Validation of mixing, granulation, lubrication, compression and coating

1. VVaalliiddaattiioonn ooff TTaabblleettttiinngg
PPrroocceessss
DDrr.. LL .. PPrraabbaakkaarraann
PPrrooff.. && HHeeaadd
RR.. RR.. CCoolllleeggee ooff PPhhaarrmmaaccyy
BBaannggaalloorree --9900..

2. Some Common Variables In The
Manufacture Of Tablet Products
Particle size of drug substance Milling conditions
Bulk density of drug substance/excipients Lubricant blending
times
Powder load in granulator Tablet hardness
Amount and concentration of binder Coating solution
spray rate
Mixer speed and mixing times
Granulation moisture content

3. TThheeoorryy –– PPoowwddeerr BBlleennddiinngg
TThhee mmiixxeerr iiss uusseedd ttoo pprroodduuccee pprroodduucctt iinn wwhhiicchh eexxcciippiieennttss,,
nnuuttrriieennttss aanndd mmeeddiiccaammeennttss aarree uunniiffoorrmmllyy ddiissttrriibbuutteedd..
AA ww eellll bblleennddeedd pprroodduucctt eennhhaanncceess ppeerrffoorrmmaannccee aanndd iiss aann
eesssseennttiiaall sstteepp iinn ccoommppllyyiinngg wwiitthh FFDDAAss ccGGMMPPss rreegguullaattiioonnss..
AA ssaattiissffaaccttoorryy pprroocceessss pprroodduucceess aa uunniiffoorrmm bblleenndd iinn aa
mmiinniimmuumm ttiimmee wwiitthh aa mmiinniimmuumm ccoosstt ooff oovveerrhheeaaddss,, ppoowweerr,,
aanndd llaabboouurr..
SSoommee vvaarriiaattiioonn bbeettwweeeenn ssaammpplleess sshhoouulldd bbee eexxppeecctteedd,, bbuutt
aann iiddeeaall mmiixxttuurree wwoouulldd bbee oonnee wwiitthh mmiinniimmaall vvaarriiaattiioonn iinn
ccoommppoossiittiioonn..
MMeeaassuurriinngg tthhee vvaarriiaattiioonn iinn ffiinniisshheedd pprroodduucctt iiss tthhee ccrruuxx ooff
bblleennddeerr tteessttiinngg..

4. A number of factors that determine blender performance
and Understanding how these factors affect the mixing
process is essential when interpreting the results of a
blender test.
Variable
 Blending time
 Blender speed
 Intensifier bar
Response
 Content uniformity
 Assay
 Particle size distribution
 Powder flow
 Densification/Aeration

5. FFaaccttoorrss tthhaatt DDeetteerrmmiinnee BBlleennddeerr
PPeerrffoorrmmaannccee
BBlleennddeerrss mmaayy hhaavvee ddeeaadd ssppoottss,, wwhheerree ssmmaallll aammoouunnttss ooff
iinnggrreeddiieennttss mmaayy nnoott bbee rreeaaddiillyy iinnccoorrppoorraatteedd iinnttoo tthhee
pprroodduucctt..
TThhiiss ssiittuuaattiioonn iiss aaggggrraavvaatteedd wwhheenn BBlleennddiinngg rriibbbboonnss,,
aauuggeerrss,, oorr ppaaddddlleess bbeeccoommee wwoorrnn..
GGrroouunndd ggrraaiinn oorr ssooyybbeeaann mmeeaall sshhoouulldd bbee tthhee ffiirrsstt
iinnggrreeddiieenntt aaddddeedd iinnttoo aa hhoorriizzoonnttaall bblleennddeerr..
VVeerrttiiccaall bblleennddeerrss ggeenneerraallllyy pprroovviiddee aann ooppttiimmaall mmiixx wwhheenn
mmiiccrroo--iinnggrreeddiieennttss aarree aaddddeedd eeaarrllyy iinn tthhee mmaattcchhiinngg
pprroocceessss ((ee..gg..,, dduurriinngg oorr aafftteerr ssooyybbeeaann mmeeaall,, bbuutt pprriioorr ttoo
ggrraaiinn))

6. BBuuiilldduupp ooff mmaatteerriiaall
BBuuiilldduupp ooff mmaatteerriiaall oonn rriibbbboonnss,, ppaaddddlleess,, oorr
aauuggeerrss ccaann rreedduuccee bblleennddeerr ppeerrffoorrmmaannccee..
TThhee FFDDAAss ccGGMMPPss,, wwhhiicchh ppeerrttaaiinn ttoo pprroodduuccttiioonn
ooff mmeeddiiccaatteedd pprroodduucctt,, rreeqquuiirree tthhaatt eeqquuiippmmeenntt bbee
mmaaiinnttaaiinneedd aanndd cclleeaanneedd..
RReessiidduuaall mmaatteerriiaall oonn BBlleennddiinngg ppaarrttss ccaann aallssoo
lleeaadd ttoo pprroodduucctt ccoonnttaammiinnaattiioonn ((ccrroossss--
ccoonnttaammiinnaattiioonn))..

7. OOvveerrffiilllliinngg oorr uunnddeerr--ffiilllliinngg
IItt lleeaaddss ttoo iinnaaddeeqquuaattee BBlleennddiinngg..
OOvveerrffiilllliinngg aa bblleennddeerr ccaann iinnhhiibbiitt tthhee BBlleennddiinngg aaccttiioonn ooff iinnggrreeddiieennttss iinn
hhoorriizzoonnttaall bblleennddeerrss aatt tthhee ttoopp ooff tthhee bblleennddeerr..
FFiilllliinngg aa bblleennddeerr bbeellooww 5500 ppeerrcceenntt ooff iittss rraatteedd ccaappaacciittyy mmaayy rreedduuccee
BBlleennddiinngg aaccttiioonn aanndd iiss nnoott rreeccoommmmeennddeedd..
DDeennssiittyy aanndd ssttaattiicc cchhaarrggee,, sseeqquueennccee ooff iinnggrreeddiieenntt aaddddiittiioonn,, aammoouunntt
ooff iinnggrreeddiieennttss mmiixxeedd,, bblleennddeerr ddeessiiggnn,, BBlleennddiinngg ttiimmee,, cclleeaannlliinneessss ooff
tthhee bblleennddeerr,, aanndd wweeaarr oorr mmaaiinntteennaannccee ooff tthhee bblleennddeerr..
PPrroodduucctt mmaannuuffaaccttuurreerrss ccaann ccoonnttrrooll mmoosstt ooff tthheessee vvaarriiaabblleess tthhrroouugghh
eeqquuiippmmeenntt mmaaiinntteennaannccee aanndd ooppeerraattiioonnss ssuucchh aass PPaarrttiiccllee ssiizzee,,
BBlleennddiinngg ttiimmee,, BBlleennddeerr PPeerrffoorrmmaannccee TTeessttiinngg,, SSaammppllee
CCoolllleeccttiioonn aanndd tthheeiirr eevvaalluuaattiioonnss..

8. PPaarrttiiccllee ssiizzee -- GGrroouunndd ggrraaiinn wwiitthh aa ppaarrttiiccllee ssiizzee ooff
11,,220000--11,,550000 mmiiccrroonnss rreedduucceess tthhee lliikkeelliihhoooodd ooff uunniiffoorrmm
iinnccoorrppoorraattiioonn ooff mmiiccrroo--iinnggrreeddiieennttss ccoommppaarreedd ttoo ggrraaiinn
ggrroouunndd ttoo aann aavveerraaggee ppaarrttiiccllee ssiizzee ooff 770000 mmiiccrroonnss.. AA llaarrggee
ppaarrttiiccllee ssiizzee vvaarriiaattiioonn bbeettwweeeenn ggrraaiinn aanndd mmiiccrroo--iinnggrreeddiieennttss
aallssoo ccaann rreessuulltt iinn iinnccrreeaasseedd sseeggrreeggaattiioonn aafftteerr BBlleennddiinngg..
BBlleennddiinngg ttiimmee –– IItt iiss nneecceessssaarryy ttoo pprroodduuccee aa hhoommooggeennoouuss
ddiissttrriibbuuttiioonn ooff pprroodduucctt iinnggrreeddiieennttss sshhoouulldd bbee mmeeaassuurreedd ffoorr eeaacchh
bblleennddeerr.. bblleennddiinngg ttiimmee iiss aa ffuunnccttiioonn ooff bblleennddeerr ddeessiiggnn aanndd tthhee
rroottaattiioonnaall ssppeeeedd ooff tthhee rriibbbboonn,, ppaaddddllee,, oorr aauuggeerr.. TThhee bbeesstt wwaayy ttoo
eessttaabblliisshh tthhee aapppprroopprriiaattee mmiixx ttiimmee iiss ttoo ccoonndduucctt aa bblleennddeerr
ppeerrffoorrmmaannccee tteesstt..

9. BBlleennddeerr PPeerrffoorrmmaannccee TTeessttiinngg -- ccoonnssiissttss ooff ttwwoo
ppaarrttss:: 11.. ssaammpplliinngg aanndd 22.. ssaammppllee aannaallyyssiiss..
SSaammppllee CCoolllleeccttiioonn -- TThhiiss pprroocceessss ddeeppeennddss oonn tthhee ttyyppee
((hhoorriizzoonnttaall vveerrssuuss vveerrttiiccaall)) aanndd ddeessiiggnn ooff tthhee bblleennddeerr.. IItt iiss ddiiffffiiccuulltt ttoo
ccoolllleecctt aa rreepprreesseennttaattiivvee ssaammppllee ddiirreeccttllyy ffrroomm aa vveerrttiiccaall bblleennddeerr uussiinngg
aa ggrraaiinn pprroobbee,, hheennccee,, ccoolllleeccttiinngg ssaammpplleess aatt eevveennllyy ssppaacceedd iinntteerrvvaallss
dduurriinngg bblleennddeerr ddiisscchhaarrggee iiss rreeccoommmmeennddeedd..
SSaammpplleess ccaann bbee ttaakkeenn ffrroomm tthhee ssppoouutt eenndd ooff ppoorrttaabbllee
ggrriinnddeerrss//bblleennddeerrss oorr nneeaarr tthhee ddiisscchhaarrggee ppooiinntt ffoorr aa
ssttaattiioonnaarryy vveerrttiiccaall bblleennddeerr.. HHoorriizzoonnttaall bblleennddeerrss aarree
uussuuaallllyy aacccceessssiibbllee ffrroomm tthhee ttoopp wwhhiicchh ppeerrmmiittss ssaammppllee
ccoolllleeccttiioonn ddiirreeccttllyy ffrroomm tthhee bblleennddeerr uussiinngg aa ggrraaiinn pprroobbee..
SSaammpplleess sshhoouulldd bbee ddrraawwnn ffrroomm 1100 pprree--ddeessiiggnnaatteedd
llooccaattiioonnss oorr aatt eevveenn iinntteerrvvaallss dduurriinngg bblleennddeerr ddiisscchhaarrggee..

10. BBlleennddeerr ppeerrffoorrmmaannccee TTeesstt –– uussiinngg aa mmiiccrroo--
iinnggrreeddiieenntt tthhaatt rreeqquuiirreess aann eexxppeennssiivvee llaabboorraattoorryy aassssaayy,,
((ee..gg.. ddrruugg)),, iitt mmaayy bbeeccoommee nneecceessssaarryy ttoo mmaakkee aa ttrraaddee ooffff
bbeettwweeeenn tthhee ccoosstt aanndd aaccccuurraaccyy ooff tthhee tteesstt..
TToo sseelleecctt tthhee ooppttiimmuumm bblleennddiinngg ttiimmee,, pprroodduucctt ssaammpplleess
mmuusstt bbee ccoolllleecctteedd aatt iinntteerrvvaallss oovveerr aann eexxtteennddeedd ppeerriioodd..
FFoorr eexxaammppllee,, aa hhoorriizzoonnttaall bblleennddeerr ccaann bbee eevvaalluuaatteedd ffoorr
ooppttiimmaall bblleennddiinngg ttiimmee aass ffoolllloowwss:: rruunn tthhee bblleennddeerr ffoorr ttwwoo
mmiinnuutteess,, ssttoopp tthhee bblleennddeerr aanndd ccoolllleecctt 1100 rreepprreesseennttaattiivvee
ssaammpplleess ffrroomm pprreeddeetteerrmmiinneedd llooccaattiioonnss,, rruunn tthhee bblleennddeerr
ttwwoo mmoorree mmiinnuutteess,, ssttoopp tthhee bblleennddeerr aanndd ccoolllleecctt tteenn
ssaammpplleess ffrroomm tthhee ssaammee llooccaattiioonnss aass tthhee pprreevviioouuss
ssaammpplliinngg..
RReeppeeaatt tthhiiss pprroocceessss ffoorr tteenn mmiinnuutteess ((ffiivvee ssaammpplliinngg
ttiimmeess))..

11. Milling
Variable Response
Screen size Particle size
distribution/shape
Milling speed Loose/tapped
densities
Feed rate

12. Granulation
Control Parameters
Fixed Variable (Monitor) Response (Test)
Equipment Mixing speeds Drug distribution
Batch size Amount of granulation fluid Water/solvent
content
Feed rate Appearance (size)
Granulation time Power consumption
(amp/torque)
Load

13. Fluid Bed Drying
Fixed Variable (Monitor) Response (Test)
Bowl charge Inlet/exhaust air Particle size
temperature distribution
Porosity of Product temperature Densities
filter bags Drying time Loss on drying
Air volume Assay (for heat
Humidity of incoming sensitive
air (dew point) materials)
Humidity of exhaust air
Bowl sieve

14. Lubrication
Variable Response
Blender speed Particle size distribution
Blending time Loose/tapped densities
Method of addition Flow properties
Tabletting characteristics
(friability, hardness)

15. Compression
Variable Response
Speed of press Appearance
Pre-compression Weight variation
Compression force Hardness/friability
Feed frame
(open/forced) Thickness
Feeder speed Moisture content
Disintegration/
dissolution
Assay/dose
uniformity

16. Pan Coating
Variable Response
Pan load Percent weight gain
Inlet/exhaust temperatures Thickness
Inlet/exhaust humidities Elegance
Pan speed Dissolution
Spray nozzle size Assay
Atomizing pressure Degradation level
Spray rate Residual solvent
Spray angle
Gun to bed distance
Tablet core characteristics

17. Approaches to Improve Process
Validation
Definition of in-process specifications (e.g. LOD, particle
size)
– Capability of process
• Adequate operating parameters or specifications
• Probability of OOS (Out of Specification Results)
– Criticalness, necessity
– Challenges - “worst case”
Sampling methods
– Defined in protocol
– Evaluated before validation
Equipment OQ
– Simulate production conditions (e.g., drying time)
– Review equipment history (deviations, corrections)
– Review set-up procedures

18. Focus on “newness” - anything new: components or
rawmaterials, equipment, process or package steps,
dosage form
• Adequate trials at full-size for new item
• Assure raw material/component is from vendor’s routine
production
• Complete review of pre-validation documentation
• Adequately identify cause and correct problems
• Data used in establishing operating ranges and
specifications
• Data submitted to regulatory agencies

19. Handling out-of specification (OOS) results
– Identify if caused by equipment, product, normal
process variation, or error or combination
– May require additional experimentation
– Pursue conservative approach, if unsure of cause
Mechanism to bring development/validation issues to team
management for resolution
– Review meetings
– Team approach
– Open, honest interactions

20. Thank You