hépatite b

1. Gastroentérologie Clinique et Biologique (2009) 33, 539—554
RECOMMANDATIONS
Recommandations de pratiques cliniques de l’EASL.
Prise en charge de l’hépatite chronique B
EASL Clinical Practice Guidelines. Management of chronic hepatitis B
European Association for the Study of the Liver
EASL Office, 7, rue des Battoirs, 1205 Genève, Suisse
Disponible sur Internet le 28 mai 2009
Introduction Contexte
Les connaissances sur l’histoire naturelle de l’infection par Épidémiologie et problème de santé publique
le virus de l’hépatite B (VHB) et le potentiel thérapeutique
de cette maladie se sont améliorées. Plusieurs nouveaux Environ un tiers de la population mondiale a des marqueurs
agents antiviraux efficaces ont été évalués et autorisés sérologiques témoignant d’une infection passée ou en cours
à la prescription depuis la dernière conférence interna- par le VHB et 350 millions de sujets sont porteurs chro-
tionale de consensus sur l’hépatite B qui s’est tenue en niques. Les formes cliniques de la maladie et de l’histoire
2002 [1]. L’objectif de ces recommandations de pratiques naturelle de l’infection par le VHB sont diverses et variées,
cliniques de l’EASL est de mettre à jour les recomman- allant du portage inactif avec une faible charge virale à
dations pour une prise en charge optimale de l’hépatite l’hépatite chronique pouvant évoluer vers la cirrhose et
chronique B. Ces recommandations de pratiques cliniques ne le carcinome hépatocellulaire. L’insuffisance hépatique ter-
concernent ni la prévention, ni la vaccination. Des difficul- minale liée au VHB ou le carcinome hépatocellulaire sont
tés à établir des schémas thérapeutiques pour le traitement responsables de plus d’un million de décès par an et repré-
de l’hépatite chronique B persistent et sont à l’origine sentent actuellement 5 à 10 % des cas de transplantation
d’incertitudes. Dès maintenant, les cliniciens, les malades hépatique [2—5]. Les facteurs virologiques ou liés à l’hôte,
et les autorités de santé publique doivent continuer à faire comme la co-infection avec d’autres virus, en particulier
des choix fondés sur l’évidence qui n’est pas entièrement les virus de l’hépatite C (VHC), de l’hépatite D (VHD) ou de
affinée. l’immunodéficience acquise (VIH) ainsi que les comorbidi-
tés comme l’abus d’alcool ou le surpoids, peuvent affecter
l’histoire naturelle de l’infection par le VHB et l’efficacité
des stratégies antivirales.
L’hépatite chronique B se présente soit avec un antigène
HBe positif soit avec un antigène HBe négatif. L’hépatite
chronique B avec antigène HBe positif est due à l’infection
Adresse e-mail : easloffice@easloffice.eu. par le VHB sauvage. Elle représente la phase précoce de
0399-8320/$ – see front matter © 2009 Publi´ par Elsevier Masson SAS.
e
doi:10.1016/j.gcb.2009.03.002

2. 540 European Association for the Study of the Liver
l’infection par le VHB. L’hépatite chronique B avec antigène Phase de réactivité immune
HBe négatif est liée à la réplication de variants naturels La phase de réactivité immune est caractérisée par la posi-
du VHB qui portent des substitutions nucléotidiques dans tivité de l’antigène HBe, un taux plus bas de réplication
les régions pré-C et/ou du promoteur C du génome viral. virale (reflété par une charge virale plus basse), une activité
Cette forme représente une phase plus tardive de l’infection des transaminases augmentée ou fluctuante, une activité
chronique par le VHB. La prévalence des formes d’hépatite nécrotico-inflammatoire hépatique modérée à sévère et une
antigène HBe négatif a augmenté au cours de la der- progression plus rapide de la fibrose hépatique par rapport
nière décennie, du fait d’un vieillissement de la population à la phase précédente [3,5]. Cette phase peut durer de plu-
infectée par le VHB. Ces formes représentent la majorité sieurs semaines à plusieurs années. Le taux d’élimination
des cas dans de nombreuses régions, y compris l’Europe spontanée de l’antigène HBe est augmenté. Elle survient
[6—8]. après plusieurs années d’immunotolérance et est présente
La morbidité et la mortalité de l’hépatite chronique plus fréquemment chez les sujets infectés à l’âge adulte.
B sont liées à la persistance de la réplication virale et
à l’évolution de la maladie hépatique vers la cirrhose Phase de portage inactif du VHB
et le carcinome hépatocellulaire. Les études longitudi- La phase de portage inactif du VHB peut suivre une séro-
nales chez des malades atteints d’hépatite chronique conversion antigène — anticorps HBe. Elle est caractérisée
B montrent que l’incidence cumulative de la cirrhose par une charge virale très basse ou indétectable et une
cinq ans après le diagnostic se situe entre 8 à 20 %. activité normale des transaminases. Résultant d’un contrôle
L’incidence cumulative de décompensation hépatique cinq immunologique de l’infection, cet état a un pronostic favo-
ans après est approximativement de 20 % avec une pro- rable à long terme avec un très faible risque de cirrhose
babilité de survie à cinq ans aux alentours de 80 à 86 % et de carcinome hépatocellulaire chez la majorité des
chez des malades ayant une cirrhose compensée [4,9-13]. malades. La perte de l’antigène HBs et la séroconver-
Les patients avec une cirrhose décompensée ont un mau- sion avec anticorps anti-HBs peuvent survenir spontanément
vais pronostic, avec une probabilité de survie à cinq ans dans 1 à 3 % des cas par an, habituellement après plu-
oscillant entre 14 et 35 %. L’incidence mondiale du car- sieurs années d’indétectabilité persistante de l’ADN du VHB
cinome hépatocellulaire a augmenté, principalement en [14].
relation avec les infections par le VHB et le VHC. Actuel-
lement le carcinome hépatocellulaire est la cinquième
cause de cancer, représentant environ 5 % de tous les can- Hépatite chronique B antigène HBe négatif
cers. L’incidence annuelle de carcinome hépatocellulaire L’hépatite chronique B antigène HBe négatif suit la séro-
lié au VHB est élevée, allant de 2 à 5 % quand une cir- conversion de l’antigène HBe à l’anticorps anti-HBe durant
rhose est présente [13]. Toutefois, cette incidence varie la phase de réactivité immune et est une phase plus tar-
selon les régions géographiques et la maladie hépatique dive de l’histoire naturelle de l’hépatite chronique B. Elle
sous-jacente. Les mouvements migratoires de populations est caractérisée par des périodes de réactivation avec un
ont changé la prévalence et l’incidence de la maladie taux fluctuant de la charge virale du VHB et des transami-
dans plusieurs régions à faible endémicité en Europe et nases et une hépatite chronique active. Ces malades sont
ailleurs. Des ressources substantielles de santé doivent être antigène HBe négatif et ont des variants du VHB avec des
mobilisées pour contrôler ce problème mondial de santé substitutions nucléotidiques au niveau de la région pré-C
publique. et/ou du promoteur de la région C du génome viral. Ces
variants sont incapables d’exprimer, ou expriment à très
faible niveau, l’antigène HBe. L’hépatite chronique B anti-
Histoire naturelle gène HBe négatif a un faible taux de rémission spontanée.
Il est primordial, mais parfois difficile, de distinguer les
L’hépatite chronique B est une maladie dynamique. vrais porteurs inactifs du VHB des malades avec hépatite
L’histoire naturelle peut être divisée en cinq phases chronique B antigène HBe négatif qui peuvent présenter
qui ne surviennent pas nécessairement de manière des périodes de rémission spontanée. Dans le premier cas,
séquentielle. les malades ont un bon pronostic avec un faible risque de
complications tandis que dans le second cas, les malades
ont une maladie hépatique active avec un haut risque de
Phase d’immunotolérance progression vers une fibrose hépatique sévère, une cirrhose
La phase d’immunotolérance est caractérisée par la posi- et ses complications telles que la décompensation et le
tivité de l’antigène HBe, un haut niveau de réplication carcinome hépatocellulaire. Une évaluation rigoureuse du
virale (reflété par un une forte charge virale du VHB), une patient est nécessaire. Un suivi minimal sur un an compre-
activité normale ou basse des transaminases, une activité nant un dosage d’alanine aminotransférase (ALAT) et des
nécrotico-inflammatoire hépatique minime ou absente et mesures de la charge virale du VHB tous les trois mois permet
une progression de la fibrose hépatique nulle ou lente [3,5]. de détecter des fluctuations de l’activité chez des malades
Durant cette phase, le taux d’élimination spontanée de ayant une hépatite chronique active B antigène HBe négatif
l’antigène HBe est très faible. Cette première phase est [15].
plus fréquente et plus prolongée chez des sujets infectés
durant la période néonatale ou dans les premières années Phase antigène HBs négatif
de la vie. À cause de la forte virémie, ces malades sont très Durant la phase antigène HBs négatif après perte de
contagieux. l’antigène HBs, un faible niveau de réplication du VHB peut

3. Recommandations de pratiques cliniques de l’EASL 541
persister avec un ADN du VHB détectable dans le foie [16]. l’incertitude est importante, plus faible sera la recomman-
En général, l’ADN du VHB n’est pas détectable dans le dation [19—25].
sérum et les anticorps anti-HBc avec ou sans anticorps anti- Les membres du groupe des recommandations de pra-
HBs sont présents. La perte de l’antigène HBs est associée tiques cliniques ont analysé les questions suivantes :
à une amélioration du devenir de ces malades avec une
réduction du risque de cirrhose, de décompensation de la
maladie hépatique et de carcinome hépatocellulaire. La • Comment évaluer la maladie hépatique avant traitement ?
pertinence clinique de l’infection occulte par le VHB (ADN • Quels sont les objectifs et les points d’évaluation du trai-
du VHB détectable dans le foie avec un faible niveau de tement ?
charge virale dans le sérum (< 200 UI/mL) n’est pas montrée • Quelles sont les définitions de réponse ?
[16]. L’immunosuppression peut conduire à une réactivation • Quelle est l’approche optimale pour une première ligne
virale chez ces malades [17,18]. de traitement ?
• Quels sont les facteurs prédictifs de réponse ?
• Comment définir une résistance et comment est-elle prise
Méthodologie en charge ?
• Comment surveiller le traitement ?
Ces recommandations de pratiques cliniques de l’EASL ont • Quand le traitement peut-il être arrêté ?
été rédigées par un groupe d’experts choisis par les ins- • Comment traiter les groupes particuliers de malades ?
tances dirigeantes de l’EASL, puis relues par des lecteurs • Quels sont les problèmes actuels non résolus ?
experts externes et validées par les instances dirigeantes de
l’EASL. Dans la mesure du possible, ces recommandations
de pratiques cliniques s’appuient sur des données prove- Recommandations
nant de publications existantes et, en cas d’absence de faits
publiés, sur l’opinion ou l’expérience des membres experts.
Les manuscrits et les résumés de congrès importants publiés Évaluation préthérapeutique de la maladie
avant août 2008 ont été évalués. Les recommandations hépatique
ont été classées selon le niveau de preuve (Grading of
Recommendations Assessment Development and Evaluation En premier lieu, la relation causale entre l’infection par le
ou système GRADE). Le niveau de recommandation reflète VHB et la maladie hépatique doit être établie et une éva-
ainsi la qualité du niveau de preuve. Les principes du sys- luation de la sévérité de la maladie hépatique doit être
tème GRADE sont les suivants. Les niveaux de preuve de réalisée. Tous les malades atteints d’hépatite chronique
ces recommandations de pratiques cliniques ont été classés B n’ont pas une élévation persistante des transaminases.
selon trois niveaux : élevé [A], moyen [B] ou faible [C]. Le Les malades en phase d’immunotolérance ont une acti-
système GRADE permet deux classes de recommandations : vité normale de l’ALAT de manière persistante et des
forte [1] ou faible [2] (Tableau 1). Les recommandations de malades atteints d’hépatite chronique B antigène HBe néga-
pratiques cliniques s’appuient donc sur le niveau de preuve : tif peuvent avoir un taux de l’ALAT normal de manière
plus le niveau est élevé, meilleure sera la recommandation, intermittente. Ainsi, un suivi approprié au long cours est
plus la variabilité des résultats ou des avis est grande ou plus primordial :
Tableau 1 Classement des niveaux de preuve (adapté du système GRADE) [19—25].
Notes Symboles
Classement des niveaux de preuve
Niveau de preuve élevé Il est peu probable qu’une recherche future change notre opinion sur A
l’évaluation de l’effet
Niveau de preuve moyen Une recherche future aura vraisemblablement un important impact B
sur notre opinion sur l’évaluation de l’effet et peut changer notre
évaluation
Niveau de preuve faible ou très faible Une recherche future aura vraisemblablement un important impact C
sur notre opinion sur l’évaluation de l’effet et peut changer
vraisemblablement notre évaluation. N’importe quelle évaluation de
l’effet est incertaine
Classement des recommandations
Forte recommandation justifiée Les facteurs influencant la solidité de la recommandation incluent la
¸ 1
qualité du niveau de preuve, les résultats présumés importants chez
les malades et les coûts
Faible recommandation Variabilité dans les préférences et les valeurs, ou plus d’incertitudes, 2
plus vraisemblablement une recommandation faible est justifiée. La
recommandation est faite avec moins de certitudes ; des coûts et
une consommation des ressources plus élevée

4. 542 European Association for the Study of the Liver
• l’évaluation de la sévérité de la maladie hépatique doit et le décès. Le but peut être atteint si la réplication du
inclure : des marqueurs biochimiques comme l’aspartate VHB peut être réprimée de manière soutenue. La réduction
aminotransférase (ASAT) et l’ALAT, la gamma-glutamyl parallèle de l’activité histologique de l’hépatite chronique
transpeptidase (GGT), les phosphatases alcalines, le diminue le risque de cirrhose et de carcinome hépatocel-
taux de prothrombine et l’albuminémie ; la numération lulaire chez les malades non cirrhotiques et probablement
formule sanguine et l’échographie abdominale [A1]. Habi- aussi dans une moindre mesure, chez les patients cirrho-
tuellement, l’activité de l’ALAT est plus élevée que celle tiques [37] [B1]. Toutefois, l’infection par le VHB ne peut
de l’ASAT. Toutefois, quand la maladie progresse vers la être complètement éradiquée en raison de la présence des
cirrhose, ce ratio peut s’inverser. Une diminution progres- formes superenroulées de l’ADN du VHB (cccDNA) dans le
sive de l’albuminémie et une augmentation du taux de noyau des hépatocytes infectés.
prothrombine, souvent accompagnées par une baisse des
plaquettes, sont typiquement observées après dévelop- Points finaux d’évaluation thérapeutique
pement d’une cirrhose ;
• la détection de l’ADN du VHB et la mesure de la charge
Le traitement doit réduire l’ADN du VHB au taux le plus bas
virale sont essentiels pour le diagnostic, la décision de
possible, idéalement sous le seuil de détection par les tests
traiter et ultérieurement la surveillance des malades [A1].
de PCR en temps réel (10—15 UI/mL), pour assurer un niveau
Le suivi par tests quantitatifs par PCR en temps réel est
de virosuppression suffisant permettant une rémission bio-
fortement recommandé à cause de leur sensibilité, spéci-
chimique, une amélioration histologique et la prévention des
ficité, précision et de l’étendue de l’intervalle de valeurs
complications. La réduction de l’ADN du VHB à un bas niveau
quantifiées [26—29] [A1]. L’Organisation mondiale de la
par l’interféron alpha ou par les analogues nucléosidiques ou
santé (OMS) a défini un standard international pour nor-
nucléotidiques est associée à une rémission de la maladie.
maliser l’expression de la concentration d’ADN du VHB
Une réduction soutenue de l’ADN du VHB à un niveau indé-
[30]. Les niveaux sériques d’ADN du VHB doivent être
tectable est nécessaire pour réduire le risque de résistance
exprimés en UI/mL pour permettre les comparaisons ; le
aux analogues nucléosidiques/nucléotidiques. Cela permet
même test doit être utilisé chez le même malade pour
aussi d’augmenter les chances de séroconversion HBe chez
évaluer l’efficacité antivirale [A1] ;
les malades antigène HBe positif et la possibilité de perte
• d’autres causes de maladies chroniques du foie doivent
de l’antigène HBs à moyen et à long terme chez les sujets
être systématiquement recherchées comme les co-
antigène HBe positif et négatif. Si les tests de PCR en temps
infections avec le VHD, le VHC et/ou le VIH. Les
réel ne sont pas disponibles, l’ADN du VHB doit être mesuré
comorbidités comme l’alcoolisme, les maladies hépa-
par les tests les plus sensibles :
tiques auto-immunes, métaboliques avec stéatose ou
stéatohépatite doivent être évaluées [A1] ;
• chez les malades antigène HBe positif et négatif,
• la biopsie hépatique est recommandée pour déterminer
l’objectif thérapeutique final est la perte soutenue de
la sévérité des lésions nécrotico-inflammatoires et de
l’antigène HBs avec ou sans séroconversion HBs. Cela
fibrose chez les malades avec une élévation de l’ALAT
est associé à une rémission complète et définitive de
et/ou une charge virale supérieure à 2000 UI/mL, car
l’activité de l’hépatite chronique B avec une amélioration
la sévérité des lésions hépatiques peut aider à la déci-
du pronostic à long terme [A1] ;
sion de traiter [A1]. La biopsie hépatique est aussi utile
• chez les malades antigène HBe positif, la séroconversion
pour évaluer d’autres causes possibles de maladie hépa-
HBe durable est un point final satisfaisant car il est montré
tique comme la stéatose ou la stéatohépatite. Bien que
qu’il est associé à une amélioration du pronostic [A1] ;
la biopsie hépatique soit un examen invasif, le risque de
• chez les malades antigène HBe positif qui n’obtiennent
complications sévères est très faible (1/4000—10 000). Il
pas de séroconversion HBe, et chez les patients
est important que la taille de la biopsie soit suffisam-
HBe négatif, le maintien d’un niveau d’ADN du VHB
ment grande pour permettre une analyse précise de la
indétectable par un traitement par les analogues nucléo-
sévérité des lésions hépatiques et de la fibrose [31] [A1].
sidiques/nucléotidiques ou un niveau indétectable qui se
La biopsie hépatique n’est habituellement pas nécessaire
maintient après un traitement par interféron est un point
chez les malades qui ont une cirrhose cliniquement évi-
final acceptable [A1].
dente ou chez ceux dont l’indication du traitement ne
dépend pas de la sévérité de l’activité ou de la fibrose
hépatique [A1]. Il y a un intérêt croissant pour l’utilisation Définitions de réponse
de méthodes non invasives comme les marqueurs sériques
ou l’élastométrie hépatique pour évaluer la fibrose hépa- Deux différents types de médicaments peuvent être utilisés
tique en complément ou pour éviter la biopsie du foie dans le traitement de l’hépatite chronique B : l’interféron
[32—36]. alpha et les analogues nucléosidiques/nucléotidiques que
l’on nommera NUCs dans ce document. La définition de la
réponse au traitement antiviral varie selon le type de trai-
Objectifs du traitement tement.
Le but du traitement est d’améliorer la qualité de la vie Traitement par interféron alpha
et la survie en empêchant la progression de la maladie La non réponse primaire est définie par une baisse de moins
vers la cirrhose, la cirrhose décompensée, la maladie hépa- de un log10 UI/mL de l’ADN du VHB entre le début et le
tique en phase terminale, le carcinome hépatocellulaire troisième mois de traitement.

5. Recommandations de pratiques cliniques de l’EASL 543
La réponse virologique est définie par une charge virale échec du traitement ou d’un échappement virologique
d’ADN du VHB de moins de 2000 UI/mL à la 24e semaine de sous traitement [A1].
traitement.
La réponse sérologique est définie par la séroconversion
HBe chez les malades ayant une hépatite chronique B anti-
Résultats des traitements actuels
gène HBe positif.
Actuellement, sept médicaments sont disponibles pour le
traitement de l’hépatite chronique B : l’interféron alpha
Traitement par NUC conventionnel, l’interféron alpha pégylé et les NUCs.
• La non réponse primaire est définie par une baisse de Les NUCs pour le traitement du VHB appartiennent à
moins de un log10 UI/mL de l’ADN du VHB entre le début trois classes : les l-nucléosides (lamivudine, telbivudine, et
et le troisième mois de traitement ; emtricitabine), les analogues de la déoxyguanosine (enté-
• la réponse virologique est définie par un ADN du VHB indé- cavir) et les nucléosides acycliques phosphonates (adéfovir
tectable par les tests de PCR en temps réel dans les 48 et ténofovir). La lamivudine, l’adéfovir, l’entécavir, la tel-
semaines de traitement ; bivudine et le ténofovir ont été autorisés en Europe pour le
• la réponse virologique partielle est définie par une dimi- traitement du VHB et la combinaison ténofovir et emtricita-
nution de plus de un log10 UI/mL de l’ADN du VHB qui bine en un comprimé a été autorisée pour le traitement de
reste détectable par les tests de PCR en temps réel. Une l’infection par le VIH.
réponse virologique partielle doit être évaluée pour modi- L’efficacité de ces médicaments a été évaluée dans des
fier le traitement à la 24e semaine de traitement en cas essais contrôlés randomisés sur un an (deux ans avec la tel-
d’utilisation de médicaments moyennement puissants ou bivudine). Les résultats à long terme (jusqu’à cinq ans) sont
ayant une faible barrière génétique de résistance (lamivu- disponibles pour la lamivudine, l’adéfovir, l’entécavir, la tel-
dine et telbivudine), et à la 48e semaine de traitement par bivudine et le ténofovir dans des sous-groupes de malades.
les médicaments très puissants, des médicaments ayant Les Fig. 1 et 2 montrent les taux de réponse de ces médi-
une haute barrière génétique de résistance ou des médi- caments dans différents essais. Ces essais ont utilisé des
caments avec émergence tardive de résistance (entécavir, tests différents de mesure d’ADN du VHB et il n’y avait pas
adéfovir, ténofovir) ; de comparaison des médicaments entre eux.
• l’échappement virologique est défini par une augmen-
tation vérifiée de l’ADN du VHB de un log10 UI/mL Les malades antigène HBe positif
par rapport au nadir (valeur la plus basse) de l’ADN Chez les malades antigène HBe positif, la réponse virolo-
VHB durant le traitement ; il précède habituellement gique à un an (définie de manière variée dans différents
l’échappement biochimique caractérisé par une augmen- essais et de manière différente des recommandations pré-
tation de l’activité de l’ALAT. Les principales causes sentes) étaient de 24 %, 36 %—39 %, 21 %, 67 %, 60 % et
d’échappement virologique sous traitement par NUC sont 74 % avec un traitement respectivement par l’interféron
une mauvaise observance au traitement et une sélec- pégylé alpha-2a/2b, la lamivudine, l’adéfovir, l’entécavir, la
tion de variants VHB résistants au traitement (résistance) telbivudine et le ténofovir (Fig. 1) [38—44]. Le taux de séro-
[A1] ; conversion était de l’ordre de 30 % avec l’interféron alpha
• la résistance du VHB aux NUCs est caractérisée par une conventionnel et pégylé et approximativement de 20 % avec
sélection de variants du VHB qui présentent des substitu- les NUCs. Les taux de séroconversion augmentent avec le
tions d’aminoacides leur conférant une diminution de la traitement au long cours par les NUCs mais ils sont diminués
sensibilité aux NUC(s). La résistance peut résulter d’un si apparaît une résistance [B1]. La perte de l’antigène HBs
Figure 1 Taux de séroconversion HBe, d’ADN du VHB indétectable, et d’ALAT normale à un an de traitement par interféron pégylé
alpha 2a (IFN PEG), lamivudine (LAM), adéfovir (ADV), entécavir (ETV), telbivudine (LdT) et ténofovir (TDF) chez les malades avec
hépatite chronique B antigène HBe positif dans des essais cliniques randomisés. Ces essais ont utilisé différents tests d’ADN du VHB
et il n’y a pas eu de comparaison de tous les médicaments entre eux.

6. 544 European Association for the Study of the Liver
Figure 2 Taux d’ADN du VHB indétectable et d’ALAT normale à un an de traitement par interféron pégylé alpha 2a (IFN PEG),
lamivudine (LAM), adéfovir (ADV), entécavir (ETV), telbivudine (LdT) et ténofovir (TDF) chez les malades avec hépatite chronique
B antigène HBe négatif dans des essais cliniques randomisés. Ces essais ont utilisé différents tests d’ADN du VHB et il n’y a pas eu
de comparaison de tous les médicaments entre eux.
était de 3—4 % après un traitement d’un an par l’interféron Une attention particulière doit être portée sur les
pégylé alpha, 1 % avec la lamivudine, 0 % avec l’adefovir, groupes de malades suivants.
2 % avec l’entecavir, 0 % avec la telbivudine et 3 % avec le
tenofovir. Les malades immunotolérants
La plupart des malades âgés de moins de 30 ans avec une
Les malades antigène HBe négatif activité de l’ALAT normale persistante et un ADN du VHB
Chez les malades antigène HBe négatif, les taux de réponse élevé (habituellement supérieur à 107 UI/mL), sans aucun
virologique à un an (définie de manière variée dans diffé- signe suspect de maladie hépatique et sans histoire familiale
rents essais et de manière différente des recommandations de carcinome hépatocellulaire ou de cirrhose ne nécessitent
présentes) étaient de 63 %, 72 %, 51 %, 90 %, 88 % et 91 % avec pas de biopsie hépatique ni de traitement dans l’immédiat.
un traitement respectivement par l’interféron pégylé alpha Le suivi est indispensable [B1].
2a, la lamivudine, l’adéfovir, l’entécavir, la telbivudine et
le ténofovir (Fig. 2) [41,45—49]. La perte de l’antigène HBs Les malades avec hépatite chronique minime
était de 3 % après un traitement d’un an par l’interféron Les malades avec une élévation légère de l’ALAT (moins de
pégylé alpha et de 0 % après un traitement par la lamivudine, 2 N) et des lésions histologiques minimes (moins de A2F2
l’adéfovir, l’entécavir, la telbivudine ou le ténofovir. METAVIR) ne nécessitent pas de traitement. Le suivi est indis-
pensable [B1].
Indications du traitement
Les malades avec une cirrhose compensée
Les indications du traitement sont généralement les mêmes Les malades avec une cirrhose compensée et un ADN du VHB
pour les malades antigène HBe positif ou négatif. Elles sont détectable doivent être traités même si le taux de l’ALAT est
basées principalement sur la combinaison de trois critères : normal et/ou l’ADN du VHB inférieur à 2000 UI/mL (approxi-
mativement 10 000 copies/mL) [B1].
• le niveau de la charge virale ;
• l’activité des transaminases ; Les malades avec une cirrhose décompensée
• la sévérité de l’activité et de la fibrose hépatique. Les malades avec une cirrhose décompensée requièrent un
traitement antiviral urgent. Une virosuppression rapide et
forte et une prévention efficace des résistances sont par-
Les patients doivent être traités si la charge virale
ticulièrement nécessaires dans ce groupe de patients. Une
est supérieure à 2000 UI/mL (approximativement 10 000
amélioration clinique significative est associée à un contrôle
copies/mL), et/ou l’activité de l’ALAT est supérieure à la
de la réplication virale, mais les patients avec une mala-
limite supérieure de la normale (N), et la biopsie hépatique
die hépatique très avancée peuvent ne pas tirer bénéfice
(ou éventuellement les marqueurs non invasifs s’ils sont
s’ils sont traités à ce stade et doivent être proposés à une
validés pour les malades infectés par le VHB) montre une
transplantation hépatique [A1].
activité nécrotico-inflammatoire et/ou une fibrose modérée
à sévère en utilisant un système de score standardisé (par
exemple, au moins un grade A2 ou un stade de fibrose F2 Facteurs prédictifs de réponse
METAVIR) [A1]. Les indications du traitement doivent tenir
compte de l’âge, de l’état général et de la disponibilité des Certains facteurs prédictifs de la réponse, avant et pendant
différents agents antiviraux dans chaque pays. le traitement, ont été identifiés. Les facteurs prédictifs de

7. Recommandations de pratiques cliniques de l’EASL 545
réponse à différents points pour les agents antiviraux exis- plus élevés de résistance apparaissaient avec des durées de
tants varient selon le médicament. traitement plus longues.
L’adéfovir est plus cher que le ténofovir, est moins effi-
Traitement par interféron alpha cace et engendre des taux de résistance plus élevés [A1]. La
Les facteurs préthérapeutiques de la séroconversion HBe telbivudine est un puissant inhibiteur du VHB, mais en raison
sont une charge virale faible (ADN du VHB inférieur à d’une faible barrière génétique de résistance, une incidence
107 UI/mL ou 7 log10 UI/mL), une activité élevée de l’ALAT élevée de résistance a été observée chez des malades avec
(supérieure à 3 N) et un score élevé d’activité sur la biopsie un niveau de réplication virale élevé avant traitement et
hépatique (au moins A2) [50—52] [B2]. chez ceux avec un ADN du VHB détectable à la 24e semaine
Durant le traitement, une baisse de l’ADN du VHB à moins de traitement [41] [A1]. La lamivudine est un agent peu
de 20000 UI/mL à la 12e semaine est associée à une chance coûteux, mais engendre de forts taux de résistance en mono-
de 50 % de séroconversion HBe chez les malades antigène thérapie [60,61] [A1].
HBe positif et une chance de 50 % de réponse soutenue chez Plusieurs options thérapeutiques existent pour un sujet,
les malades antigène HBe négatif [53,54]. rendant des choix rationnels de traitement de première et
Durant le traitement une baisse de l’antigène HBe à la de seconde ligne parfois difficiles. Deux différentes stra-
24e semaine prédit la séroconversion HBe [54,55] [B2]. tégies thérapeutiques sont applicables à la fois chez des
D’autres études sont nécessaires pour déterminer la malades atteints d’hépatite chronique B antigène HBe posi-
place de la quantification de l’antigène HBs pour prédire tif et antigène Hbe négatif : traitement à durée limitée par
la réponse virologique soutenue et la perte de l’antigène interféron pégylé ou par NUC et traitement au long cours
HBs. par NUCs.
Les génotypes A et B sont associés à une meilleure
réponse à l’interféron alpha que les génotype C et D [56]. Traitement à durée limitée par interféron pégylé ou par
Toutefois le génotype viral a une faible valeur prédictive NUCs
individuelle et le génotype seul ne doit pas, à l’heure Le but de cette stratégie est d’obtenir une réponse virolo-
actuelle, être décisionnel dans le choix thérapeutique [B2]. gique soutenue après l’arrêt du traitement [A1].
Traitement à durée limitée par interféron pégylé alpha.
Traitement par les NUCs Un traitement de 48 semaines par interféron pégylé est
Les facteurs préthérapeutiques de la séroconversion HBe recommandé principalement pour les malades antigène HBe
sont une charge virale faible (ADN du VHB inférieur à positif ayant la meilleure chance de séroconversion HBe. Il
107 UI/mL ou 7 log10 UI/mL), un taux élevé de l’ALAT (supé- peut être aussi proposé aux patients antigène HBe négatif
rieure à 3 N) et un score élevé d’activité sur la biopsie qui ont la meilleure chance d’obtenir une réponse virolo-
hépatique (au moins A2) [52]. gique soutenue sans traitement. Dans les deux cas, ce sont
Durant le traitement par la lamivudine, l’adéfovir ou des malades qui ont une activité élevée de l’ALAT avant trai-
la telbivudine, une réponse virologique à la 24e ou à la tement (ALAT supérieure à 3 N) et un ADN du VHB inférieur
48e semaine (ADN du VHB indétectable par PCR en temps à 2 × 106 UI/mL (approximativement 107 copies/mL) ou 6,3
réel) est associée à une plus faible incidence de résistance, log10 UI/mL à l’initiation du traitement. Une information
c’est-à-dire une amélioration de la chance de maintenir une complète concernant les avantages, les effets indésirables
réponse virologique et d’obtenir une séroconversion HBe et les inconvénients de l’interféron pégylé alpha versus les
chez les patients antigène HBe positif [41,46,57] [B1]. NUCs (Tableau 2) doit être fournie au patient de telle sorte
Le génotype viral n’influence la réponse d’aucun NUC. qu’il peut participer à la décision [B2].
Stratégies thérapeutiques : comment traiter Tableau 2 Principaux avantages et inconvénients de
l’interféron pégylé et des analogues nucléos(t)idiques pour
Les principaux avantages théoriques de l’interféron alpha le traitement de l’hépatite chronique B.
(conventionnel ou pégylé) sont l’absence de résistance
Interféron alpha Analogues
et le potentiel immunitaire de contenir l’infection par le
pégylé nucléos(t)idiques
VHB avec la possibilité d’obtenir une réponse virologique
soutenue après le traitement et une chance de perdre Avantages Durée limitée Puissant effet
l’antigène HBs chez des malades qui obtiennent et main- antiviral
tiennent un ADN du VHB indétectable. De fréquents effets Absence de Bonne tolérance
indésirables et des injections sous-cutanées sont les prin- résistance
cipaux inconvénients du traitement par interféron alpha. Taux élevé de Administration orale
L’interféron alpha est contre-indiqué chez des malades avec séroconversion HBe
une cirrhose postvirale B décompensée ou une maladie auto- et HBs
immune et en cas de dépression ou de psychose sévère Inconvénients Effet antiviral Durée illimitée
[A1]. modéré
L’entécavir ou le ténofovir sont de puissants inhibiteurs Tolérance médiocre Risque de résistance
du VHB et ont une haute barrière de résistance [38,58,59]. Injections Faibles taux de
Ainsi, ils peuvent être utilisés avec confiance en monothéra- sous-cutanées séroconversion HBe
pie de première ligne [A1]. Le principe de la monothérapie et HBs
par entécavir ou ténofovir pourrait être modifié si des taux

8. 546 European Association for the Study of the Liver
La combinaison de l’interféron pégylé alpha avec la lami- combinaison de l’entécavir et du ténofovir est inconnue et
vudine a montré une meilleure réponse sous traitement mais cette approche est coûteuse. [B2] Le ténofovir plus la lami-
n’a pas montré un meilleur taux de réponse soutenue. Il y vudine ou le ténofovir plus l’emtricitabine en un comprimé
a peu d’informations concernant l’efficacité et la tolérance peuvent être préconisés pour ces malades [C1].
des combinaisons d’interféron pégylé alpha avec d’autres
NUCs et, pour le moment, ce type de combinaison n’est pas Les échecs thérapeutiques
recommandé.
Traitement à durée limitée par NUCs. Un traitement à Il est important de différencier la non réponse primaire
durée limitée par NUCs est envisageable chez des malades (chute de l’ADN du VHB de moins de un log10 ) à la 12e
antigène HBe positif susceptibles de développer une séro- semaine, de la réponse virologique partielle (ADN du VHB
conversion HBe sous traitement. Toutefois, la durée est détectable par des tests de PCR en temps réel au cours du
imprévisible avant le traitement car elle dépend de la sur- traitement) et de l’échappement thérapeutique dû à une
venue de la séroconversion HBe. La séroconversion HBe est résistance au traitement antiviral [29,62].
plus fréquente chez les malades qui ont une activité élevée
de l’ALAT avant traitement (ALAT supérieure à 3 N) et un
Non réponse primaire
ADN du VHB inférieur à 2 × 106 UI/mL (approximativement
La non réponse primaire semble plus fréquente avec
107 copies/mL) ou 6,3 log10 UI/mL à l’initiation du traite-
l’adéfovir (approximativement 10—20 %) qu’avec les autres
ment [A1]. Un traitement à durée limitée doit utiliser les
NUCs à cause d’un dosage suboptimal. Un changement
agents les plus puissants avec la plus haute barrière de résis-
rapide pour le ténofovir ou l’entécavir est recommandé [B1].
tance (entécavir ou ténofovir) pour réduire rapidement les
Une non réponse primaire est rarement observée avec la
niveaux de virémie à l’indétectabilité et éviter les rebonds
lamivudine, la telbivudine, l’entécavir ou le ténofovir. Chez
dus aux résistances au VHB [A1]. La telbivudine pourrait être
les malades avec une non réponse primaire, il est impor-
utilisée chez les patients qui ont de bons facteurs prédictifs
tant de vérifier la compliance. Chez un malade compliant
de réponse (ADN du VHB inférieur à 2 × 106 UI/mL, c’est-à-
avec une non réponse primaire, l’identification de possibles
dire approximativement 107 copies/mL ou 6,3 log10 UI/mL à
mutations de résistance du VHB doit conduire à un change-
l’initiation du traitement) en vérifiant l’indétectabilité de
ment de stratégie qui doit être basée raisonnablement sur
l’ADN du VHB sous le seuil de détection par des tests de
l’introduction précoce d’un médicament plus puissant, actif
PCR en temps réel à la 24e semaine. Une fois la séroconver-
contre le variant résistant du VHB [B1].
sion HBe obtenue sous NUC, le traitement doit être prolongé
pour une durée supplémentaire de six à préférentiellement
12 mois ; une réponse durable (persistance d’anticorps anti- Réponse virologique partielle
HBe sans traitement) peut être attendue chez 80 % de ces La réponse virologique partielle peut s’observer avec tous
malades [B1]. les NUCs disponibles. Il est important de vérifier la compli-
Traitement au long cours par NUCs. Cette stratégie est ance. Chez les malades recevant la lamivudine, l’adéfovir
nécessaire pour les patients qui ne peuvent obtenir une ou la telbivudine avec une réponse virologique partielle à la
réponse virologique soutenue sans traitement et qui néces- 24e semaine, deux stratégies peuvent être utilisées : chan-
sitent une extension de traitement, c’est-à-dire les malades gement pour un médicament plus puissant (entécavir ou
antigène HBe positif qui ne développent pas de séroconver- ténofovir) ou adjonction d’un médicament plus puissant qui
sion HBe et chez des malades antigène HBe négatif. Cette n’a pas de résistance croisée (addition du ténofovir avec la
stratégie est aussi recommandée chez les malades atteints lamivudine ou telbivudine, ou addition de l’entécavir avec
de cirrhose quel que soit le statut antigène HBe, y compris l’adéfovir) [A1]. Chez les malades recevant de l’entécavir
en cas de séroconversion HBe sous traitement [A1]. Les ou le ténofovir avec une réponse virologique partielle à la
médicaments les plus puissants avec un profil optimal de 48e semaine, certains experts suggèrent d’adjoindre l’autre
résistance comme le ténofovir ou l’entécavir doivent être médicament dans le but d’empêcher des résistances à long
utilisés en monothérapie de première ligne [A1]. Il est opti- terme [C1]. La tolérance à long terme de la combinaison
mal de maintenir la suppression de l’ADN du VHB à un niveau ténofovir et entécavir est toutefois inconnue.
indétectable par PCR en temps réel quel que soit le médi-
cament utilisé [B1]. Les effets à long terme, efficacité et Échappement virologique
tolérance, de l’entécavir et du ténofovir (c’est-à-dire après L’échappement virologique chez des malades compliants est
cinq à dix ans) sont encore inconnus. lié à la résistance virale. Les taux de résistance jusqu’à
Il n’y a pas encore de données montrant un avantage cinq ans d’administration des différents NUC sont montrés
pour une combinaison de novo de NUCs chez des patients dans la Fig. 3. Avant traitement par les NUCs (c’est-à-dire
naïfs recevant soit de l’entécavir soit du ténofovir [C1]. lamivudine, adéfovir, telbivudine, emtricitabine) ou chez
Les essais thérapeutiques sont en cours. Certains experts des patients naïfs, la résistance est associée à une charge
recommandent une approche de combinaison thérapeutique virale basale élevée, une diminution lente de l’ADN du VHB
de novo pour empêcher le développement d’une résistance et une réponse virologique partielle durant le traitement.
potentielle chez des malades à haut risque de développer La résistance doit être identifiée aussi tôt que possible
une résistance (forte charge virale à l’initiation du traite- avant l’échappement clinique (augmentation de l’ALAT) en
ment) ou chez ceux chez qui la survenue d’une résistance surveillant la charge virale et, si possible, l’identification
virale pourrait mettre en jeu leur vie en raison de certaine du profil des mutation de résistance doit être utilisé pour
condition sous-jacente (cirrhose). Toutefois, la tolérance au adapter les stratégies thérapeutiques. En effet, les études
long cours de la combinaison de NUCs et en particulier de la cliniques et virologiques ont montré le bénéfice d’une adap-

9. Recommandations de pratiques cliniques de l’EASL 547
Résistance à l’entécavir. Ajout du ténofovir (la tolérance
de cette combinaison est inconnue) [C1].
Résistance au ténofovir. La résistance au ténofovir n’a pas
encore été décrite. Il est recommandé que le génotypage
et le phénotypage soient réalisés par un laboratoire expert
pour déterminer le profil de résistance croisée. L’entécavir,
la telbivudine, la lamivudine ou l’emtricitabine peuvent être
ajoutés (la tolérance de ces combinaisons est inconnue)
[B1].
Comment surveiller les traitements et les points
d’arrêt
Traitement à durée limitée par interferon pégylé alpha
Chez les malades traités par interferon pégylé alpha, une
Figure 3 Incidence cumulative de résistance du VHB à la lami-
numération formule sanguine et le taux de l’ALAT doivent
vudine (LAM), l’adéfovir (ADV), l’entécavir (ETV), la telbivudine
être surveillés tous les mois. Les niveaux sériques de l’ADN
(LdT) et le ténofovir (TDF) dans les études d’enregistrement
du VHB doivent être évalués à la 12e et à la 24e semaine
publiées chez des malades naïfs traités par NUC. Pour la
pour vérifier la réponse primaire.
méthode de calcul, voir [29]. Ces essais ont inclus différentes
Les malades antigène HBe positif. Chez les malades anti-
populations et utilisé différents critères d’exclusion et diffé-
gène HBe positif, l’antigène HBe et les anticorps anti-HBe
rents points finaux pour le suivi.
doivent être vérifiés aux 24e et 48e semaines et 24 semaines
après l’arrêt du traitement. La séroconversion HBe, associée
tation précoce du traitement dès que la charge virale à la normalisation de l’ALAT et un ADN du VHB inférieur à
augmente [52,63] [A1]. 2000 UI/mL (approximativement 10 000 copies/mL), c’est-
En cas de résistance, un traitement approprié de secours à-dire 3,3 log10 UI/mL, est le résultat souhaité [A1]. Un ADN
doit être initié avec l’effet antiviral le plus efficace et le du VHB indétectable dans le sérum par PCR en temps réel
risque minimal d’induire des souches multirésistantes. Ainsi, durant le suivi est le résultat optimal puisqu’il est asso-
l’addition d’un second médicament sans réaction croisée est cié à une forte chance de perte de l’antigène HBs. Les
la seule stratégie efficace. Le Tableau 3 montre les don- malades antigène HBe positif qui développent une sérocon-
nées sur les résistances croisées pour les variants résistants version HBe avec l’interféron pégylé ou les NUC nécessitent
du VHB les plus fréquents [64]. La tolérance de certaines un long suivi à cause de la possibilité de séroréversion HBe
combinaisons à long terme est inconnue. ou d’hépatite chronique antigène HBe négatif. L’antigène
Résistance à la lamivudine. Ajout du ténofovir (ajout de HBs doit être vérifié tous les six mois après séroconversion
l’adéfovir si ténofovir non disponible) [B1]. HBe si l’ADN du VHB est indétectable. Le test quantitatif
Résistance à l’adéfovir. Il est recommandé de changer par d’antigène HBs est encore un outil de recherche. En cas de
le ténofovir s’il est disponible et d’ajouter un second médi- non réponse primaire, c’est-à-dire l’impossibilité d’obtenir
cament sans résistance croisée. Si la substitution N236T une baisse de la charge virale de un log10 par rapport à la
est présente, ajouter la lamivudine, l’entécavir ou la tel- valeur initiale à la 24e semaine, le traitement par interféron
bivudine ou changer par le ténofovir plus l’emtricitabine doit être arrêté et changé par un NUC [B1].
(en un comprimé) [C1]. Si la substitution A181 V/T est pré- Les patients antigène HBe négatif. Les patients antigène
sente, ajouter l’entécavir (la tolérance de la combinaison HBe négatif doivent être surveillés de manière similaire pour
ténofovir-entécavir est inconnue) ou changer pour le téno- l’efficacité et la tolérance pendant les 48 semaines de trai-
fovir plus l’emtricitabine [B1]. tement. Une réponse virologique avec un ADN VHB inférieur
Résistance à la telbivudine. Ajout du ténofovir (ajout de à 2000 UI/mL (approximativement 10 000 copies/mL), c’est-
l’adéfovir si ténofovir non disponible) [C1]. à-dire 3,3 log10 UI/mL, est généralement associée à une
Tableau 3 Données sur les résistances croisées des variants du VHB les plus fréquents. Les profils des substitutions
d’aminoacides sont notés dans la colonne de gauche et le niveau de sensibilité est indiqué pour chaque médicament : S (sensible),
I (intermédiaire/sensibilité réduite), R (résistant) [64].
Lamivudine Telbivudine Entécavir Adéfovir Ténofovir
Wild-type S S S S S
M204I R R I S S
L180M + M204V R R I S S
A181T/V I S S R S
N236T S S S R I
L180M + M204V/I ± I169T ± V173L ± M250V R R R S S
L180M + M204V/I ± T184G ± S202I/G R R R S S

10. 548 European Association for the Study of the Liver
rémission de la maladie hépatique. Un ADN du VHB indétec- Traitement des patients avec maladie hépatique
table par PCR en temps réel est le résultat idéal souhaité de sévère
réponse soutenue sans traitement avec une forte probabi-
lité de perte de l’antigène HBs à long terme. L’antigène HBs Traitement des patients atteints de cirrhose
doit être vérifié à six mois d’intervalle si l’ADN du VHB est Le traitement des malades avec cirrhose ne doit pas être
indétectable [B1]. basé sur le taux de l’ALAT qui peut être normal dans les
Tous les malades traités par interféron pégylé alpha maladies avancées. L’interféron alpha augmente le risque
doivent être surveillés pour les effets indésirables connus de sepsis et de décompensation chez des malades avec cir-
de l’interféron. rhose avancée. Toutefois, l’interféron peut être utilisé pour
le traitement de malades atteints de cirrhose bien com-
Traitement à durée limitée par NUCs chez les patients pensée [65] [A1]. L’utilisation de puissants NUCs avec un
antigène HBe positif faible risque de résistance comme le ténofovir ou l’entécavir
L’objectif du traitement à durée limitée est la sérocon- est particulièrement pertinente pour ce groupe de patients
version HBe. L’ADN du VHB doit être mesuré toutes les [B1]. Une surveillance étroite de la charge virale est impor-
12 semaines. La suppression de l’ADN du VHB à un niveau tante et la résistance doit être prévenue par l’ajout d’un
indétectable par PCR en temps réel et, ultérieurement, second médicament sans résistance croisée si l’ADN du VHB
la séroconversion HBe sont associées à des réponses bio- n’est pas indétectable à la 48e semaine de traitement. Si
chimiques et histologiques. Les études ont montré que le la lamivudine doit être prescrite (à cause de la politique
traitement par NUC peut être arrêté 24 à 48 semaines après locale), elle doit être utilisée en combinaison à l’adéfovir
la séroconversion HBe [B1]. L’antigène HBs doit être vérifié ou mieux au ténofovir [B1].
à six mois d’intervalle après la séroconversion HBe. Toute- La décompensation hépatique peut survenir avec exa-
fois, la perte de l’antigène HBs est rarement observée après cerbation de la maladie qui doit être distinguée de la non
traitement par NUC. compliance et de la résistance [40]. Ainsi, les malades avec
cirrhose requièrent un traitement au long cours, avec une
surveillance minutieuse des résistances et des pics de trans-
Traitement au long cours par NUC aminases. Les études cliniques montrent qu’une suppression
L’ADN du VHB doit être mesuré à la 12e semaine pour vérifier prolongée et suffisante de l’ADN du VHB peut stabiliser les
la réponse virologique et ensuite toutes les 12 à 24 semaines. patients et retarde ou évite le recours à la transplantation
La réduction de l’ADN du VHB à un niveau indétectable par hépatique [37,66] [B1]. Une régression partielle de la fibrose
PCR en temps réel (c’est-à-dire inférieur à 10—15 UI/mL) a été rapportée.
doit être idéalement obtenue pour éviter les résistances.
La surveillance de l’ADN VHB est ainsi cruciale pour détec-
ter un échec du traitement [A1]. Chez les malades antigène Traitement des malades avec cirrhose décompensée
HBe positif, l’antigène HBe, et ultérieurement les anticorps Les patients avec cirrhose décompensée doivent être traités
anti-HBe après la disparition de l’antigène HBe, doivent être dans des unités d’hépatologie spécialisées car l’application
recherchés tous les six à 12 mois. de la thérapie antivirale est complexe et ces malades
Les NUCs sont éliminés par les reins et les ajustements peuvent être des candidats à la transplantation hépatique.
appropriés de la posologie sont recommandés chez des La maladie hépatique au stade terminal est une urgence. Le
malades qui ont une clairance de la créatinine réduite [A1]. traitement est indiqué même si la charge virale est faible
Les concentrations de médicaments sont comparables chez dans le but de prévenir les réactivations récurrentes. Les
les malades, quel que soit le degré d’insuffisance hépatique, NUCs puissants avec un bon profil de résistance (entécavir
mais cela n’a pas été entièrement étudié. Des exacerba- ou ténofovir) doivent être utilisés. Toutefois, il y a peu de
tions de l’hépatite B peuvent survenir et nécessitent une données concernant la tolérance de ces médicaments en cas
surveillance plus rapprochée (tous les mois les trois premiers de cirrhose décompensée [B1]. L’amélioration clinique peut
mois) chez les malades cirrhotiques. Chez ces malades, être observée sur une période de trois à six mois. Cependant,
l’apparition des complications nécessite une prise en charge certains patients avec une maladie hépatique avancée, avec
urgente [B1]. L’insuffisance rénale a été rarement rappor- un score de Child Pugh ou de MELD élevé, peuvent être à un
tée chez des malades avec une infection par le VIH recevant point de non retour et ne pas tirer bénéfice de ces trai-
des antiviraux contre le VHB ou chez des patients recevant tements, nécessitant alors une transplantation si elle est
des médicaments néphrotoxiques et traités par le ténofo- réalisable [67]. Dans ce cas de figure, le traitement par NUC
vir ou l’adéfovir 10 mg/j. Une surveillance appropriée pour diminuera le risque de réinfection du greffon par le VHB.
la néphrotoxicité et des ajustements de doses sont néces-
saires. Prévention de la récidive de l’hépatite B après
Des diminutions de la densité osseuse ont été rarement transplantation hépatique
rapportées chez des malades VIH positif traités par ténofovir
[B2]. Des études à long terme sont nécessaires. La sur- Autrefois, la récidive de l’infection par le VHB sur le gref-
veillance à long terme de la carcinogenèse avec l’entécavir fon hépatique était un problème majeur. Un traitement
est en cours. Une myopathie a été rarement rapportée chez avant transplantation hépatique avec un puissant NUC ayant
des malades ayant une hépatite chronique B traités par tel- une haute barrière de résistance est recommandé pour tous
bivudine. Une neuropathie périphérique a été observée chez les malades antigène HBs positif bénéficiant d’une trans-
des malades traités par interféron pégylé et telbivudine ; plantation hépatique pour une maladie hépatique au stade
cette combinaison doit être évitée [B1]. terminal liée au VHB ou pour un carcinome hépatocellulaire,

11. Recommandations de pratiques cliniques de l’EASL 549
afin d’obtenir le niveau de charge virale le plus bas possible des malades, bien que cela ne soit pas constant. Ainsi, les
avant transplantation [68—70] [A1]. À ce jour, la lamivu- patients doivent recevoir de l’interféron pégylé associé à
dine et/ou l’adéfovir ont été donnés en post-transplantation de la ribavirine comme pour le VHC [87] [B1]. Les taux
en combinaison avec les immunoglobulines anti-Hbs (HBIg). de réponse virologique soutenue sont globalement compa-
Ce schéma a réduit le risque de réinfection du greffon à rables au traitement des malades mono-infectés par le VHC
moins de 10 %. L’ajout de l’adéfovir a montré son efficacité [88—91]. Il y a un risque potentiel de réactivation du VHB
en cas de résistance à la lamivudine. Des traitements plus durant et après l’élimination du VHC qui doit être traité par
courts ou des doses plus faibles de HBIg et d’autres formes les NUCs [B1].
de prophylaxie, incluant l’adéfovir en combinaison avec la
lamivudine et l’entécavir sont en cours d’étude. Les données Hépatite aiguë sévère
sur l’efficacité et la tolérance avec de nouveaux NUCs plus Plus de 95 à 99 % des adultes avec une hépatite aiguë B gué-
puissants avec un plus faible taux de résistance (entécavir rissent spontanément et ont une séroconversion HBs sans
ou ténofovir) n’ont pas été publiées, mais ces médicaments traitement antiviral. Toutefois, certains patients avec hépa-
doivent être retenus car une virosuppression importante et tite fulminante ou ayant une nécrose hépatique subaiguë
un faible taux de résistance sont avantageux [B1]. Le trai- prolongée sévère peuvent bénéficier d’un traitement par
tement antiviral pour empêcher la récidive de l’hépatite B NUC. La base d’une telle stratégie est étayée par un petit
doit probablement être donné à vie [B1]. nombre de publications sur le traitement par la lamivu-
dine, mais l’efficacité n’est pas prouvée [B1]. Comme pour
Traitement des groupes particuliers de malades l’hépatite chronique, des médicaments plus puissants avec
une faible barrière de résistance (entécavir ou ténofovir)
Patients co-infectés par le VIH doivent être utilisés. La durée du traitement n’est pas éta-
Les malades VIH positif avec une hépatite chronique B sont à blie. Toutefois, la poursuite du traitement antiviral pendant
risque élevé de cirrhose [71—76]. Le traitement du VIH peut au moins trois mois après la séroconversion HBs, ou au moins
conduire à des réactivations de l’hépatite B en raison de six mois après la séroconversion HBe sans perte de l’antigène
la restauration immune. Les indications pour le traitement HBs, est recommandée [B2]. Parfois la distinction entre une
sont les mêmes que chez les malades VIH négatif, basées sur véritable hepatite B aiguë et une réactivation d’une hépa-
le niveau de l’ADN du VHB, l’activité de l’ALAT et les lésions tite chronique B peut être difficile et peut nécessiter une
histologiques [77]. En accord avec de récentes recommanda- biopsie hépatique. Cependant, dans les deux cas de figure,
tions sur le VIH, il est judicieux que la plupart des malades le traitement par NUC est le traitement de choix [92—94].
co-infectés soient traités simultanément pour le VIH et le
VHB [78]. Le ténofovir et l’emtricitabine ensemble associés Les enfants
à un troisième médicament actif contre le VIH sont indiqués L’hépatite chronique cause une maladie bénigne chez la plu-
[79] [A1]. Dans un petit nombre de cas, le VHB peut être part des enfants. Seuls l’interféron alpha conventionnel, la
traité avant le VIH ; l’adéfovir et la telbivudine qui n’ont pas lamivudine et l’adéfovir ont été évalués pour l’efficacité et
montré d’activité vis-à-vis du VIH doivent être préférés. La la tolérance qui sont comparables à celles observées chez
lamivudine, l’entécavir et le ténofovir ont une activité à la l’adulte [95-98]. Les études sont en cours pour d’autres
fois vis-à-vis du VIH et du VHB et sont contre-indiqués comme NUCs pour mieux définir les stratégies thérapeutiques chez
seul médicament pour l’hépatite B chez les patients co- les enfants.
infectés [A1]. Toutefois, si ces médicaments avec une faible
barrière de résistance n’atteignent pas l’objectif de rendre Les professionnels de santé
l’ADN du VHB indétectable, le traitement de l’infection par Les professionnels de santé, en particulier les chirur-
le VIH doit être envisagé. giens, impliqués dans les procédures à risque d’accidents
d’exposition au sang, qui sont antigène HBs positif avec
Patients co-infectés par le VHD un ADN du VHB détectable (> 2000 UI/mL ou 3,3 log10
Une co-infection active avec le VHD est confirmée par la pré- UI/mL) doivent être traités avec un agent antiviral puis-
sence de l’ARN du VHD, la présence de l’antigène VHD par sant avec une haute barrière de résistance (entécavir ou
immunohistochimie ou d’IgM anti-VHD. L’interféron alpha ténofovir), pour réduire les niveaux d’ADN du VHB idéale-
(conventionnel ou pégylé) est le seul médicament efficace ment à l’indétectabilité, et au moins à un seuil inférieur à
sur la réplication du VHD [80—85]. L’efficacité du traite- 2000 UI/mL avant de reprendre ces procédures à risque [B1].
ment par interféron doit être évaluée à la 24e semaine par La tolérance, l’efficacité, les complications et les implica-
la mesure du niveau de l’ARN du VHD. Plus d’une année tions économiques à long terme d’une telle politique sont
de traitement peut être nécessaire, mais l’efficacité n’est inconnus dans différents pays [99].
pas prouvée [86] [B2]. Une proportion de malades devient
ARN du VHD négatif, voire même antigène HBs négatif, avec Les femmes enceintes
une amélioration histologique. Les NUC en monothérapie La lamivudine, l’adéfovir et l’entécavir sont inscrits par
n’apparaissent pas efficaces sur la réplication du VHD et sur la FDA comme des médicaments de catégorie C pour la
la maladie hépatique. grossesse et la telbivudine et le ténofovir comme de médica-
ments de catégorie B. Ces classifications sont basées sur le
Patients co-infectés par le VHC risque de tératogénicité dans les évaluations précliniques.
L’ADN du VHB est souvent bas ou indétectable et le VHC Il y a d’importantes données de sécurité d’emploi chez des
est responsable de l’hépatite chronique chez la plupart femmes enceintes VIH positif qui ont recu du ténofovir et/ou
¸

12. 550 European Association for the Study of the Liver
de la lamivudine ou de l’emtricitabine [100]. Des publica- Maladie extrahépatique
tions récentes suggèrent que le traitement par la lamivudine Les malades antigène HBs positif avec des manifestations
durant le dernier trimestre de grossesse chez des femmes extrahépatiques et une réplication active du VHB peuvent
enceintes avec de fortes charges virales réduit le risque de répondre au traitement antiviral. La lamivudine a été uti-
transmission in utero et périnatale du VHB si ce médicament lisée à ce jour dans la très grande majorité des cas.
est donné en association avec la sérovaccination [101]. Le L’entécavir et le ténofovir sont censés avoir une effica-
ténofovir ou le ténofovir plus l’emtricitabine ou l’entécavir cité accrue dans ce groupe de malades et les indications,
peuvent être envisagés. Bien qu’apparemment sans danger, ainsi que la prise en charge, ne diffèrent pas des malades
ces protocoles thérapeutiques nécessitent d’être confir- sans manifestations extrahépatiques. Les plasmaphérèses
més [B2]. Les femmes infectées par le VHB doivent être peuvent être utiles associées à un traitement par NUC dans
surveillées étroitement après la délivrance car des exacer- certains cas [C2].
bations de l’hépatite chronique B peuvent survenir [102].
Problèmes non résolus
Traitement préemptif avant une thérapeutique
• Améliorer la connaissance de l’histoire naturelle, en par-
immunosuppressive ou une chimiothérapie
ticulier des malades immunotolérants, avec un suivi à long
Chez les porteurs du VHB recevant une chimiothérapie ou
terme des cohortes : mener des études expérimentales
un traitement immunosuppresseur, le risque de réactivation
pour fournir des informations précises sur le pronostic
est grand, en particulier si le rituximab est donné seul ou
et les biomarqueurs pour déterminer le pronostic et les
en combinaison avec les corticoïdes [103]. Tous les sujets
indications pour le traitement.
candidats à une chimiothérapie ou un traitement immuno-
• Développer et évaluer de nouvelles approches thérapeu-
suppresseur doivent être dépistés pour l’antigène HBs et
tiques en particulier les thérapies immunomodulatrices
les anticorps anti HBc avant mise en route du traitement
pour augmenter la perte de l’antigène HBe et de
[104,105]. La vaccination contre le VHB chez des malades
l’antigène HBs et ultérieurement la séroconversion.
séronégatifs est fortement recommandée.
• Évaluer le rôle des marqueurs indirects (sériques et
Les malades antigène HBs positif candidats à une chi-
biophysiques) pour évaluer la sévérité de la maladie hépa-
miothérapie ou à un traitement immunosuppresseur doivent
tique et le suivi des malades traités et non traités.
être testés pour l’ADN du VHB et recevoir un traitement
• Évaluer le rôle des génotypes du VHB pour déterminer
préemptif par NUC durant la thérapie et jusqu’à 12 mois
le pronostic, la réponse aux traitements et le risque de
après l’arrêt de la thérapie. La plupart des expériences
résistance.
concernant le traitement préemptif ont été effectuées avec
• Évaluer l’efficacité des différentes durées (24 semaines
la lamivudine qui peut suffire pour les malades avec un
à deux ans) et de plus faibles doses d’interféron pégylé
niveau bas d’ADN du VHB et un faible risque de résis-
alpha.
tance [103,106—108]. Toutefois, il est recommandé que les
• Évaluer l’efficacité et la tolérance à long terme et les
malades, en particulier ceux avec un haut niveau d’ADN du
résistances des nouveaux analogues (entécavir, telbivu-
VHB, soient protégés par un NUC ayant une forte puissance
dine et ténofovir).
antivirale et une haute barrière de résistance (entécavir ou
• Mieux définir les algorithmes de surveillance : moment de
ténofovir) [A1].
mesure de l’ADN du VHB avec la nouvelle génération de
Les malades antigène HBs négatif avec des anticorps anti-
NUCs ayant une haute barrière de résistance ; rôle des
HBc positifs et un ADN du VHB indétectable dans le sérum qui
tests de génotypage des résistances pour adapter le trai-
recoivent une chimiothérapie et/ou une immunosuppression
¸
tement.
doivent être suivis avec attention par le dosage de l’ALAT et
• Évaluer le rôle de traitement par combinaison de deux
de l’ADN du VHB et traités avec un NUC dès la confirma-
NUCs pour réduire les résistances.
tion de la réactivation du VHB avant l’élévation de l’ALAT.
• Évaluer l’efficacité de la combinaison de l’interféron
La prophylaxie par les NUCs est aussi recommandée chez
pégylé alpha avec un puissant NUC (entécavir ou téno-
les malades qui recoivent une transplantation de moelle
¸
fovir) pour augmenter les taux de séroconversion HBe et
osseuse à partir d’un donneur non immun.
HBs.
Les receveurs de greffons hépatiques anti-HBc positif
• Développer de nouveaux médicaments pour la prise en
doivent recevoir une prophylaxie par les NUCs combinés
charge des VHB multirésistants aux NUCs actuels.
avec des HBIg [A1]. La durée optimale de la prophylaxie
• Évaluer l’impact à long terme du traitement sur la préven-
combinée n’est pas connue.
tion de la cirrhose et de ses complications et du carcinome
hépatocellulaire.
Dialyse et transplantés rénaux • Développer des traitements efficaces et optimaux pour la
La plupart des données dans ce groupe concernent la co-infection VHD.
lamivudine ; la dose de lamivudine doit être adaptée à
l’insuffisance rénale [109] [A1]. Il existe des publications Ont contribué
rapportant une altération de la fonction rénale du greffon
chez les malades traités par adéfovir. L’entécavir peut être Président du comité des recommandations de pratiques
un choix de prédilection pour les malades bénéficiant d’une cliniques : Patrick Marcellin ; représentant du bureau de
transplantation rénale. Le ténofovir doit être utilisé avec l’EASL : Geoffrey Dusheiko ; représentant du Journal of
précaution en cas d’insuffisance rénale [B1]. Hepatology : Fabien Zoulim ; comité recommandations de

13. Recommandations de pratiques cliniques de l’EASL 551
pratiques cliniques : Rafael Esteban, Stefanos Hadziyannis, La Roche, Gilead Sciences, Novartis/Idenix, Bristol-Myers
Pietro Lampertico, Michael Manns, Daniel Shouval, Cihan Squibb.
Yurdaydin ; lecteurs externes : Antonio Craxi, Xavier Forns, • Heiner Wedemeyer a recu une bourse de recherche et a
¸
Darius Moradpour, Jean-Michel Pawlotsky, Joerg Petersen, exercé comme consultant et conférencier pour Hoffman-
Heiner Wedemeyer. La Roche, Gilead Sciences, Novartis/Idenix, Bristol-Myers
Squibb.
Conflits d’intérêts Traduction : Pr Albert Tran (Nice, France).
• Patrick Marcellin a recu une bourse de recherche de
¸
Hoffman-La Roche, Schering-Plough, et Gilead Sciences Références
et a exercé comme consultant et conférencier pour
Hoffman-La Roche, Schering-Plough, Gilead Sciences, [1] EASL International Consensus Conference on Hepatitis B.
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Hoffman-LaRoche et a exercé comme consultant pour Colombo M, et al. Statements from the Taormina expert
Hoffman-LaRoche et Novartis/Idenix. meeting on occult hepatitis B virus infection. J Hepatol
• Darius Moradpour a recu une bourse de recherche et
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Novartis/Idenix. transplantation in HBsAg-negative patients with antibodies to
• Jean-Michel Pawlotsky a recu une bourse de recherche
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• Joerg Petersen a recu une bourse de recherche et a
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exercé comme consultant et conférencier pour Hoffman- HJ. Grades of recommendation for antithrombotic agents: