2. Generalità: Biochim. e Fisiologia
• La corticale del surrene produce 3 principali classi
di steroidi:
1. glucocoricoidi (cortisolo)⇒ metab. energetico e
risposta immune;
2. mineralcorticoidi (aldosterone) ⇒ pressione
arteriosa, volume ematico, bilancio elettrolitico;
3. androgeni surrenalici (DHEA)⇒ caratteristiche
sessuali secondarie (donna);
3. Generalità: Biochim. e Fisiologia
• L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) è
importante nella risposta allo stress (↑cortisolo)
• alterazioni funzionamento comprendono:
• iperfunzione (Cushing)
• ipofunzione (insufficienza surrenalica -Addison-
e difetti ereditari degli enzimi steroidogenetici)
4. Chimica degli steroidi
• steroidi C19 ⇒ sono più
androgenici
• steroidi C21 ⇒ più
propietà
mineralcorticoidi e
glucorticoidi
5. Biosintesi
• Uptake colesterolo nelle cellule corticale surrene
tramite LDL-R stimolato da ACTH;
• Aldosterone sintasi: zona glomerulosa (esterna);
• 21- e 17-idrossilasi in zona reticolata-fascicolata
(interna) ⇒ sintesi cortisolo e androgeni;
6. Trasporto
• Cortisolo:
• C. libero <5%
• legato a transcortina o CBG (↑affin., ↓capacità)
• legato a albumina (↓affin., ↑capacità)
• il cortisolo libero, biolog. attivo, è escreto con
urine
8. Metabolismo ed escrezione
• Glucocorticoidi:
• sintesi segue ritmo circadiano;
• l’inattivazione è principalmente a livello epatico;
• Mineralcorticoidi:
• inattivato da glocuronazione (>75% con 1
passaggio solo)
9. Metabolismo ed escrezione
• Androgeni surrenalici:
• Deidroenpianandrostenedione (DHEA) è
l’androgeno maggiormente secreto;
• DHEA è precursore 17-chetosteroidi urinari, che
quindi in F hanno solo origine adrenalica.
10. Metabolismo ed escrezione
• Steroidi diffondono passivamente in cellula;
• Glucoc. e mineralc. legano con uguale affinità
recettore per mineralc. (MR) ma cortisolo inattivati
in parenchima renale a cortisone da 11β-HSD 2;
• Complesso ormone steroieo-recettore trasloca in
nucleo e attiva trascrizione.
11. ACTH
• deriva da precursore POMC (proopiomelanocortina) come
anche β-lipotropina, endorfine, MSH.
• rapporto ACTH-β-lipotropina di 1:1
• sintetizzato e accumulato in ipofisi anteriore
• rilascio stimolato da CRH ipotalamico (eminenza mediana)
• inibito da livelli plasmatici di cortisolo, stimolato da stress,
ritmo circadiano con picco prima del risveglio (secrezione
pulsatile);
13. Renina-angiotensina
• renina è una proteasi liberata dalle cellule
iuxtaglomerulari;
• la renina attiva l’angiotensinogeno a angiotensina I
che poi viene convertita principalmente a livello
polmonare da ACE ad angiotensina II;
• Oltre al sistema principale, molti altri tessuti hanno
sistemi renina-angiotensina per produrre
angiotensina II tra i quali utero, placenta, cuore ecc.
14. Renina-angiotensina
• Renina rilasciata in seguito a:
• ridotta pressione in arteriole afferenti;
• ridotto sodio che arriva a macula densa
• Angiot. II regola omeostasi Na agendo su
perfusione renale e stimola corticale surrene a
produrre aldosterone (come fa anche il K+)
15. Fisiologia dei glucocorticoidi
• funzione glucocort. mediata da GR
• aumentano livello plasmatico Glucosio e inibiscono
secrezione e azione insulina promuovendo
gluconeogenesi e abbassando il consumo periferico
di glucosio;
• aumentano consumo AA glucogenici e inibiscono
sintesi proteica;
• aumentano la lipolisi
16. Fisiologia dei glucocorticoidi
• sono antinfiammatori e modulano la risposta
infiammatoria tramite l’asse HPA;
• proteggono l’organismo in condizioni di stess;
• cortisolo ad alte dosi ha azioni mineralcorticoidi;
• cortisolo inibisce secrezione POMC, AVP e CRH;
18. Fisiologia dei mineralcorticoidi
• Su cellule non epiteliali:
• non regolano omeostasi sodio-potassio
• modificano espressione geni (es: collagene)
• non protetti da 11β-HSD II quindi MR attivato
anche da cortisolo
• inducono risposte anche che non prevedono
meccanismi genomici (1-2min.)
19. Aldosterone - Androgeni
★Aldosterone:
• Secreto in risposta di Ang. II, K+ e (ACTH)
• Angiotensina II viene anche prodotta localmente
ma non si conoscono i meccaismi;
★Androgeni:
• regolati da ACTH e non gonadotropine, DHEA
convertito in F a testosterone in tess. extraghiand.
20. Iperfunzione corticale surrene
• eccesso cortisolo ⇒ Cushing
• eccesso aldosterone ⇒ aldosteronismo
• eccesso DHEA ⇒ irsutismo (in F)
• tuttavia queste condizioni spesso si
sovrappongono
21. Sindrome di Cushing
• causa più comune causa di sindrome di Cushing è
iatrogena;
• iperplasia della surrenale è dovuta a microadenomi
(macro) pituitari ACTH secernenti, (3 volte più
comune in F) - malattia di Cushing.
• nel 25% ad neoplasie della surrenale spesso
unilaterali (la metà maligne)
• produzione ectopica ACTH (es: carcinoma polmon)
22. Sindrome di Cushing - segni
eccesso di
produzione
di cortisolo
da parte
del surrene
cushing si può
presentare con anche
alcalosi ipocalimica
(principalmente se
prduzione ACTH
ectopica
24. Cushing segni, sintomi, lab.
• Ipertensione
• rapide modificazioni emozionali
• in donne aumentati androgeni possono dare
irsutismo, acne, oligo- a-menorrea;
• elevato cortisolo in urine (eccetto cushing
iatrogeno)
25. 2256 ten
EVALUATING PATIENTS WITH SUSPECTED CUSHING’S SYNDROME sol
Cushing: diagnosi
Signs and symptoms:
Osteoporosis, diabetes mellitus, diastolic hypertension, pli
central adiposity, hirsutism and amenorrhea fac
ou
Screening test: mo
Plasma cortisol at 8 A.M. >50 nmol/L (2 µg/dL) after 1 mg to
dexamethasone at midnight; urine free cortisol >140 nmol/d (50 µg/d)
ca
Dexamethasone suppression test: de
Cortisol response on second day to 0.5 mg q6h of
olo
un
Abnormal response:
Normal response AC
Cushing's syndrome
no
ect
Plasma ACTH (50
In
hy
• dimostrare eccesso cortisolo e High/normal ACTH:
Adrenal hyperplasia secondary
to ACTH-producing tumor
Low/undetectable ACTH:
Adrenal neoplasia
15
fal
of
PART 15
mancata soppressione con PITUITARY IMAGING∗
— Urinary, 17-KS or DHEA
tha
tui
tio
sulfate
dexamethasone
Pituitary selective venous sampling (T
and/or cortisol response on second —
day of dex. suppression (2 mg q6h) Adrenal CT scan
ita
wi
Endocrinology and Metabolism
High (> 6 cm) Low† (< 6 cm) co
Positive Negative
Adrenal Adrenal eve
Pituitary tumor Ectopic tumor
carcinoma adenoma
me
tiv
FIGURE 336-7 Evaluating patients suspected of having Cushing’s Cu
syndrome. *A microadenoma or macroadenoma may be visualized pla
by pituitary magnetic resonance scanning. †Risk of carcinoma in adre- us
nal tumors 4–6 cm is 6%. Radiographic clues include tumor heteroge- Th
neity and irregular borders (see Fig. 336-8). 17-KS, 17-ketosteroids; cri
DHEA, dehydroepiandrosterone; ACTH, adrenocorticotropic hormone; sio
CT, computed tomography. CR
hig
27. Aldosteronismo
• primario: se la causa risiede nella ghiandola
surrenalica;
• iperplasia bilaterale 80% (aldosteronismo
idiopatico) ~10% degli ipertesi
• adenoma unilaterale <1% in ipertesi
• ↑secrezione tubulare di K+ e H+ con sviluppo di
ipocaliemia e debolezza muscolare (soprattutto in
adenoma), ECG con onde U aumentate, aritmia
ed extrasistoli. Alcalosi metabolica.
28. Aldosteronismo
• alta pressione diastolica per espansione ECF, mal di testa
• Proteinuria nel 50%
• Urina neutra o alcalina per alcalosi metabolica
(migrazione H+ per compensare carenza potassio)
• no edema nonostante ipertensione diastolica per
meccanismo “escape”
• poca attività plasmatica della renina (rapporto renina
aldosterone)
29. Aldosteronismo
• secondario:
• in seguito ad attivazione sistema renina-angiotensina
• normale in gravidanza (↑renina)
• presente in molte forme di edema:
• cirrosi
• sindrome nefrosica
• insufficienza cardiaca congestizia
30. Aldosteronismo Secondario
• in stenosi art. renale
• i Gitelman (2Cl-K-Na) e Barter (Na-K) ⇒ perdita
Na ⇒ renina⇒AgII
• raramente per tumori secernenti renina
31. Aldosterone e danno cardiovascolare
• Oltre angiotensina II anche aldosterone importante
nel danno
• Il danno è sodio dose dipendente
• antagonista di MR previene danno e riduce
mortalità in pz. con insuff cardiaca.
32. Ipofunzione della corticale del surrene
• primaria (addison) dovuta insuffic di ghiandola
surrenalica a produrre quantità sufficiente di
ormone
• secondaria dovuta a inadeguata sintesi o
secrezione di ACTH
33. Addison - insuff primaria cort. surrene
• caratterizzata da astenia, perdita peso, nausea,
ipotensione, irritablità stomaco, cute “bronzina” per
POMC che è precursore ACTH e MSH,
• piuttosto rara, la secondaria è più comune perché
causata da terapia con steroidi
• per comparire addison deve essre compromesso >90%
surrene
• oggigiorno la causa più frequente fra le primarie non è
più la tubercolosi ma è idiopatica
34. Addison - insuff primaria cort. surrene
• 50% con addison idiopatico ha anticorpi contro
antigeni surrenalici: enzimi o ACTH-R
• Associta a sindromi polighiandolari autoimmuni
• in AIDS e CMV
• in sindrome da antifosfolipidi
35. Addison - insuff primaria cort. surrene
• meno peli ascellari e pubici in donne per perdita
androgeni
• se acuta può portare a shock fulminalte
• iponatriemia, ipercaliemia (deficienza aldosterone)
• test con ACTH, valori ACHT e β-LPT
• iperpigmentazione assente se distruzione rapida
36. insuff. corticosurrenalica secondaria
• può essere un panipopituitarismo (mancaza di più
ormoni ipofisiari)
• o selettiva spesso iatrogena (da soppressione CRH)
per glucocorticoidi esogeni e atrofia ipofisi
• segni e sintomi come in Addison ma mancanza
cute “bronzina” e livelli OK di aldosterone perché
è controllato principalmente da Ag II, non c’è
quindi iponatriemia e ipercaliemia (o c’è meno)
37. Interruzione terapia glucocorticoidi
• Recupero dopo giorni o mesi da sospensioni
steroidi, valutato con test ACTH
• valuto se infondendo ACTH c’è risposta della
surrenale con aumento cortisolo
38. Insufficienza adrenalica acuta
• insuff adrenalica precipita con sepsi o stess
chirurgico, può essere acuta se distruzione
contemporaea di entrambi le ghiandole (infezione,
emorragia, trauma alla nascita o per interruzione
rapida del trattamento con steroidi adrenalici;
• bisogna adattare dose sostitutiva a condizione (es:
infezione, trauma o altri stress)
• molti pz. con shock settico hanno una insuff. relativa
39. Ipoaldesteronismo
• deficienza di aldosterone con livelli cortisolo
normali con iporeninismo ???
• spesso c’è ipercaliemia esacerbata da dieta povera
di sodio
• mancata produzione renina dovuta a malattie rene,
neuropatia autonomica (diabete), espansione
ECVF, difetti conversione precursori in renina
40. Iperplasia surrenlica congenita (CHA)
• Secrezione ACTH controllata principalmente da
livelli di cortisolo
• difetti nella sintesi di colesterolo possono portare a
iperproduzione di ACTH con aumento della
secrezione di androgeni e/o mineralcorticoidi
(irsutismo in donne)
• al 95% CAH è dovuta a errore in CYP21A2 con
↓cotisolo, ↑androgeni, ↓o normale aldosterone.
41. Mutazione recettore ACTH
• raro caso è mutazione per ACTH-R o via
trasduzione segnale in presenza di deficienza di
cortisolo