ziagen Kivexa Zerit Retrovir Viread Videx ‘87 ‘88 ‘89 ‘90 ‘91 ‘92 ‘94 ‘95 ‘96 ‘97 ‘98 ‘99 Viracept Invirase ‘00 ‘01 ‘02 ‘03 Kaletra Reyataz y Viramune Sustiva ITIAN(t) PI Inhibidores I hibid fusión Fuzeon Norvir Agenerase ITInAN Crixivan Cri i an ‘04 ‘05 Fortovase Forto ase Telzir Aptivus
  • 4. Un poco de historia historia… 1981: – Se describe por primera vez el Síndrome, aunque sin nombrarlo científicamente. 1982: – Investigadores del CDC toman datos con respecto a los nombres de personas homosexuales que hubiesen mantenido relaciones sexuales entre sí. – Crean un mapa del Síndrome, cuya forma de transmisión aún no se comprendía. (Gaetan Dugas, p ( g , paciente cero) ARV y RCV: Una visión desde la Farmacoepidemiología
  • 5. Sigue la historia historia… 1982: – El desarrollo de la enfermedad en 8 sujetos hemofílicos tratados con derivados de la sangre, refuerza la teoría del origen viral de la enfermedad, que desde este momento se llamará oficialmente AIDS. AIDS 1983 – Pánico mundial, se pensó que la enfermedad podría transmitirse por el aire y por los utensilios domésticos, l d é ti luego d conocerse casos d en niños de de iñ en Estados Unidos. ARV y RCV: Una visión desde la Farmacoepidemiología
  • 6. Sigue la historia historia… 1983: – Primera conferencia sobre SIDA, en Denver, Estados Unidos y se da a conocer en 33 países. 1984: – Se descubre el retrovirus: Grupo del Dr. Luc Montangnier descub e e e ov us: G upo de . uc o g e (Instituto Pasteur) y el Grupo del Dr. Robert Gallo (USA). – Muere Gaetan Dugas. g – El Departamento de salud y servicios humanos de los Estados Unidos declara que antes de 1990, habría una vacuna ARV y RCV: Una visión desde la Farmacoepidemiología
  • 7. Más Historia Historia… 1985: – Sale al mercado una prueba serológica de metodología inmunoenzimática, para diagnóstico g , p g de la infección por HIV. – Ryan White, un niño de 13 años, hemofílico, es y , , , expulsado de la escuela. – I Conferencia Internacional (Atlanta, Ge). ( , ) – Al final del año, el SIDA había aparecido en 51 p países y ocurre en Sao Paulo, Brasil el primer caso p comprobado de transmisión vertical. ARV y RCV: Una visión desde la Farmacoepidemiología
  • 8. 1986: BW002: BW002 AZT • II Internacional de SIDA, P i primeras experiencias. I t i l d SIDA Paris, i i i • Aprobación por la FDA. ARV y RCV: Una visión desde la Farmacoepidemiología
  • 9. 1987: Primer Hospital i i Especializado en el manejo del VIH/SIDA (Londres) ARV y RCV: Una visión desde la Farmacoepidemiología
  • 10. 1992: – Se aprueba la combinacióna AZT y ddC en adultos con infección avanzada avanzada. 1994: – Primeras experiencias con el uso de Inhibidores de Protesa (IP) – Primera publicación sobre el estudio Concorde (monoterapia de AZT vs ddI vs AZT/ddI ). ARV y RCV: Una visión desde la Farmacoepidemiología
  • 11. 1994 – Primer Informe del uso de la monoterapia de AZT para la prevención de la transmisión madre/hijo. 1995: – Se introduce el concepto de nuevas clases de ARV: NNITR y los IP 1996: – Inicio de la TARGA (HAART), Primera línea: 2NITR+1NNITR, Segunda línea: 2NITR+1IP; 1NITR+1NNITR+IP. ARV y RCV: Una visión desde la Farmacoepidemiología
  • 12. 1997: – 11 ARV en el mercado mundial. –L Los resultados sobre regímenes lt d b í de t i l d triple combinación demuestran una reducción de la carga vírica por debajo de los límites de detección durante prolongados períodos de tiempo. 1999: – La lipodistrofía, la redistribución y, probablemente, probablemente la pérdida simultánea de grasa en diferentes partes del cuerpo parecen estar relacionadas con el uso de los ARV ARV y RCV: Una visión desde la Farmacoepidemiología
  • 13. OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO ARV Supresión virológica máxima y duradera. Reconstitución y/o preservación de la función inmune. Mejoría de la calidad de vida. Reducción de la morbi-mortalidad asociada a la infección por el VIH
  • 14. Objetivos del Tratamiento 1 Disminuir la Carga Viral 2 Restauración y/o preservación del Sistema Inmunológico 3 Reducir la morbilidad/mortalidad relacionada al HIV 4 M j Mejorar l calidad d vida la lid d de id
  • 17. Objetivos del Tratamiento 1 Disminuir la Carga Viral 2 Restauración y/o preservación del Sistema Inmunológico 3 Reducir la morbilidad/mortalidad relacionada al HIV 4 M j Mejorar l calidad d vida la lid d de id
  • 20. Objetivos del Tratamiento 1 Disminuir la Carga Viral 2 Restauración y/o preservación del Sistema Inmunológico 3 Reducir la morbilidad/mortalidad relacionada al HIV 4 M j Mejorar l calidad d vida la lid d de id
  • 23. Objetivos del Tratamiento 1 Disminuir la Carga Viral 2 Restauración y/o preservación del Sistema Inmunológico 3 Reducir la morbilidad/mortalidad relacionada al HIV 4 M j Mejorar l calidad d vida la lid d de id
  • 24. Efectos del TAAE: Incidencia d Sid Ef t d l TAAE I id i de Sida y muerte 1994-2000 t 1994 2000 35 Incid dence (per 100 PYFU) 1 ) 30 25 100 muerte Sida 80 % en TAAE 20 60 15 40 10 20 5 0 0 9/94- 3/95- 9/95- 3/96- 9/96- 3/97- 9/97- 3/98- 9/98- 3/99- >9/99 3/95 9/95 3/96 9/96 3/97 9/97 3/98 9/98 3/99 9/99 EuroSIDA, November 2000.
  • 25. VARIACION DE LA MORTALIDAD POR SIDA DESPUES DE LA INTRODUCCION DE LA TARGA Mortality vs. HAART Utilization 40 100 Deaths per 100 Pe erson-Years s USO DE TARGA 30 USE OF HAART 25 75 MUERTE S DEATHS 20 50 15 10 25 Deaths per 100 Person-Years Person Years 5 0 1995 0 1996 1997 Palella F et al, HOPS Study 1998 1999 2000 2001 Percenta of Pat age tient Days on HAAR s RT 35
  • 26. VARIACION DE LA MORTALIDAD POR SIDA DESPUES DE LA INTRODUCCION DE LA TARGA Mortality vs. HAART Utilization 40 Deaths per 100 Pe erson-Years s 1 30 25 MUERTE S DEATHS USO DE TARGA 2 3 USE OF HAART 75 20 50 15 10 25 Deaths per 100 Person-Years Person Years 5 0 1995 0 1996 1997 Palella F et al, HOPS Study 1998 1999 2000 2001 Percenta of Pat age tient Days on HAAR s RT 35 100
  • 27. VIH
  • 28. Ciclo vital del VIH. **
  • 30. Fármacos Antirretrovirales A ti t i l Inhibidores entrada Enfuvirtide (T-20) Inhibidores transcriptasa inversa Anal. Anal nucleósido Zidovudina Didanosina Zalcitabina Estavudina E t di Lamivudina Abacavir Emtricitabin a Anal. Anal nucleótido Tenofovir No análogos Nevirapina Efavirenz Delavirdina Inhibidores de la proteasa Saquinavir /R Indinavir /R Ritonavir Nelfinavir N lfi i fAmprenavir /R Lopinavir /R Atazanavir /R Tipranavir /R
  • 31. ITRN ITRNN IP FUSION Combivir (lamivudina zidovudina) ) Rescriptor (Delavirdina ) Agenerase (Amprenavir) En fase de estudio Sustiva (Efavirenz) Crixivan (Indinavir) Viramune (Nevirapina) Fortovase ( q (Saquinavir) ) Epivir (lamivudina (l i di o 3TC) Hivid ( ddI) Didanosina Retrovir (Zidovudina AZT) Kaletra ( lopinavir /ritonavir) /i i)
  • 32. INHIBIDORES NUCLEOSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA Impiden que el VIH cambie de RNA a DNA transcriptasa reversa
  • 33. Lugares de acción de los ARV Inhibidores Proteasa Celula CD4 VIH VIH entra En plasma Virus Vi gemando VIH inactivado Proteasa Transcriptasa reversa Inhibidores NoNonucleosidos de la TR Inhibidores Nucleosidos De la TR
  • 34. Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) En este grupo se incluyen: Zidovudina (AZT) Lamivudina (3TC) Estavudina (d4T) (d4T), Didanosido (ddI), entre otros.
  • 35. Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) t i t Esta clase de drogas comparte siguientes características: las Se pueden tomar antes o después de los alimentos (excepto el ddI, que debe ser tomado en ayunas) En general, no interactúan con otras drogas Todos los INTR pueden producir una condición clínica rara pero fatal: acidosis láctica y esteatosis hepática
  • 36. Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) Zidovudina (AZT) Los efectos adversos mas comunes incluyen: anemia, neutropenia, nauseas, vómitos, cefalea, fatiga, confusión, malestar, miopatia y hepatitis. Dosis: 300 mg 2v/d
  • 37. AZT ó Zidovudina Presentación .Tabletas de 300mg Dosis.- una tableta 2 veces al día l dí , anemia, cefalea , nauseas , pigmentación de la uñas EFECTOS COLATERALES
  • 38. LAMIVUDINA ó 3TC Tabletas de 150 mg. DOSIS Una tableta dos veces al día EFECTOS COLATERALES Cefalea f ti C f l , fatiga , nauseas , diarreas.
  • 39. COMBIVIR Combinación de 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina mg. DOSIS Una tableta dos veces al día Ya indicados EFECTOS COLATERALES
  • 40. Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) Lamivudina (3TC o Epivir) Son poco comunes los efectos adversos. p Puede producir infrecuentemente cefalea, nauseas y neuropatía. Dosis 150 mg 2 v/d
  • 41. INHIBIDORES NO NUCLEOSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA Impiden que el VIH cambie de RNA a DNA transcriptasa reversa
  • 42. Lugares de acción de los ARV Inhibidores Proteasa Celula Cel la CD4 VIH VIH entra Virus gemando VIH inactivado Proteasa En plasma Transcriptasa reversa Inhibidores NoNonucleosidos de la TR Inhibidores Nucleosidos De la TR
  • 43. Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR) Pertenecen a esta clase: Nevirapina (NVP, Viramune) Efavirenz ( EFV, Estocrin, Sustiva) Delavirdina (Rescriptor)
  • 44. Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR) Esta clase d l de d drogas comparte siguientes características: las l Pueden causar RASH, que puede llegar a ser muy severo
  • 45. Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR) Nevirapina (NVP, Viramune) El rash es común tempranamente en el tratamiento y puede ser mas severo y mas frecuente que entre p q los otros INNRT. Dosis habitual : 200 mg 2 v/d Se recomienda iniciar: 200mg 1v/d por 14 primeros e o e da a 00 g /d po p e os dias y luego ya 200 mg 1v/d
  • 46. NEVIRAPINA PRESENTACIÓN Tableta d T bl de 200 mg.. 1 tableta de 200 mg. DOSIS 2 veces al día EFECTOS COLATERALES Erupción cutánea Cefalea Problemas estomacales Neutropenia
  • 47. Inhibidores no nucleósidos de la t ansc iptasa reversa transcriptasa e e sa (INNTR) Efavirenz (EFV Sustiva Estocrin) (EFV, Sustiva, Dosis: 600mg 1v/d o 200mg 3v/d Los efectos colaterales mas comunes son los relacionados al SNC, entre los mas frecuentes: Mareos Cefalea Insomnio……..PESADILLAS…….mejor dar en las noches Dificultad para concentrarse concentrarse. También puede producir rash.
  • 48. Sustiva, Stocrin ó Efavirenz Cápsulas de 600mg DOSIS 1 tableta una vez al día EFECTOS COLATERALES SNC, SNC mareos, somnolencia, pesadillas, l i dill erupción cutánea.
  • 49. Lugares de acción de los ARV Inhibidores Proteasa Celula Cel la CD4 VIH VIH entra Virus gemando VIH inactivado Proteasa En plasma Transcriptasa reversa Inhibidores NoNonucleosidos de la TR Inhibidores Nucleosidos De la TR
  • 50. Inhibidores de Proteasa (IP) Pertenecen a esta clase: Indinavir (Crixivan) Lopinavir /Ritonavir ( KALETRA) Nelfinavir (Viracept)
  • 51. INHIBIDORES DE LA PROTEASA Impiden el ensamblaje de nuevos virus 1.1 Frenan a la enzima proteasa 2.- Si se forman partículas virales estas no pueden ensamblarse 3.3 El virus defectuoso no podrá infectar otras i d f t d ái f t t células
  • 52. Inhibidores de Proteasa (IP) Esta clase de drogas comparte las siguientes características: Todos los IPs pueden causar intolerancia gastrointestinal. Han sido asociados a hiperglicemia, aparición de diabetes mellitus mellitus, resistencia a insulina insulina, lipodistrofia e hiperlipidemia.
  • 53. Síndrome da Lipodistrofia Asociada a Tratamiento ARV Unidade de Assistência , Diagnóstico e Tratamento Coordenação Nacional de DST e Aids Ministério da Saúde
  • 54. Lopinavir/ritonavir ( (Kaletra®) ®) Los eventos adversos mas comunes gastrointestinales, especialmente diarrea. son Como todos los IP Han sido asociados a hiperglicemia, aparición de diabetes mellitus, resistencia i t i a insulina, i li lipodistrofia li di t fi e hiperlipidemia.
  • 55. INDINAVIR PRESENTACIÓN Cápsulas de 400 MG. DOSIS Dos Cápsulas de 400 mg.. C/12 horas EFECTOS COLATERALES Cálculos Biliares De los niveles de Bilirrubina Nauseas y Vómitos
  • 56. RITONAVIR Dosis cápsulas blandas á l bl d de 200 mg.. Efectos colaterales Nauseas, diarrea, dolor abdominal do ec e o a ededo a Adormecimiento alrededor de la boca, Alteraciones del gusto 3capsulas blandas c/12 hrs
  • 57. Nuevas Drogas Aprobadas con Diferentes Blancos y f Mecanismo de Acción: Inhibidores De Fusión: T-20 o Enfuvirtide (Fuzeon). Administración por vía subcutánea. subcutánea Dosis: 90mg dos veces al día para los Adultos, y para los niños mayores de 6 años 2mg/Kg dos veces al día sin exceder los 90mg por dosis.
  • 58. Elementos participantes en la fusión f ió GLICOPROTEÍNAS MEMBRANALES RECEPTOR CD4 CO-RECEPTORES
  • 59. La proteína gp120 del VIH se une al linfocito T CD4 a través de receptores CD4 expresados en la membrana celular Unión
  • 60. La gp120 se une a co-receptores de la membrana memb ana del CD4+ Unión al co-receptor
  • 61. La proteína gp41 se inserta en la membrana de la célula CD4+ Inserción I ió
  • 62. La proteína gp41 se pliega sobre si misma, uniendo la l membrana del VIH con la membrana del CD4+ b d l l b d l CD4 Fusión
  • 63. Se produce la fusión de las membranas y la p consecuente entrada del virus en el linfocito CD4 Infección
  • 64. FUZEON® se une al dominio HR1 de la proteína gp41 del VIH Inhibición I hibi ió de la fusión
  • 65. La unión de FUZEON® a la proteína gp41, evita el plegamiento de ésta, y por tanto la unión de las l d é l ó d l membranas del VIH y el CD4 Bloqueo por el Inhibidor de fusión (T-20)
  • 66. Inhibición de la fusión e infección de la célula Infección bloqueada
  • 67. Inhibidores de Fusión: TORO 1 y 2. Conclusiones: A l 96 semanas 52% de los pacientes en el brazo las d l i lb de Enfuvirtide más OB permanecían en Tto. La L respuesta virológica e inmunológica era i ló i i ló i sostenida. No identifico N se id ifi toxicidad tardía. i id d dí No había incremento en la incidencia o severidad de los EA d l EA. No había incremento en la incidencia de Neumonía. N í
  • 68. Drogas en Investigación: Clase Droga NucleosidosNucleotidos. SPD 754 (DOTC) Amdoxovir (DAPD) D-D4FC (Reverset®) Alovudine (MIV 310) Racivir (+/–FTC) SN1212 Compound X I/II On hold I/II I/II III ? Preclinical Inhibidores Proteasa. I hibid P t GW0385 P-1946 TMC114 Tipranavir I Preclinical IIb III (EAP) INNTRs GW678248 (prodrug = GW695634) CSIC DAPY/DATA UC781 TMC 125 Capravirine TMC278 BILR 355 BS IIa Preclinical Preclinical Preclinical III On hold IIa I Inhibidores de Fusión NB-2, NB-64 T-649 Fase Preclinical Preclinical
  • 69. Nuevas Drogas ARV Nuevas Combinaciones. Nuevas Drogas de las Familias ya existentes. existentes Nuevas Drogas Aprobadas pero con diferente blanco y mecanismo de acción. dif bl i d i Nuevas Drogas en experimentación pero con diferentes blancos y mecanismos de acción. acción
  • 70. Nuevas Combinaciones TRUVADA: Es la combinación de Emtricitabine (FTC) más Tenofovir. FTC 200 mg. y Tenofovir 300mg. mg 300mg Administración: una vez al día con o sin las comidas. id Los estudios clínicos han demostrado similares resultados administrando ambas drogas separadas vs. Truvada vs Truvada.
  • 71. Nuevas Combinaciones EPZICOM: Es la combinación de Abacavir con Lamivudine. Abacavir 600mg y Lamivudine 300mg. 300mg Administración: Una vez al día con o sin las l comidas. id Estudio ESS30008 por Sosa y col., Abstract #572. 12th CROI. 2005.
  • 72. Nuevas Drogas de las Familias y ya Existentes Análogos Nucleósidos: Amdoxovir (DAPD): Conserva actividad cuando existe resistencia al AZT y al 3TC. En presencia de la inserción 69 en el gen de la TR. TR También es activo. Dosis. 300mg. V.O. dos veces al día. g AACTG 5118: “Estudío Aleatorio de Amdoxovir vs. Placebo con Enfuvirtide más Terapía Optimizada P i O i i d en Pacientes VIH que h F ll d a l han Fallado la TARV. Actual” . Gripshorer ycol. Abstract #553 12th CROI 2005. CROI. 2005
  • 73. INNTR CAPRAVIRINE*: Potente actividad in vitro frente a especies de VIH resistentes a los INNTR aprobados actualmente. Alta barrera genética genética. Estudio 1002: Fase II, prospectivo, aleatorio, doble ciego, p establecer la eficacia, seguridad g , para , g y tolerabilidad, de las diferentes dosis de CPV. (700 o 1400mg.) en pacientes con resistencia a los INNTR: Pesano y col. Abstract #555. 12th CROI: 2005. *Pfizer suspendió la investigación de la Capravirine
  • 74. INNTR TMC-278: “ TMC -278: Un Nuevo y Potente INNTR, p con Incremento de la Barrera para el Desarrollo de Resistencia y Adecuado Perfil Farmacocinético” Bethune y col. Abstract #556. 12th CROI. 2005. 2005 Preserva su actividad en presencia de las mutaciones L100I más K103N. K103N
  • 75. Inhibidores de Proteasa ATAZANAVIR (Reyataz): Disponible en el País. Administración una vez al día. 400mg o 300mg más 100mg de Ritonavir. No induce Hiperlipidemia. N i d Hi li id i La resistencia primaria es producida por la aparición de la mutación I50L, que p probablemente confiere hipersuceptibilidad p p para el resto de los IP.
  • 76. Inhibidores de Proteasa. SAQUINAVIR MESYLATO: (INVIRASE): Tabletas de Saquinavir. Nueva formulación de 500mg por tableta. gp Aprobada para su uso en combinación con ritonavir, 1000mg ritonavir 1000mg. más 100mg. Dos veces al día. 100mg día Es bio-equivalente al compararlo con Saquinavir cápsulas blandas, con menor número de píldoras y blandas con mejor tolerancia GI.
  • 77. Inhibidores de Proteasa: FOSAMPRENAVIR: Pro Droga del Amprenavir. Administración sola o en combinación con Ritonavir. La administración con Ritonavir permite tomarla una vez al día. Mejor l M j tolerancia y menor número de efectos i ú d f adversos gastrointestinales que el Amprenavir. A i
  • 78. Inhibidores de Proteasa en Experimentación: p TIPRANAVIR: IP disponible en acceso expandido en USA y Europa. Activo en presencia de tres PRAMS. Estudio RESIST: Análisis a las 24 semanas de la eficacia de Tipranavir/Ritonavir vs. Lopinavir/Ritonavir. Lopinavir/Ritonavir Cooper y col. Abstract #560. 12th CROI. 2005.
  • 79. Inhibidores de Proteasa en Experimentación: p TMC-114: In vitro tiene una potente actividad contra p especies de VIH. Resistentes a todos los IP. Actualmente aprobados. In vivo solo muestra una ligera disminución de su potencia o ninguna alteración de la misma en presencia de cepas con resistencia cruzada a los diferentes IP disponibles actualmente. actualmente
  • 80. Inhibidores de Proteasa en Experimentación: TMC-114: “Eficacia de TMC-114/r en Pacientes p g Experimentados a 3 clases de drogas con opciones limitadas de tratamiento: Analisis p , interino planeado a las 24 semanas de 2, ensayo de 96 semanas multinacional para definir dosis”. Katlama y col Abstract #164LB. 12th CROI. 2005 CROI 2005.
  • 81. Nuevas Drogas ARV: Inhibidor de Fusión: T-1249. Bloqueantes o Antagonistas del CCR5: 873140. 873140 Inhibidores de la Maduración: PA-457. Inhibidores de las Integrasas: L-000870810
  • 82. Futuros Antirretrovirales Ihnibidores de Entrada ( (anti-gp120, CCR5) gp , ) GS-9137 Elvitegravir Inhibidores de Maduracion Vicriviroc Inhibidores Integrasa TBR-652 Bevirimat 2009 2010 2011 2012 2013 Rilpivirina PIs ApriApri citabine NNRTI NRTI
  • 83. CUANDO INICIAR LA TERAPIA RETROVIRAL ES UNA DECISIÓN IMPORTANTE
  • 84. QUE SE EVALUARA Aspectos clínicos Linfocitos T CD4 Carga Viral Motivación del paciente p
  • 85. Que combinaciones utilizar Terapia inicial ITRNN ITRN IP
  • 86. Ventajas de los Antrretrovirales La incorporación de la terapia antirretroviral a generado Una mejora sustancial del pronóstico y de calidad de vida de los pacientes
  • 87. Desventajas de los j Antirretrovirales RESISTENCIA VIRAL LA TOXICIDAD DE LAS DROGAS MALA ADHERENCIA DEL PACIENTE
  • 88. When to Start: Evolution of DHHS Treatment Initiation Guidelines Factor AIDS Recommendation 1998 2001 2002 2004 2007 2009 Treat Treat Treat Treat Treat Treat CD4 count • Treat (cells/mm3) <500 Viral load (copies/mL) Other factors >20,000 •T t Treat <200 • Offer <350 • Indiv. >350 •T t Treat <200 • Offer <350 • Indiv. >350 •T t Treat <200 • Offer <350 • Indiv. >350 • Treat <350 • Risks/benefits if >350 • Treat <350 • Recommended between 350 and 500 • >500 optional >55,000 > 100,000 No specific viral load No specific viral load • Pregnant women • HBV coinfected • HIVAN • Pregnant women • HBV coinfected • HIVAN Adapted from the Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. US Dept of Health and Human Services; 1998-2009. 88
  • 90. Presión “selectiva” del TARV Inicio del TARV Carga vi iral Cuasiespecies sensibles Cuasiespecies resistentes Se ecc ó Selección de cuasiespecies cuas espec es resistentes Supresión, CV indetectable detectab e Tiempo Ti
  • 91. Presión “selectiva” del TARV Carga vi iral Inicio del TARV Cuasiespecies sensibles Cuasiespecies resistentes Se ecc ó Selección de cuasiespecies cuas espec es resistentes Supresion incompleta por: • Potencia insuficiente i i fi i • Niveles de F infraterapéuticos • Falta de adherencia • Resistencias primarias Tiempo Ti
  • 92. Likelihood of Achieving a Normal CD4 Cell Count Depends on When You Start Johns Hopkins HIV Clinical Cohort1 Mean CD4 Cell Count C ( (cells/mm3) 1000 ATHENA National Cohort2 1000 800 800 600 600 400 400 >350 200 201-350 ≥500 350-500 200-350 200 50-200 <50 <200 0 0 0 • 1 2 3 Years on ART 4 5 0 48 144 192 240 288 96 Weeks From Starting ART 336 Magnitude of increase in CD4 cell count greatest if therapy started at low CD4 cell counts, but greater likelihood of CD4 cell count normalization with earlier therapy 1Moore R, et al. Clin Infect Dis. 2007;44(3):441-446. 2Gras L, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007;45(2):183-192. 92
  • 93. IASIAS-USA G id li Guidelines 2010 2010: Recommended Agents Preferred Agents for First-line Therapy NRTIs • Tenofovir/emtricitabine Plus a third agent NNRTI • Ef i Efavirenz* * Boosted PI • Atazanavir/ritonavir* • Darunavir/ritonavir† INSTI • Raltegravir† *Based on extensive clinical experience. †Based on data that indicate that this agent is comparable to key third agents but more limited experience in naive patients. Thompson MA, et al. JAMA. 2010;304;321-333.
  • 94. IASIAS-USA G id li Guidelines 2010 2010: Alternative Agents Alternative A Alt ti Agents f Fi t li Therapy t for First-line Th NRTIs • Abacavir/lamivudine Plus a third agent Boosted PI CCR5 antagonist • Lopinavir/ritonavir • Fosamprenavir/ritonavir • Maraviroc Thompson MA, et al. JAMA. 2010;304;321-333.
  • 95. Ventajas y desventajas de los INNTR Ventajas Larga vida media Menor toxicidad metabólica que los IP q e Preserva IP para el futuro f Desventajas Baja barrera genética Resistencia cruzada Rash; hepatotoxicidad Potential interacciones (CYP450)
  • 96. Ventajas y desventajas de los IP Ventajas Alta barrera genética Cuando hay falla virológica, rara irológica resistencia a los IP Preserva a l INNTR los Desventajas Complicaciones metabólicas Intolerancia digestiva digesti a Mayor posibilidad de interacciones i i medicamentosas
  • 97. Falla al TAR: definiciones FallaVirológica F ll Vi ló i : HIV RNA >400 copias/mL después i / Ld é de las 24 semanas, >50 despues de las 48 o >400 copias/mL después de la supresión viral i / Ld é d l ió i l Falla inmunológica: Falta de mantenimiento o recuperación de los CD4 Progresión clínica: EDS después de tres meses de g p iniciado el TAR, excluyendo al SRI
  • 98. Enfermedades que deben t E f d d d b tenerse en cuenta al t l iniciar el TARAA
  • 101. Complicaciones agudas que ponen en C li i d peligro la vida Toxicidad hepática. hepática Las personas con VIH/SIDA la presentan por medicamentos, trast. medicamentos trast. Metabólicos, degeneración grasa, coinfecciones, enfermedades oportunistas, coinfecciones, neoplasias. Medicamentos: nevirapina, ritonavir, nevirapina, ritonavir, Acidosis lá ti A id i láctica. Asociada a Toxicidad mitocondrial. manifestaciones inespecíficas: A i d T i id d it di l if t i i ífi polinepnea, dolor abdominal, mialgias, choque, alt. de PFH, aumento lactato. Pancreatitis Zalcitabina, didanosina, estavudina. Pude asociarse a acidosis láctica. Reacciones de hipersensibilidad. Son idiosincrásicas, 5-10 %. El abacavir en un 8%. Stevens-Johnson por 5Stevensnevirapina, efavirenz y menos frecuentemente al amprenavir. Mielosupresión. Zidovudina, primeras semana. Zidovudina,
  • 102. Complicaciones con consecuencias a C li i i largo plazo.Col. Pravastatina, atorvastatina Dislipidemias. Dislipidemias. Los IP, excepto el atazanavir aumentan los triglicéridos y el colesterol LDL. Estavudina LDL Estavudina, aumenta los TG y Col Pravastatina atorvastatina. Resistenciaa la insulina/diabetes. Resistencia, 30% asoc.a IP. Diabetes 1-11%. Substituir a ITRNN. Usar , 1hipoglucemiantes, metformina o insulina. Nefrotoxicidad. N f t i id d NefrolitiIndinavir, tenofovir, elevación de la creatitina los primeros N f litiI di i t f i l ió d l titi l i meses, es reversible. Osteopenia y osteoporoisis. Hay relación con los IP. Osteonecrosis Se ha asociado los IP con un riesgo mayor de necrosis vascular.
  • 103. Efectos Adversos que comprometen la calidad de vida largo plazo. Lipoatrofia. Lipoatrofia. Pérdida de grasa facial (carrillos y mejillas) y en las extremidades, se asocia al uso prolongado de la estavudina y zidovudina (substituit por abacavir o tenofovir) p p Lipohipertrofia. Acumulación de grasa visceral en el abdomen y esta asociada con el g uso prolongado de IP. La asociación de IP y la Jiba dorsal es controversial Intolerancia I t l i gastrointestinal. Diarrrea + frec. Con Nelfinavir, menor con Lopinavir/r. La náuseas y el Di f C N lfi i L i i/ L á l vómito son frecuentes con todos los ARV, especialmente con Zidovudina e IP Neuropatía periférica. Uso prolongado de los ITRAN (didadonosina, estavudina). Puede llegar a ser incapacitante- Hay que sustituir el fármaco causante, incapacitantegabapetina. Combinación de lipoatrofia/lipopertrofia. Por lo general asociada a hiperlipidemia, diabetes. Provocada por el hiperlipidemia, uso combinado de ITRAN e IP
  • 104. SNC Efectos Adversos que comprometen la vida a corto plazo. El Efavirenz provoca alteraciones neurológicas en las primeras semanas, insomnio, somnolencia, dificultad para concentrarse, sueños anormales y depresión. Puede haber d t ió P d h b adaptación en 2 a 4 semanas, de lo d l contrario, cambiar el medicamento.