El transporte de colesterol y la esteroidogénesis por el cuerpo lúteo
Abstracto
La síntesis de la progesterona por el cuer...
20α-hidroxiprogesterona, y progestinas 5α-reducido todos los cuales varían
dramáticamente través de diferentes especies [ ...
mayor producción de esteroides basal y son menos o no sensible a la adición de LH,
mientras que las pequeñas células lútea...
mientras que los niveles de líquido folicular de HDL son similares a los niveles en
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porcinas preovulatorios in vitro no hubo un aumento progresivo de NPC-1 y la
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varias otras especies [ 25 , 33 , 34 ] apunta a las células de la teca luteinizante como la
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Figura 1. Inmunolocalización de proteína de estrellas en un tejido folicular periovulatorio humano. La teca (t) y de la
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8. Roberts RM, Xie S, reconocimiento Mathialagan N. materna del embarazo. Biol
Reprod. 1996; 54:. 294-302 [ PubMed ]
9. St...
20. Chaffin CL, Stouffer RL. Local papel de la progesterona en el ovario durante el
intervalo periovulatorio. Rev Endocr M...
29. Strauss JF, Liu P, Christenson LK, Watari H. Los esteroles y el tráfico
intracelular vesicular: lecciones del estudio ...
38. Christenson LK, Stouffer RL. La proliferación de células endoteliales
microvasculares en el cuerpo lúteo primate duran...
48. Pescador N, Soumano K, Stocco DM, Precio CA, Murphy BD. Proteína
regulación aguda de esteroidogénesis en el cuerpo lút...
57. Reinhart AJ, Williams SC, Stocco DM. Regulación transcripcional de la estrella
de genes.Molecular y Celular Endocrinol...
66. LaVoie HA, Garmey JC, Veldhuis JD. Mecanismos de insulina-como factor de
crecimiento que el aumento de la actividad po...
75. Sirois J, Richards JS. Regulación transcripcional del gen de la prostaglandina
endoperóxido sintasa 2 de rata en célul...
84. Miller WL, Strauss JF. Patología molecular y mecanismo de acción de la
proteína reguladora aguda esteroidogénica, estr...
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El transporte de colesterol y la esteroidogénesis por el cuerpo lúteo

  1. 1. El transporte de colesterol y la esteroidogénesis por el cuerpo lúteo Abstracto La síntesis de la progesterona por el cuerpo lúteo es esencial para el establecimiento y mantenimiento del embarazo precoz. Reglamento de la esteroidogénesis lútea puede ser dividido en tres grandes acontecimientos; luteinización (es decir, la conversión de un folículo ovulatorio), la regresión lútea, y el embarazo inducido lútea mantenimiento / rescate. Mientras que los factores que controlan estos eventos y dictan los productos finales finales de esteroides son muy variadas entre las diferentes especies, la composición del cuerpo lúteo (luteinizado células de la teca y de la granulosa) y las enzimas y proteínas implicadas en la ruta steroidogenic son relativamente similares entre todas las especies . Los factores clave que intervienen en la esteroidogénesis lútea y varias nuevas observaciones interesantes con respecto a la regulación de la función androgénica lútea se discuten en esta revisión. Introducción El carácter efímero del cuerpo lúteo (CL) lo hace aún más notable que este tejido es capaz de sintetizar más de 40 mg de progesterona en el ser humano sobre una base diaria [ 1 ]. Para lograr esta hazaña la maquinaria steroidogenic dentro de las células de la CL debe ser altamente eficiente. Debido a la importancia de progesterona para el éxito reproductivo, la regulación de su síntesis por tejido lútea ha sido bien estudiado en una variedad de especies [ 2 - 4 ]. Sin embargo, mientras que la síntesis y la esencialidad de la producción de progesterona luteínica es consistente entre todos los mamíferos euterios, el tejido luteal puede también producen andrógenos, estrógenos,
  2. 2. 20α-hidroxiprogesterona, y progestinas 5α-reducido todos los cuales varían dramáticamente través de diferentes especies [ 5 - 7 ]. Además, la singularidad de la CL como un órgano endocrino es también evidente por los diferentes mecanismos mediante los cuales se produce la regresión del cuerpo lúteo y por los mecanismos específicos de las especies usadas para mantener la secreción de progesterona del cuerpo lúteo si sobreviene un embarazo [ 8 ]. Este concepto es claramente evidente cuando la producción trofoblástica de la gonadotropina coriónica en primates se compara con los mecanismos empleados en ungulados, que modulan uterina producción y / o secreción de prostaglandina F2a. La regulación de la producción de esteroides por la CL varía notablemente de diferentes especies. En seres humanos, monos y rumiantes la CL es dependiente en gran medida de la hormona luteinizante derivada de la pituitaria (LH) que actúa a través de la cAMP / proteína quinasa A vía [ 2 ]. Por el contrario, en roedores y conejos, está bien establecido que la prolactina y estradiol son hormonas luteotrófica críticos [ 9 ]. Además de los efectos directos de las hormonas luteotrófica en las células lútea través de la interacción con sus respectivos receptores, LH y las otras hormonas luteotrófica modular la síntesis lútea de factores de crecimiento, citoquinas, y otros factores que a su vez influyen función de las células lútea [ 10 , 11 ] . Comprensiblemente, la regulación del crecimiento y regresión CL es un proceso único en comparación con otros tejidos androgénica y esto era mejor descrito por I. Rothchild en su tratado sobre "La regulación del cuerpo lúteo mamíferos" [ 12 ]. Llega a la conclusión de que la producción de progesterona lútea ocurre relativamente autónoma; un sistema clásico de retroalimentación negativa visto en los otros tejidos endocrinos no funciona en el CL y al final de la fase lútea, a pesar de la pituitaria- soporte, el CL se somete a la disminución de regresión y la secreción de progesterona. En 1996, el Dr. Rothchild actualiza su hipótesis y llegó a la conclusión de que la progesterona no sólo puede estimular pero también puede ser directamente involucrados en el proceso de luteólisis [ 13 ]. Por lo tanto, la capacidad de cambiar de la esteroidogénesis por la CL es uno de los aspectos más importantes de la fisiología lútea. Células esteroidogénicas dentro del cuerpo lúteo de la mayoría, pero no todas las especies se pueden dividir en dos subpoblaciones de células basadas en el tamaño y su célula folicular putativo de origen (tecal o granulosa) [ 14 ]. Además de las diferencias morfológicas brutos, el fenotipo bioquímico y molecular de estos dos tipos de células varía a lo largo de la fase / embarazo luteal al igual que la proporción de estas células que componen el cuerpo lúteo [ 15 ]. Aislamiento de células grandes y pequeños en una variedad de especies ha indicado que las células grandes exhiben la
  3. 3. mayor producción de esteroides basal y son menos o no sensible a la adición de LH, mientras que las pequeñas células lútea se unen LH a un alto grado y responden con aumentos pronunciados en la síntesis de progesterona [ 4 , 15 ]. Numerosas críticas han descrito: 1) las diferencias entre los tipos de células lútea, 2) el papel de los factores de LH y luteotrófica incluyendo aquellos asociados con el embarazo en la regulación de la función lútea, y 3) cómo lútea regresión se postula para proceder. En este minireview, nos centraremos en los avances en la comprensión de la función androgénica lútea recientes, la comparación de los primates a otras especies. El transporte de colesterol hacia y dentro de las células lútea El primer reto para cualquier célula productora de esteroides incluyendo células lútea es la obtención del colesterol precursor. Si bien, las células lútea pueden producir colesterol de novo , este método de obtención de colesterol normalmente juega un papel menor en el tejido normal funcionamiento como se evidencia por los bajos niveles de la reductasa de HMG-CoA reductasa, la enzima limitante de la velocidad en la ruta biosintética del colesterol, y la falta relativa de las otras enzimas de la biosíntesis de colesterol [ 16 ]. Por defecto entonces, los principales mecanismos para la obtención de colesterol son ya sea la endocitosis de lipoproteína rica en colesterol de baja densidad (LDL) o de la captación selectiva de ésteres de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL). Ya sea LDL o HDL sirve como la fuente de colesterol para la esteroidogénesis lútea parece ser especies dependientes con ratones, ratas, y los rumiantes utilizando HDL y humano, macacos rhesus y porcino utilizando principalmente LDL [ 17 ] y las referencias en él. En ratones, la clonación del receptor scavenger BI (SR-BI) aclaró el mecanismo de absorción de esterol HDL e indicó que este receptor media la captación selectiva de ésteres de colesterol de HDL [ 18 ]. Deleción dirigida del gen SR-BI demostró que los ratones hembra eran estériles y exhibió reduce los niveles de lípidos en la CL como se mide por tinción con aceite rojo O, lo que sugiere una reducción en el almacenamiento de éster de colesterol [ 19 ]. Sin embargo, el descenso de la fecundidad no podía atribuirse a la reducción de la producción de esteroides, como perfiles endocrinos fueron normales, lo que sugiere que de novo síntesis de colesterol puede haber aumentado en estos animales para rectificar la falta de entrega de HDL. Un papel para las tiendas de HDL y / o colesterol endógeno en la esteroidogénesis lútea primate también se puede prever en las horas inmediatamente después de la aparición del pico de LH a través del proceso de la ovulación [ 20 ]. Primero, las células de la granulosa preovulatorios exhiben una acumulación de éster de colesterol, sin embargo, la fuente de este colesterol no se conoce [ 21 ]. En segundo lugar, niveles muy bajos de LDL se encuentran en el fluido folicular humano [ 22 - 24 ],
  4. 4. mientras que los niveles de líquido folicular de HDL son similares a los niveles en suero [ 23 , 24 ]. En tercer lugar, los cultivos de corta duración (2 h) de las células lútea aisladas de los folículos macacos periovulatorio a los 12, 24, y 36 h después del pico de LH demostraron que estas células no fueron sensibles a la inclusión de LDL o colesterol (control) en el medio [ 25 ]. Todas estas observaciones sugieren que la HDL y / o una fuente endógena de colesterol juega un papel en la esteroidogénesis por luteinizante principios de células de la granulosa. Estos datos contrastan los de cultivos a largo plazo de la granulosa-luteína humana y células de mono lútea donde se sabe que la LDL a ser crítico para la producción de progesterona por las células aisladas y HDL es ineficaz [ 17 , 26 ]. Además de la captación selectiva de ésteres de colesterol de HDL, captación selectiva de ésteres de colesterol de LDL por el tejido gonadal También se ha demostrado [ 27 ]. La importancia de la captación selectiva de colesterol de HDL o LDL, ya sea en el tejido luteal primate queda por determinar, al igual que el mecanismo que acciona los incrementos iniciales en el almacenamiento de colesterol celular lútea. Procesamiento del complejo pozo revestido LDL / receptor de LDL-clathrin ha sido bien descrita, mientras que la posterior comprensión de tráfico de colesterol LDL derivado dentro de la célula no está tan lejos avanzada [ 28 ]. El estudio de la C (APN) Trastorno neurovisceral Niemann-Pick ha proporcionado una cierta penetración en este complejo proceso. Esta enfermedad se caracteriza por una mutación en la proteína (NPC-1) que es responsable para el tráfico intracelular de colesterol LDL y los resultados derivados de la acumulación de colesterol no esterificado en los lisosomas y complejo de Golgi [ 29 ]. Tratamiento de células de fibroblastos con niveles farmacológicos de la progesterona se utiliza comúnmente para inducir el fenotipo NPC-1. Curiosamente, el alto nivel de progesterona que se utiliza para inducir el fenotipo en otras células está bien dentro de los niveles que se pueden observar en las células lútea. Así, las células lútea deben haber ya sea adaptado un mecanismo para evitar este efecto regulador de la progesterona en la proteína NPC-1, o lútea células podrían utilizar los altos niveles de progesterona para elevar el colesterol libre en un mecanismo de retroalimentación positiva y de ese modo producir más progesterona. En las células de la granulosa-luteína humanos (recogido 27 h aumento post-LH), NPC-1 se localiza en un subconjunto de los lisosomas y NPC-1 que contienen vesículas que se distribuyen en el citoplasma en un patrón aleatorio claramente diferente de los de colesterol libre y gotas de lípidos neutros citoplasmáticos [ 30 ]. En los únicos estudios de NPC-1 en las células lútea post-ovulatorios, Gervy et al. han demostrado que la expresión de NPC-1 en células de cerdo lútea parece ser hasta reguladas por cAMP tratamiento y que cuando se luteinizado células de la granulosa
  5. 5. porcinas preovulatorios in vitro no hubo un aumento progresivo de NPC-1 y la expresión de la proteína [ 31 , 32 ]. Además, observaron que en el tejido luteal temprana (post ovulación 24 hr) las células de la teca teñidas con mayor intensidad que las células de la granulosa. Estos resultados contrastan los de Watari et al., Quien no pudo demostrar un efecto de 8-Br-cAMP en la regulación de la NPC-1 de expresión en la granulosa-luteína células humanas [ 30 ]. Esto parece ser una diferencia específica de la especie y de expresión analiza en otras especies se justifica, como es el análisis más exhaustivo de la regulación de la NPC-1 en los tejidos lútea humanos. Fenotipos clínicos y bioquímicos similares para un segundo gen independiente, llamado NPC-2 sugieren que las dos proteínas pueden interactuar o función secuencialmente dentro de una vía común [ 29 ]. No se ha informado de NPC-2 de expresión y caracterización en el tejido lútea. Colesterol existe en dos formas en las células y las lipoproteínas del plasma, es decir, libre de colesterol y ésteres de colesterol. El colesterol libre es el sustrato precursor para la esteroidogénesis. Los ésteres de colesterol, por otra parte, consisten en colesterol esterificado a través del grupo 3β-hidroxilo a los ácidos grasos poliinsaturados o a sulfato, que está catalizada por la acil microsomal coenzima A: colesterol aciltransferasa (ACAT). Recién sintetizados ésteres de colesterol se acumulan dentro del retículo endoplasmático rugoso y Bud fuera en forma de gotas de lípidos citoplasmáticos; la abundancia de este último es una característica clave de las células lútea. Presente en citoplásmica gotitas de lípidos y partículas de lipoproteínas, los ésteres de ácidos grasos de colesterol pueden ni reemplazar el colesterol libre como ingrediente estructural de la membrana plasmática ni servir como sustratos directos para la producción de esteroides. Ésteres de colesterol que se encuentra en gotitas de lípidos citoplásmicos son hidrolizados por una enzima extralysosomal, neutral éster de colesterol hidrolasa (NCEH), también conocida como hormona lipasa sensible debido a su actividad está estrechamente regulada dentro de los tejidos esteroidogénicos por hormonas trópicas incluyendo FSH, LH y hCG [ 28 ] y las referencias en él. Tanto ACAT y NCEH no están regulados dinámicamente en las células lútea, y por lo tanto no limitan la esteroidogénesis. La producción de progesterona lútea Inmediatamente después de que se conozcan los pico de LH (o la administración de hCG) los niveles de progesterona en suero para rápidamente (30 min) aumentar [ 20 ]. La rapidez de esta respuesta sugiere que la mayoría de las enzimas y proteínas necesarias para la síntesis de progesterona debe estar presente en las células o se inducen rápidamente. La falta de la dotación completa de la maquinaria enzimática apropiada en las células de la granulosa de primates y células de la granulosa de
  6. 6. varias otras especies [ 25 , 33 , 34 ] apunta a las células de la teca luteinizante como la posible fuente de este aumento inmediato en la síntesis de progesterona. Además, la limitada vascularización de las células de la granulosa antes de la ovulación en la mayoría de las especies teóricamente no sólo limitar la capacidad secretora de la granulosa, sino también la capacidad de estas células para obtener el colesterol precursor (HDL o LDL) a través de la vasculatura. Lútea células aisladas de tejidos lútea humanos tempranos expresan y contienen niveles elevados de enzimas androgénica [ 35 ], incluyendo la proteína de regulación aguda de esteroidogénesis (StAR), una proteína crítica implicada en la esteroidogénesis [ 36 ]. El examen de las concentraciones de progesterona lútea tejido en primates demostrado que los tejidos de la fase lútea temprana tenían esteroides / mg similar o más de tejido en comparación con tejidos mediados lútea fase [ 37 ], a pesar de que la secreción lútea (según lo indicado por los niveles circulantes de progesterona) no es máxima hasta varios días después, coincidiendo con la maduración de la red vascular [ 38 - 40 ]. El establecimiento de un suministro vascular inadecuada para el cuerpo lúteo se postula a tener ramificaciones significativas en la secreción de esteroides después en la fase lútea también [ 40 ]. Biosíntesis de progesterona sólo requiere dos pasos enzimáticos; la conversión de colesterol en pregnenolona, catalizada por P450 de escisión de la cadena lateral (P450scc) situado en la membrana mitocondrial interna, y su posterior conversión a la progesterona, catalizada por 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD) presente en el retículo endoplasmático liso (SER) . Curiosamente, en luteinizante células de la granulosa y teca, tanto en la mitocondria y la SER sufren cambios drásticos en la organización y el aumento de la cantidad concurrente con aumentos dramáticos en la síntesis de progesterona celular. Sin embargo, los mecanismos que impulsan esta reorganización orgánulo y la formación en las células lútea y el impacto que estos cambios tienen en la función lútea no se entienden completamente. El examen de la expresión P450scc en el tejido luteal primate indica que la expresión general de esta enzima permanece elevada y relativamente constante durante toda la fase lútea [ 35 , 41 ]. La secreción de progesterona por las células lútea aisladas pequeñas y grandes ovinos tratados con el exceso de sustrato de colesterol en la forma de moléculas de colesterol hidroxilados que miden la actividad P450scc directamente también indican que P450scc no se limita en esta especie [ 42 , 43 ]. Además, en la rata, la expresión de P450scc sigue siendo elevada en CL no recibir apoyo luteotrófica y después de los niveles de progesterona en suero comenzará a disminuir, lo que sugiere que P450scc no es el factor limitante en la secreción de progesterona en la rata CL así como [ 33 ]. Curiosamente, las células de la granulosa
  7. 7. mono recogieron antes de la oleada de LH, contenida P450scc ARNm pero no exhiben actividad P450scc (medida por la conversión de 25-hidroxicolesterol a la progesterona) [ 25 , 44 ]. Estos estudios sugieren que las células de la granulosa o bien todavía no han adquirido la proteína P450scc y / o los socios de transferencia de electrones necesarios (es decir, adrenodoxina / reductasa adrenodoxina). Por ejemplo, en tejidos de la placenta humanos hay evidencia de que los niveles de adrenodoxina / reductasa límites andrenodoxin actividad de P450scc [ 45 ]. Por el contrario, la utilización del colesterol de alguna manera se puede bloquear en estas células. Después de hCG estimulación de las células de la granulosa-luteína mono (12 horas después de la hCG) exhibió una disminución en los niveles de mRNA P450scc, coincidente con mayores niveles de actividad P450scc [ 25 , 44 ]. A partir de entonces, de la granulosa luteína conversión de célula de 25-hidroxicolesterol a la progesterona se cayó dramáticamente a las 24 y 36 h. Por el contrario, las concentraciones de progesterona sérica en estos monos después de exhibir un ~ 25 veces aumento del 12 por tratamiento inicial horas después de hCG, se mantuvo en esos niveles a las 24 horas antes de aumentar de nuevo en 36 horas [ 25 , 44 ]. En general, los experimentos citados sugieren que P450scc no es limitante en la secreción de progesterona del cuerpo lúteo, con la posible excepción de las primeras etapas de la luteinización. Se necesitan más estudios para resolver whetherP450scc es un factor limitante durante este período crítico temprano. El inicio y la regulación de la expresión 3β-HSD exhibe una amplia variación entre las distintas especies [ 34 ]. En el cuerpo lúteo humano, se observa la expresión de 3β- HSD ser mayor durante la fase luteal temprana y luego disminuye por la mitad de la fase lútea, donde permanece en la fase lútea tardía, a menos que se estimularon con hCG [ 35 ]. Conversión de pregnenolona a la progesterona por las células de la granulosa macacos recogidos antes de la oleada de LH indicó que estas células contienen cantidades significativas de actividad 3β-HSD, antes de la in vivo la biosíntesis de la progesterona [ 25 ]. El aumento de expresión 3β-HSD mRNA por las células de la granulosa macacos 12 h después in vivo del tratamiento hCG fueron seguidos por una disminución transitoria de la expresión 3β-HSD a las 24 h, seguido de un lugar a un nivel intermedio por 36 horas después del tratamiento hCG [ 44 ]. Además, los aumentos dramáticos en la secreción de progesterona por tanto las células lútea ovina pequeños y grandes fueron observados después de la incubación con pregnenolona, lo que sugiere de nuevo que 3β-HSD no es limitante [ 42 , 43 ]. Por lo tanto, similar a la P450scc, 3β-HSD no parece ser limitante de la velocidad en la biosíntesis de la progesterona luteínica. De hecho, el consenso de un gran número de estudios en primates y en otras especies indican que el paso crítico en la secreción de
  8. 8. la progesterona luteínica es el movimiento del colesterol desde el exterior a la membrana interna mitocondrial [ 3 , 4 , 15 , 44 ]. Descubrimiento de proteína reguladora aguda esteroidogénica Desde el descubrimiento de la proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR), la proteína que regula el movimiento de colesterol desde el exterior a la membrana mitocondrial interna, el foco de muchos estudios ha sido en su regulación y función en lútea y otros tejidos [ 46 ]. Antes de la aparición de LH, estrella está prácticamente ausente de las células de la granulosa que son incapaces de metabolizar y sintetizar la progesterona a partir de precursores de colesterol [ 44 , 47 , 48 ]. Por el contrario, la estrella se encuentra en altos niveles en las células de la teca periovulatorio que son capaces de sintetizar andrógenos a partir del colesterol. Estos puntos se ilustran muy bien en un folículo preovulatorio humana recogida durante la subida inicial del pico de LH y immunostained para Star proteína (Figura (Figura 1). 1 ). Expresión de las transcripciones estrella y proteína fue mayor en fase temprana y mediados lútea CL antes de disminuir en la fase lútea tardía [ 49 , 50 ]. En la CL humana, la teca-luteína y células de la granulosa-luteína exhibido marcada heterogeneidad en las concentraciones de proteína StAR, con células de la teca luteína expresar mayores niveles de estrellas que las células de la granulosa-luteína, independientemente de la etapa de la fase lútea [ 49 ]. Expresión de StAR celular Theca luteína fue mayor en la primera fase lútea, moderada en el mediano y menos en la fase lútea tardía, mientras que las células de la granulosa-luteína mostraron expresión de StAR moderado en el tejido lútea temprana, los niveles aumentaron en mitad de la fase lútea CL y la disminución expresión en los tejidos de la fase lútea finales [ 49 ]. Inmunodetección de estrellas en las células de la granulosa-luteína no fue homogénea, como las células adyacentes a la cavidad central contenían mayores cantidades de la estrella, que los que están cerca de la cápsula [ 49 ]; Se desconoce la causa y la importancia de esta tinción diferencial. Figura 1
  9. 9. Figura 1. Inmunolocalización de proteína de estrellas en un tejido folicular periovulatorio humano. La teca (t) y de la granulosa (g) y las células de la granulosa luteinizado (LG), convenientemente marcados. Tinción estrellas positiva se detecta como la tinción marrón (DAB) y el tejido se contratiñeron... La administración de hCG para mujeres aumentó preferentemente StAR celular niveles de expresión de ARNm y de proteína-teca luteína en mitad de la fase luteal CL, mientras causando sólo un incremento moderado en la expresión de células de la granulosa luteína en-mediados fase lútea CL [51 ]. CG tratamiento humano durante la fase lútea tardía causó un aumento pronunciado tanto en la expresión génica de células de StAR theca- y granulosa luteína. Estas en vivo los resultados en las mujeres confirman observaciones anteriores en monos y en vitro resultados con lútea células aisladas, y demuestran una respuesta dependiente de la edad de la CL de hCG [ 52 , 53 ]. En especies donde luteolisis está bien establecida como sea conducido por uterina prostaglandina F2a, se ha demostrado que la administración exógena de este compuesto luteolítico para causar una disminución pronunciada en Star expresión de genes [4, 54 ]. Así, la pérdida de expresión estrella al final de la fase lútea puede jugar un papel clave en la disminución en la biosíntesis de la progesterona luteínica. Regulación transcripcional de la expresión génica de estrellas en tejidos lútea Los primeros estudios que examinan la esteroidogénesis demostraron que la síntesis de proteínas se requiere para hormonal / cAMP estimulación de la secreción de
  10. 10. esteroides [ 55 ] y sus referencias. De hecho, la pérdida de la proteína StAR, tras el tratamiento con cicloheximida engranado bien con esta siendo la proteína crítica. Las investigaciones posteriores, sin embargo, indicaron que no sólo se inhibió la síntesis de proteínas estrellas, así que era de StAR expresión del ARNm, lo que sugiere que la esteroidogénesis estrella y, por tanto, estaba regulada principalmente a nivel transcripcional [ 56 ] y sus referencias. La identificación y esclarecimiento de los factores de transcripción que se unen al promotor estrella ha sido un área de investigación activa [ 56 - 58 ]. Dado que el promotor de StAR humano carece del elemento de respuesta a cAMP descrito recientemente (CRE) observado en el ratón [ 59 , 60 ] y porque evidencia que apoya un papel para CRE-activación de la proteína de unión de la actividad transcripcional de StAR humano también es deficiente, otras familias de factores de transcripción han sido evaluados [ 58 ]. Steroidogenic factor 1 (SF-1 / Ad4BP / NR5A-1), un miembro de la superfamilia de receptores nucleares, confiere tanto basal como AMPc dependiente de la capacidad de respuesta a muchos de los genes que codifican enzimas esteroidogénicas [ 61 ]. Asimismo, todos los promotores StAR examinados contienen sitios de unión SF-1, y en todos los casos, excepto en el ratón se muestran estos sitios para ser esencial para ambos (cAMP) y la regulación basal inducida por hormonas [60, 62 - 66 ]. El método por el cual SF-1 sitios de unión confieren cAMP-respuesta y los factores reguladores implicados en SF-1 función (es decir, ligandos, fosforilación, coactivators [67 - 69]) no se entiende completamente. Uno de los temas de confusión con SF-1 fue la observación de que células de la granulosa y células lúteas sólo expresan mínimamente esta proteína antes y después del pico de LH. Recientemente, Lui et al., [70 ] demostró que el hígado del receptor homólogo-1, (LRH-1, CPF / FTF / hB1F / NR5A-2), un receptor nuclear de hormonas estrechamente relacionado que comparte mecanismos y especificidades de unión con SF ADN idéntico -1 [ 71 ], estuvo presente en las células de la granulosa antes del pico de LH. Por otra parte, LRH-1 mostró un aumento pronunciado en la expresión después del pico de LH y permaneció en niveles altos en el tejido luteal de rata, siempre y cuando la biosíntesis de la progesterona fue elevada. Recientemente, Falender et al., [ 72 ] confirmó la expresión exclusiva de folicular LRH-1 a las células de la granulosa de ratón y la regulación al alza de LRH-1 en las células lútea roedores. Debido a la marcada diferencia en el promotor de ratón y de rata con respecto a SF-1 función, que será interesante para determinar si la expresión de la estrella en la rata / tejido lútea primate está regulada por LRH-1 y si esto ocurre en el modelo de ratón. Los humanos y roedores StAR, promotores de genes también contienen cis elementos que respondan a las proteínas CCAAT / potenciador de unión (CEBP) que han
  11. 11. demostrado para regular tanto basal y dependiente de cAMP StAR, la expresión de genes [ 57 , 64 , 73 , 74 ]. Promotor análisis también ha indicado que más de expresión de CEBP y SF-1 tuvo un efecto sinérgico sobre la actividad del promotor de StAR dependiente de AMPc [ 73 ]. LH y cAMP análogos aumentan β CEBP nucleares (CEBPB) los niveles de luteína-granulosa células humanas [ 73 ] y en las células de la granulosa ratón luteinizados in vivo (es decir, el protocolo de estimulación PMSG / hCG) [ 75 ]. La capacidad de CEBPB para regular el promotor de StAR sugiere que esta proteína puede ser el potencial de estrella factor regulador que se pierde después del tratamiento de las células con cicloheximida. La identificación de un sitio GATA en el promotor de la estrella llevado a los investigadores a probar por su influencia en la estrella actividad promotora [ 64 , 74 ]. Ensayos de movilidad electroforética y promotor análisis de StAR demostraron un papel positivo para GATA-4 en basal y la actividad del promotor de StAR dependiente de cAMP. Desde GATA-4 se expresa constitutivamente en las células de la granulosa ratón, parece que este factor de transcripción probablemente única función en un permisiva frente a una función obligatoria en la inducción hormonal de la estrella de la transcripción de genes. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que GATA-4 se activa por fosforilación después de la estimulación hormonal trófico y esto se correlaciona con la activación Star [ 76 , 77 ]. Además, estos autores demostraron que GATA-4 y CEBPB cooperan para mediar cAMP estimulación del promotor STAR. Aunque los experimentos descritos anteriormente se han reducido el número de candidatos que median la actividad cAMP regulado de la Iniciativa StAR promotor, los detalles de cómo estos factores actúan individualmente o en concierto aún no se han aclarado y el papel que estos factores juegan en la esteroidogénesis lútea, sobre todo en los dos diferentes tipos de células lútea queda por determinar. Numerosos estudios han demostrado que, además de los principales reguladores hormonales de la función de la célula esteroidogénica, paracrinos y autocrinos factores influyen de StAR expresión de genes [ 44 ], [ 55 ] y las referencias en él. Algunos de estos factores amplifican la expresión de StAR gen (por ejemplo, IGFs) y otros disminuyen la expresión (por ejemplo, TGF, TNF). Los mecanismos por los que estos factores actúan para controlar los niveles de la estrella, por lo general, no se han dilucidado, pero puede abarcar los mecanismos de transcripción, así como post- transcripcional. Curiosamente, la progesterona fue recientemente demostrado tener un efecto estimulante sobre la expresión de genes de estrellas en un ratón línea de células de Leydig (MA-10) a través de un mecanismo aún por determinar [ 78 ]. Este mecanismo no requiere receptores de progesterona clásicos como MA-10 células
  12. 12. carecen de este receptor [ 78 ]. Esta observación es de particular interés para los que estudian el cuerpo lúteo, como Rothchild predijo que la producción de progesterona por el CL era capaz de estimular su propia síntesis ya en 1981. La posterior identificación de los receptores de progesterona en el tejido lútea primates [ 79 ] proporciona un mecanismo plausible para que esto ocurra, y este hallazgo reciente sugiere otro mecanismo a través del cual la progesterona es capaz de modular su propia síntesis. Modificación postraduccional de la estrella y la interacción con otras proteínas Star fue originalmente identificado como una fosfoproteína y la mutación de un sitio de fosforilación serine195 conservado traducido en reducción de aproximadamente el 50% en la producción de esteroides [ 80 ]. La fosforilación de la estrella se postula a desempeñar un papel en el movimiento o la orientación de la estrella a la membrana mitocondrial externa. Esta hipótesis está apoyada por la observación experimental de que una deleción N-terminal de la estrella, que carece de la secuencia de direccionamiento mitocondrial cuando se combina con una mutación S195A, no presenta diferencia en la síntesis de pregnenolona en comparación con el "tipo salvaje" N-62 proteína StAR, [ 81 ]. Esto contrasta la reducción> 60% en la síntesis de pregnenolona detectado con el mutante S195A de longitud completa en comparación con la proteína de tipo salvaje. Actualmente, el papel de la estrella de la fosforilación en función lútea queda por determinar. El mecanismo por el cual STAR es capaz de aumentar la transferencia de colesterol desde el exterior a la membrana mitocondrial interna ha sido objeto de muchas investigaciones [ 81 , 82 ]. Los diferentes puntos de vista sobre si la actividad Star requiere una interacción con otras proteínas, como el receptor de benzodiazepina de tipo periférico (PBR) existen [ 15 , 83 , 84 ]. Los niveles de PBR y estrellas en las pequeñas y grandes células lútea ovina aislados no diferían cuando se expresa sobre una base de proteína por mg, sin embargo, las grandes células lútea exhibieron 3 veces más endozepine, el ligando natural para PBR [ 15 ]. El mecanismo por el cual endozepine influye PBR y / o interacción PBR con la estrella no se conoce, sin embargo, recientemente se demostró que la estrella y PBR pueden estar estrechamente asociados en las membranas mitocondriales [ 85 ]. La comprensión de cómo estas dos proteínas interactúan en el tejido lútea, así como determinar el papel endozepine juega en movimiento colesterol que queda por esclarecer. Producción lútea de otros esteroides La distribución de células tecales y la proporción de estas células dentro del cuerpo lúteo varían dramáticamente para diferentes especies. En el primate CL, muchas de las pequeñas células de la teca / lútea permanecer asociado con el árbol vascular y
  13. 13. algunas de estas células mantienen su fenotipo androgénica como es evidente por la intensa inmunolocalización P450-17α y la biosíntesis de andrógenos en la cultura [ 6 , 86 ]. En los primates, la CL también conserva su capacidad de secretar estrógeno durante toda la vida lútea; algunas de las grandes células de la granulosa /-luteína en el primate contienen P450aromatase, lo que indica que el primate CL puede retener el modelo de dos células foliculares de la biosíntesis de estrógenos durante la fase lútea [ 86 ]. Curiosamente, la secreción de estrógenos por el ovario primate no parece esencial para el embarazo como el reemplazo de progesterona en las mujeres y los monos ovariectomizadas solo mantiene el embarazo. Aunque el papel exacto de la secreción de estradiol lútea es desconocido, se postuló originalmente para estar involucrado en la luteólisis en el primate, donde el proceso de luteolytic es independiente de la interacción uterino. Mientras que el efecto luteolytic local del estrógeno se ha descontado en gran medida, la presencia tanto de α y β del receptor de estrógeno dentro del tejido luteal primate apoya un papel local para este esteroide en función lútea [ 87 ]. La expresión de la aromatasa por lútea células disminuye durante la fase lútea tardía paralela a la disminución de la biosíntesis de estrógenos lútea [ 3 ]. Recientemente, se demostró que la progesterona promover la supervivencia de las células lútea de rata mediante la inhibición de la apoptosis y la estimulación de la síntesis de luteal androstenediona celular [ 88 ]. Curiosamente, la síntesis de la androstenediona en ratas también mantuvo la función lútea y el aumento de la biosíntesis de la progesterona [ 89 ]. La localización de los receptores de andrógenos y receptores de estrógeno en el cuerpo lúteo de primates y roedores apoya un papel estos esteroides en función lútea local [ 37 , 90 ]. La identificación de genes aguas abajo de estos factores de transcripción será importante aclarar cómo estas hormonas regulan la función lútea. Conclusión Nuestra comprensión de la esteroidogénesis lútea en especies de primates ha logrado avances significativos desde el descubrimiento de la estrella y su posterior caracterización de células de la granulosa luteinizante y tejidos lútea. Si bien es claro que la estrella está involucrado en la esteroidogénesis lútea, los factores que lo controlan síntesis en el tejido lútea sólo ahora están comenzando a ser investigada. Una de las observaciones más interesantes de Rothchild hace más de 20 años era que la secreción de progesterona por el tejido lútea apareció para perpetuar su propia síntesis. El posterior descubrimiento de que el tejido lútea contenía receptores de progesterona que podrían mediar esta respuesta progesterona apoyado esta hipótesis. Sin embargo, las observaciones más recientes de que la progesterona puede estimular la estrella misma transcripción de genes, y que la progesterona / andrógenos
  14. 14. son capaces de mantener la función lútea en la rata (que carece de un receptor de progesterona clásica) apoya esta hipótesis original, así como proporcionar una posible explicación para este fenómeno. Recientes avances técnicos combinados con el gran grupo de investigadores interesados en la comprensión de cómo el cuerpo lúteo de un número diverso de especies se desarrolla y funciona, promete proporcionarnos muchos descubrimientos emocionantes adicionales con respecto a la esteroidogénesis lútea en un futuro próximo. Referencias 1. Lipsett MB. En: . Endocrinología Reproductiva Yen SC, Jaffe RB, editor. Philadelphia: WB Saunders; . 1978. pp 80-92. 2. Niswender GD, Juengel JL, Silva PJ, Rollyson MK, McIntush EW. Mecanismos que controlan la función y la duración de la vida del cuerpo lúteo. Physiol Rev. 2000; 80 : 1-29. [ PubMed ] 3. Devoto L, Kohen P, Vega M, O Castro, González RR, Retamales I, Carvallo P, Christenson LK, Strauss JF. El control de la esteroidogénesis luteal humano. Mol Cell Endocrinol. 2002; 186 : 137-141. doi:. 10.1016 / S0303-7207 (01) 00654-2 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 4. Díaz FJ, Anderson LE, Wu YL, Rabot A, Tsai SJ, Wiltbank MC. Reglamento de la progesterona y prostaglandina producción F2alpha en la CL. Endocrinol Cell Mol. 2002; 191 : 65-80. doi:. 10.1016 / S0303-7207 (02) 00056- 4 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 5. Albarracín CT, TG Parmer, Duan WR, Nelson SE, Gibori G. Identificación de una proteína principal de la prolactina-regulado como deshidrogenasa 20 alfa- hidroxiesteroide:. Coordinar la regulación de su actividad, contenido de proteína, y la expresión ácido ribonucleico mensajero . Endocrinología 1994; 134 : 2453-2460. doi:. 10.1210 / en.134.6.2453 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 6. Sanders SL, Stouffer RL, Brannian JD. La producción de andrógenos por mono subpoblaciones de células lútea en diferentes etapas del ciclo menstrual. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81 : 591-596.doi:. 10.1210 / jc.81.2.591 [ PubMed ] [ Cruz Ref ] 7. Hodges JK, Heistermann M, Barba A, van Aarde RJ. Las concentraciones de progesterona y las progestinas 5-alfa reducido, 5 alfa-pregnano-3,20-diona y 3 alfa-hidroxi-5 alfa-pregnan-20-ona, en el tejido luteal y la sangre circulante y su relación con la función lútea en el elefante africano, Loxodonta africana. Biol Reprod. 1997; 56 : 640-646. [ PubMed ]
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