Новые пероральные антикоагулянты: так ли очевидны преимущества перед варфарином ?

1. Новые пероральные антикоагулянты:
так ли очевидны преимущества
перед варфарином ?
Профессор С.Ю.Марцевич
Государственный научно-исследовательский центр
профилактической медицины
Национальное общество доказательной
фармакотерапии
Москва 2013

2. Конфликт интересов применительно к
теме данной лекции
• Нет

3. План
• Появление препаратов нового механизма
действия (НОАК) – большое событие в
области кардиологии. Заменят ли они
варфарин ?
• Как доказывалась эффективность НОАК ?
• Можно ли сказать, какой НОАК лучше ?
• Можно ли данные РКИ, в которых изучались
НОАК, переносить на российских больных ?
• Что делать российскому врачу.

4. Так ли много новых препаратов появилось в
кардиологии с начала века ?
• Антигипертензивные препараты
– почти ничего (алискирен - ?)
• Гиполипидемическая терапия
– CETP-ингибиторы (роль сомнительна)
– Эзетимиб (±)
– Мипомерсен (±)
• Антиангинальные препараты
– Ивабрадин (±)
• Препараты для лечения сердечной недостаточности
– Омега-3-ПНЖК (-)
– Эплеренон (+)
• Препараты, предупреждающие тромбообразование
– Антиагреганты – прасугрел, такагрелор (+, ±)
– Оральные антикоагулянты – дибигатран, ривароксабан, апиксабан (+)

5. Профилактиктика
тромбообразования
• 1. Новые антиагреганты (прасугрел,
тикагрелор).
• 2. Новые оральные антикоагулянты
(дабигатран, ривароксабан, апиксабан).

6. Варфарин
• В течение почти 70 лет был эталоном
антикоагулянта.
• За счет применения варфарина спасено
огромное количество жизней.

7. Недостатки варфарина
• Значительная вариабельность эффекта (как
между разными больными, так и у одного и
того же больного) за счет целого ряда
факторов (влияние пищи, особенности
фармакокинетики, взаимодействие с
другими лекарствами и т.д.)
• Но: действие варфарина (как основное, так и
побочное) можно четко контролировать!

8. Новые
антикоагулянты и
механизм их
действия

9. Как доказывали эффект НОАК ?
• Рандомизированное контролируемое
исследование – на сегодняшний день
самый высокий способ доказательства в
медицине.

11. Новые пероральные
антикоагулянты: так ли очевидны
преимущества перед
варфарином по данным этих РКИ
?

12. Различные виды сравнений в РКИ
Типы сравнений
Superiority (преимущество) Демонстрация того, что новый препарат
статистически достоверно лучше плацебо
или препарата сравнения
Equivalence (эквивалентность) Демонстрация того, что эффект, достигнутый
с помощью нового препарата, такой же, какой
достигается при использовании препарата
сравнения (различия не выходят за заранее
установленные рамки)
Noninferiority («не хуже») Демонстрация того, что средняя
эффективность нового препарата может
быть меньше эффективности стандартного
препарата, однако находится в пределах
предопределенных значений, и по
клиническим признакам достоверно «не
хуже» стандартного лечения
Wang D., Bakhai A. Clinical Trials, 2007

13. Примеры результатов исследований по протоколу
“non-inferiority”
Нулевая гипотеза
superiority
non inferiority
non inferiority
отсутствие non inferiority
Wang D., Bakhai A. Clinical Trials, 2007

14. Когда проводятся исследования
по типу “non-inferior” (не хуже)?

15. В каких случаях проводятся исследования по
типу “non-inferior” («не хуже»)
• Когда заранее известно, что новое лекарство не
имеет существенных преимуществ в
эффективности перед традиционным
лекарством, но обладает определенными
преимуществами в применении (удобство
приема), лучшей безопасностью и т.д.
• Исследование “non-inferior” допускает, что
новый препарат будет менее эффективен, чем
стандартный, но эта разница в эффекте, как
считается, не будет клинически значимой.

16. Примеры результатов исследований по протоколу
“non-inferiority”
Нулевая гипотеза
superiority
non inferiority
non inferiority
отсутствие non inferiority
Wang D., Bakhai A. Clinical Trials, 2007

17. Исследования по типу «не хуже» (non-
inferior) являются неэтичными, поскольку
они игнорируют интересы больных

18. С помощью какого протокола следовало бы
проводить РКИ, сравнивающие варфарин с
НОАК ?
• В эти исследования следовало включать
лишь больных, у которых возникают
проблемы при терапии варфарином.

19. Что же реально показали РКИ с
НОАК ?

20. Частота регистрации первичной конечной
точки (инсульт или системная эмболия)
Исследован
ие
Препараты Метод
сравне-
ния
Частота
первичной
конечной
точки в год
ОР ДИ, р
RE-LY,
n=18 113
Варфарин
“non-
inferior”
1,69%
0,91
0.74-1,11
0,001Дабигатран
110
1,53%
Дабигатран
150
1,11% 0,66 0,53-0,82
0,001
ROCKET-AF,
n=14 264
Варфарин
“non-
inferior”
2,2%
0,79
0,66-0,96
0,001Ривароксабан 1,7%
ARISTOTLE,
n=18 201
Варфарин “non-
inferior”
1,60%
0,79
0,66-0,95
0,001Апиксабан 1,27%
Значения “р” для сравнения по типу «не хуже» (non-inferior)

21. Частота регистрации серьезных
кровотечений
Исследование Препараты Частота
серьезных
кровотечен
ий в год
ОР ДИ, р
RE-LY,
n=18 113
Варфарин 3,36%
0,80
0,69-0,93
0,003Дабигатран 110 2,71%
Дабигатран
150
3.11% 0,93 0,81-1,07
0,31
ROCKET-AF,
n=14 264
Варфарин 3,4%
1,04
0,90-1,20
0,58Ривароксабан 3,6%
ARISTOTLE,
n=18 201
Варфарин 3,09%
0,69
0,60-0,85
0,001Апиксабан 2,13%

22. Сравнение влияния ривароксабана и варфарина
на первичную конечную точку Сравнение безопасности ривароксабана и
варфарина

23. Всегда ли мы правильно трактуем
результаты РКИ и все ли подробности знаем
об их проведении ?

24. Есть ли различия между НОАК ?
• Какой препарат лучше ?
– Дибигатран
– Ривароксабан
– Апиксабан

25. Снижает ли апиксабан общую
смертность больных ?

26. Так ли это ?

27. Апиксабан не снижал общую смертность даже в
сравнении с аспирином !

28. В исследовании ARISTOTLE смерть:
1. Не была первичной конечной точкой, т.е. такой анализ некорректен !
2. Ее снижение (как вторичной конечной точки) было на грани
статистической достоверности и вряд ли может приниматься в расчет.

29. Выбор первичной и вторичных
конечных точек
• Первичная конечная точка – это основная
цель исследования.
• Сравнение частоты достижения этой цели
в основной и контрольной группах
свидетельствует о эффективности (или
неэффективности) вмешательства.

30. РКИ оценивают по влиянию на
первичную конечную точку
• Анализ по вторичным конечным точкам, в
подгруппах может представлять интерес
для формирования гипотез (hypothesis
generating), но ни в коем случае не должен
отражаться в выводах исследования !

31. Все ли так однозначно с методической
точки зрения ?
• Исследование ROCKET-AF:
– МНО у больных, получавших варфарин, 20% времени
находились в зоне, ниже целевых значений, а
среднее нахождение больного в зоне целевого МНО
составило 57,8%.

32. Достаточно ли хорошо лечились
контрольные группы варфарином ?
Частота инсульта и системной тромбоэмболии в зависимости от
достигнутого на фоне терапии варфарином МНО в исследовании RE-LY

33. Проявились ли дополнительные
положительные свойства НОАК в РКИ ?
• Ни в одном из исследований не приводятся
данные о реальной приверженности приему
лекарств (варфарин vs НОАК).
• Исследование RE-LY:
– Выбывание в группе дабигатрана – 21%
– Выбывание в группе варфарина – 18%
– Одышка существенно чаще регистрировалась на фоне
дабигатрана (12%), чем на фоне варфарина (6%).
– Увеличение частоты острого инфаркта миокарда при
применении дибигатрана в сравнении с варфарином.

34. Дабигатран увеличивает риск острых коронарных
событий

35. Действительно ли некоторые свойства
НОАК являются их преимуществами ?

36. Практическое руководство
Европейской ассоциации сердечного
ритма по применению новых
оральных антикоагулянтов у больных с
неклапанной фибрилляцией
предсердий

37. Нет необходимости в индивидуальном контроле
эффекта НОАК?
Можно ли поверить, что у всех больных они
действуют одинаково ?
• Подавляющее большинство современных
препаратов требует индивидуального подбора
схемы терапии и имеет показатели,
отражающие их эффект
– Антигипертензивные препараты (целевое АД)
– Гиполипидемические препараты (целевой ХС ЛНП)
– Бета-блокаторы (ЧСС)
– Варфарин (МНО)
– Антиаритмические препараты (амиодарон – QT-
интервал)

38. Быстрое действие НОАК в отличие
от варфарина
• При плохой приверженности терапии
применение НОАК может оказаться
смертельно опасным….

39. Реальная клиническая практика

40. Все ли свойства препарата могут
быть выявлены в РКИ ?
• Церивастатин (Компания Bayer). Гиполипидемический
препарат. Успешно прошел РКИ. Отозван с рынка на
основании данных о побочных действиях (рабдомиолиз),
которые в РКИ выявлены не были.
• Мибефрадил (Компания Roche). Антагонист кальция. Успешно
прошел РКИ. При клиническом применении были выявлены
серьезные побочные действия, не выявленные в РКИ. Отозван
с рынка.
• Омапатрилат (Компания BMS).Препарат, близкий к АПФ-
ингибиторам. Успешно прошел РКИ. Отозван с рынка из-за
высокой частоты ангионевротического отека (при РКИ
выявлено не было).

41. Всегда ли рандомизированные клинические
исследования (РКИ) дают полное
представление об эффективности и
безопасности конкретного препарата ?
• В РКИ включают более или менее рафинированные
группы больных (строгие критерии отбора), которые не
всегда соответствуют тем больным, которые
наблюдаются практическими врачами.

42. Выводы рандомизированного
контролируемого исследования (РКИ)
• Применимы только к таким же больным,
которые участвовали в конкретном РКИ.
• Отличаются ли «реальные» больные от тех,
которые участвовали в РКИ ?

43. Каков «портрет» российского больного
с фибрилляцией предсердий ?
• Какие методы могут дать ответ на этот
вопрос ?

44. Что такое регистр пациентов?
Регистр пациентов -
• Организованная система, которая использует
наблюдательные методы исследования для сбора
единообразных данных (клинических и др.)
• которая служит предопределенной научной,
клинической, или организационно-методической цели.
Адаптировано из: Gliklich RE, Dreyer NA, eds. Registries for Evaluating Patient Outcomes: A User's Guide.
Prepared by Outcome DEcIDE Center AHRQ Publication No. 07-EHC001-1. Rockville, MD: Agency for
Healthcare Research and Quality. April 2007

45. Использование регистров для
оценки лекарственной терапии (1)
• 1. Оценка безопасности терапии (часто в
регистрах выявляются побочные действия,
которые не были выявлены в ходе проведения
РКИ).
• 2. Оценка соответствия терапии клиническим
рекомендациям.
• 3. Оценка фармакоэкономики.
• 4. Оценка реальной эффективности препарата.

46. Регистры, в которых оценивались
больные с фибрилляцией предсердий
• 1. ЛИС-2. Госпитальный регистр мозгового
инсульта в Люберецком районе
Московской области с оценкой
отдаленной выживаемости больных.
• 2. РЕКВАЗА. Амбулаторный регистр
обращающихся в поликлинику по поводу
сердечно-сосудистых заболеваний.

47. Характеристика больных ФП в исследовании
ROCKET-AF и в российских регистрах
Показатель ROCKET-AF
(n=7131)
Регистр ЛИС-2
(n=264)
РЕКВАЗА
(n=523)
Возраст 73 [65-78] 75,1±7,7 72,3±0,5
Возраст ≥75 лет 25% 49,2% ! 39,6% !
Женщины 39,7% 71,2% ! 67,1% !
Наличие АГ 90,5% 91,7% 98,3%
Наличие ХСН 62,5% 47,7% 96,7% !
Сахарный диабет 40,0% 21,2% ! 21,4% !
Пароксизмальная
ФП
17,5% 20,1% 26,4%
Применение
аспирина
36,3% 11,8% ! 59,3% !
Применение
варфарина
62,3% 1,9% ! 4,0% !
Похож ли «портрет» больного ФП, включенного в исследование ROCKET-AF, и
«портрет» российского больного с ФП?

48. С МА (N=264) Без МА (N=719)
Женщины 188 71,2% 431 59,9%
Мужчины 76 28,8% 288 40,1%
71.2%
28.8%
Группа МА
Женщины
Мужчины
59.9%
40.1%
Группа без МА
Женщины
Мужчины

49. Можно ли безоговорочно согласиться с тем, что
НОАК у российского больного будут действовать
так же, как они действовали в РКИ ???
• Что делать ?
– Оценивать, как действуют НОАК в реальной
клинической практике.
• Как это сделать ?
– С помощью грамотно организованных
регистров.

50. Место новых оральных
антикоагулянтов
• Хорошо спланированные регистры
должны определить их соотношение
эффективность/безопасность.
• Реальную эффективность у более
широкого круга больных (а не тех, кто
участвовал в РКИ).

51. Что делать российскому врачу в
настоящее время ?
• 1. Назначать терапию антикоагулянтами всем
больным, кто нуждается в ней в соответствии с
современными клиническими
рекомендациями.
• 2. Как основной препарат с это целью
использовать варфарин.
• 3. При возникновении проблем с применением
варфарина рассматривать вопрос о применении
НОАК.

52. www.cardiodrug.ru
Независимый сайт для практикующих
врачей