aula para alunos do internato de oncologia do HRVP (Hospital Regional do Vale do Paraiba), 2011

1. Tratamento Adjuvante do Câncer
Internato HRVP 2011
Carlos Frederico Pinto
HRVP – IOV
2011

2. A Visão Unificada do Câncer
Displasia
Epitélio Displasia Câncer Câncer Fim da
Moderada
normal moderada Invasor metastático Vida
/ Severa
• Cuidados
de suporte
• Cirurgia clínico ou
• Dieta saudável • Cirurgia cirúrgico
• Quimioterapia e
• Exercícios físicos • Quimioprevenção radioterapia
• Eliminar TABACO • Intervenção dietética • Intervenção dietética
• Reduzir álcool • Eliminar TABACO • Eliminar TABACO
• Estilo de vida • Cuidados de suporte
saudável

3. Causas do câncer:
Lesões genéticas por agentes:
• Endógenos • Exógenos: químicos
– depurinação, – hidrocarbonetos
depirimidação, radicais policíclicos
livres de O, metilação, – compostos nitrosos
erro de replicação
– Micotoxinas
• Exógenos: físicos – Mutágenos alimentares
– radiação ionizante
– Aminas aromáticas
– ultravioleta
– Pesticidas
• Exógenos: biológicos
– Aditivos alimentares
– Vírus(hepatite B,C,
HPV – Constituentes
– Bacterias( H. pylori) alimentares
– Parasitas(schistosoma) – Quimioterapia do
câncer

4. Mutações sequências em Colon
EPITÉLIO DISPLASIA MODERADA/ IN SITU INVASOR
NORMAL SEVERA

5. Biologia do Câncer
Clonalidade
• A maioria dos tumores emerge
de uma única célula anormal.
• A maioria das células
transformadas morre ou é
destruída
• Células sobreviventes
– Deixa descendentes
– Escapam do controle
normal

6. Mutações em
sucessivas
gerações

7. Biologia do Câncer
Volume de duplicação tumoral
• Única célula - 30 duplicações 1 cm3
• Letal com 40 duplicações 1 kg
• Crescimento tumoral é rápido no início,
depois desacelera…
• Clinicamente um tumor dobra seu
tamanho a cada 2 a 3 meses.

8. Biologia das Metástases
• Um tumor adquire suprimento
sanguíneo antes de se tornar
palpável ⇒ potencial metastático
precoce
• A cura do câncer deve incluir:
– Erradicação total do tumor primário
– Erradicação “total” das metástases

9. Biologia das Metástases
Disseminação ativa ou passiva do
tumor primário a um sítio distante:
• Mudanças permitem que as células
cheguem a circulação sangúinea:
– Aderência às paredes do endotélio,
– Extravazamento,
– Invasão do estroma,
– Invasão de bainha neural,

10. Biologia das Metástases
• Disseminação hematogênica
– A maioria das células são destruídas rapidamente na
corrente sanguínea
– < 0.1% delas sobrevive para invadir
– As sobreviventes são naturalmente subpopulações
resistentes do tumor primário
• Características das subpopulações metastáticas
– Destruição da membrana basal para invadir vasos
– Sobrevivem a turbulência do sangue
– Ligantes apropriados para adesão celular/molecular
– Motilidade
– Degradam enzimas colagenase tipo IV

11. Biologia das Metástases
Características das subpopulações
metastáticas
– Tumores bem sucedidos crescem 1-2 mm
– Crescimento adicional exige suprimento
sangúineo
– A angiogenese é um processo ativo que requer
fatores angiogênicos
Tumores muito vasculares tem alto potencial
metastático maior probabilidade que
células entrem na corrente sangúinea

12. Biologia das Metástases
Disseminação linfática
• Invasão tumoral promove penetração em
vasos linfáticos
• Embolo tumoral pode “encalhar” no primeiro
linfonodo ou “atravessar” skip lesion
• Linfonodo reage a metástase e aumenta de
tamanho
Os linfonodos são barreiras/filtros?
– Anastomoses Linfático/Vascular são comuns
– Aumento linfonodal é um MARCADOR de
disseminação

13. Colon
normal
Adenoma Carcinoma
Pólipo Metástases
Lumen
do
Colon
Membrana
basal
Parede
do
Colon
Vasos
Sanguíneos
Invasão

14. Biologia do Câncer
Mortalidade por câncer
• Efeito tumoral local
• Doença metastática
• Efeitos sistêmicos
– Desnutrição
– Depressão da imunocompetência
– Síndromes paraneoplásicas (citoquinas/compostos
liberados)
• Compreender a história natural de cada doença
é essencial para o planejamento terapêutico
– Diferença entre
câncer de mama e C&P

15. O Grande problema da Oncologia Atual:
Heterogenicidade Molecular
• Diagnóstico histológico ainda é o critério
mais importante de elegibilidade.
• Tumores com histologia indistinta
demonstram respostas muito diferentes à
terapia.
• Os tumores sólidos possuem “destinos”
diferentes de acordo com seu perfil
molecular…

16. Mutações em
sucessivas
gerações
Resistência às drogas (multi-resistência)

17. Princípios do tratamento do câncer
• Cirurgia radical • Tratamento neo-
adjuvante
• Cirurgia conservadora – Quimioterapia
• Tratamento não curativo – Hormonioterapia
– cirurgia – Radioterapia
– Quimioterapia – Radio-quimioterapia
– Hormonioterapia • Tratamento adjuvante
– Radioterapia
– Quimioterapia
– Radio-quimioterapia
– Hormonioterapia
• Tratamento paliativo – Radioterapia
– Cirurgia – Radio-quimioterapia
– Quimioterapia • Tratamento radical não
– Hormonioterapia
cirúrgico
– Radioterapia
– Radioterapia exclusiva
– Radio-quimioterapia
– Quimioterapia exclusiva
– Radio-quimioterapia

18. O que é quimioterapia?
• Tratamento com drogas que destroem células
cancerosas (ou as torna menos ativas)
• Interferem com a habilidade das células
crescerem e proliferarem
– Quimioterapia adjuvante
– Quimioterapia neo-adjuvante
– Quimioterapia de indução
– Quimioterapia curativa
– Quimioterapia paliativa

19. Key advances in the history of cancer chemotherapy.
DeVita V T , Chu E Cancer Res 2008;68:8643-8653
©2008 by American Association for Cancer Research

20. Key advances in the history of cancer chemotherapy.
DeVita V T , Chu E Cancer Res 2008;68:8643-8653
©2008 by American Association for Cancer Research

21. Princípios da Quimioterapia
• Quimioterapia para tumores sólidos
é mais eficiente para tumores
menores (precoces)
• Ideal para metástases precoces
• Pouco aplicável em primários sólidos

22. Tipos de Quimioterapia
• Curativa – para tumores com fração de
crescimento muito alta (~100%): doenças
do sangue e germinomas
• Adjuvante – tratamento de
micrometástases após tratamento curativo
do tumor primário, usualmente cirurgia
• Neoadjuvante – antes do tratamento
definitivo, cirúrgico ou não
• Não curativa/Paliativo – para o “controle”
de doença disseminada

23. Biologia do Câncer
Mortalidade por câncer
• Efeito tumoral local
• Doença metastática
• Efeitos sistêmicos
– Desnutrição
– Depressão da imunocompetência
– Síndromes paraneoplásicas (citoquinas/compostos
liberados)
• Compreender a história natural de cada doença
é essencial para o planejamento terapêutico
– Diferença entre
câncer de mama e C&P

24. Categorias dos agentes
quimioterápicos
• Derivados de Antibioticos — antraciclinas, bleomicina
• Alcalóides de plantas—vincristina, paclitaxel
• Alquilantes—ciclofosfamida
• Antimetabolitos—interferem com a síntese dos ácidos
nucléicos-5FU, Methotrexate
• Epipodofilotoxinas—inibem a topoisomerase 2 –
etoposide
• Anti-hormonais —tamoxifeno, corticosteroides
• Inibidores da Tirosina quinase – imatinib, sorafenib,etc
• Anticorpos monoclonais – cetuximab, rituximab
• Inibidor de Parp
• Inibidor de mTOR – Rapamicina

25. EFEITOS COLATERAIS DA
QUIMIOTERAPIA
EMOCIONAL
Alopecia
Mucosite
Fibrose pulmonar
Nauseas/vomitos
Diarreia Cardiotoxicidade
Cistite Reações locais
Esterilidade
Falência Renal
Mialgia
Mielosupressão
Neuropatia
Flebite

26. Quimioterapia combinada
• Associação de drogas ativas
• Diferentes mecanismos de ação (incluindo
agentes biológicos)
• Efeito sinérgico
• Taxa de morte celular máxima
• Ampla cobertura de células resistentes
• Toxicidade aceitável
Hormonioterapia
Bioterapia
“Terapia Alvo”(?!?!)

27. Por que a
Quimioterapia Adjuvante
funciona?

28. Princípios da Quimioterapia
Conceito de log kill
• Suponha que um paciente tenha 10 metátases de
1 cm3 cada (109 cels) – total de 1010 células.
• Um ciclo de quimioterapia produz 1-log kill ou
90% de erradicação
• 6 ciclos de quimioterapia produzem 6-log kill ou
99.9999% de eradicação
• Cada metástase terá então 103 células residuais –
clinicamente não detectáveis (remissão completa)
mas a recidiva é ainda provável ….

29. Princípios da Quimioterapia
Conceito de log kill
• Se o tratamento iniciar antes desse
volume, nós poderemos ter, após 6
ciclos, 102 células por metástase…
• O Sistema Imune pode ser capaz de
resolver isso – cura possível….

30. Crescimento Tumoral
1012 morte Curva de Gompertz:
Modelo matemático de
109 Detecção clínica expectativa de vida
Número de células
• Usando a equação
de Gompertz, o
tempo entre a
primeira e a 10 9
célula é inferior a 2
anos.
• O tempo entre a 109 e
a 1012 célula pode ser
Tempo inferior a 1 semana.

31. Princípios da Quimioterapia
• A massa tumoral cresce enquanto o tumor
cresce – células no centro ou morrem ou
permanecem dormentes (G0) pela limitação
do suprimento sanguíneo
• Apenas células proliferativas são mortas
(fração de crescimento tumoral)
• A Fração de Crescimento é de até 37% do
tamanho tumoral
• Cada dose de Quimioterapia mata apenas
uma fração do total das células

32. Curva de sobrevida tumoral
com quimioterapia
1012 morte
109 Detecção clínica
QUIMIOTERAPIA
Número de células
103 Células:
INCURÁVEL
Tempo

33. Curva de sobrevida tumoral
sob tratamento quimioterápico
1012 morte
109 Detecção clínica
QUIMIOTERAPIA
Número de células
102 Células:
CURÁVEL!
Tempo

34. Curva de sobrevida tumoral
sem quimioterapia
1012 morte
109 Detecção clínica
QUIMIOTERAPIA
Número de células
PALIATIVA
CIRURGIA
109 Células:
INCURÁVEL
Tempo

35. Curva de sobrevida tumoral
com quimioterapia ...
1012 morte
109 Detecção clínica
QUIMIOTERAPIA
Número de células
103 Células:
INCURÁVEL
Tempo

36. Curva de sobrevida tumoral
com quimioterapia
1012 morte
109 Detecção clínica
QUIMIOTERAPIA
Número de células
CIRURGIA
A
E AIND
VO LU M OR
M EN
102 Células:
CURÁVEL
Tempo

37. Câncer Colorretal

38. Mutações sequências em Colon
EPITÉLIO DISPLASIA MODERADA/ IN SITU INVASOR
NORMAL SEVERA

39. Mutações em
sucessivas
gerações
Resistência às drogas (multi-resistência)

40. Estágios do Câncer de Colon

41. SOBREVIDA EM CANCER
COLORRETAL
• Doença precoce, localizada:
90% em 5 anos
• Doença com disseminação regional
para outros órgãos ou linfonodos:
65% em 5 anos
• Doença metastática:
8% em 5 anos
ACS, 2001

42. Fatores prognósticos
• Estágio patológico (linfonodos)
• Grau histológico
• CEA pré-cirurgia
• Expressão de TS
– marcador de sensibilidade ao
tratamento - esquemas alternativos ?
• Cromossomo DCC/18q (LOH)
– estágio II (?) - negativo

43. Outros Fatores Prognósticos
• Invasão perineural
• Invasão Angiolinfática:
– em 10 estudos (análise univariada)
mostrou afetar negativamente o
prognóstico, há um certo consenso....
• MSI – H BOM PROGNÓSTICO
– erro de reparo(RER), positivo quando
>30%

44. Invasão Perineural

46. Resultados de sobrevida
INT-0089
Linfonodos #dissec SG 5anos Benefício
N0 1-10 73 14%
>20 87
N1 1-10 67 23%
>20 90
N2 1-10 51 20%
>20 71

47. Tratamento Adjuvante
P I C O
Paciente ou Intervenção Comparação Outcome
Problema (resultado)
Descrever um Qual a principal Qual a principal O que eu quero
grupo de intervenção que alternativa para verificar? O que a
pacientes estou comparar com a intervenção pode
“similares” considerando? Intervenção causar?
proposta?
“Em pacientes “... quimioterapia “...quando “... diminui a
com câncer de adjuvante comparada à mortalidade por
colon...” combinada...” cirurgia ( ou QT câncer de
com MOF)...” colon?”

48. JCO 11:1897, 1993.
5a
EC III

50. Mosaic Update, JCO, 2009
> 75%

51. Radio-Quimioterapia

52. Colo de Útero Estágio IB
Volume tumoral, status linfonodal e
sobrevida em CEC de colo uterino
Volume % metastases sobrevida
mm3 pélvicas 5 anos %
<500 0 100
500-1499 12 83
1500-3499 22 82
3500-6499 27 80
6500-10000 40 77
Lohe (1978), Zander(1981), Baltzer(1982), Burghardt(1991)

53. Cisplatin, radiation and adjuvant hysterectomy
for bulky stage IB cervical carcinoma
Keys et al, NEJM 1999

54. Impacto da Duração do Tratamento

55. Cisplatina+fluorouracil+
radioterapia e CEC
• Resultados similares em quase todos
os CECs
• Tratamento equivalente à cirurgia em:
– CEC IB + DE COLO UTERINO
– CEC III + DE CABEÇA E PESCOÇO
– CEC I + DE CANAL ANAL
– CEC II + DE ESÔFAGO
– CEC IIB + DE PULMÃO

56. Fig 1. Improvement in overall survival with concurrent
chemoRadioterapia versus Radioterapia alone for head and
neck cancers
Salama, J. K. et al. J Clin Oncol; 25:4118-4126 2007
Copyright © American Society of Clinical Oncology

57. Tratamento adjuvante em
Câncer Gástrico

58. H. pylori e
Câncer de Estômago

59. Continuum de Tratamento no
Câncer de Mama

60. Paciente típica....
• Paciente com vida ativa, 56 anos, sem
problemas de saúde
• Diagnóstico de câncer de mama:
– tumor com 2,2 cm, carcinoma ductal G2
– axila com 1+/14 linfonodos;
– Receptor de estrógenos +
– HER2 negativo

61. P I C O
Paciente ou Intervenção Comparação Outcome
Problema (resultado)
Descrever um Qual a principal Qual a principal O que eu quero
grupo de intervenção que alternativa para verificar? O que a
pacientes estou comparar com a intervenção pode
“similares” considerando? Intervenção causar?
proposta?
“Em pacientes “...o tratamento “...quando “... Aumenta a
com câncer de sistêmico comparado ao curabilidade do
mama inicial...” adjuvante...” tratamento câncer de
cirúrgico mama?”
exclusivo...”

62. Paciente típica, 56 anos

63. MA.5 Trial: 10-Year Recurrence-
Free Survival—CEF vs CMF
100 CEF
CMF
10-Year Survival Rate (%)
80
60
40
20
HR = 0.80; P = .007
0
0 5 10
No. at Risk Years
CEF 351 212 84
CMF 359 193 80
Reprinted with permission. © 2008 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved.
Levine MN, et al. J Clin Oncol. 2005;23:5166-5170.

64. P I C O
Paciente ou Intervenção Comparação Outcome
Problema (resultado)
Descrever um Qual a principal Qual a principal O que eu quero
grupo de intervenção que alternativa para verificar? O que a
pacientes estou comparar com a intervenção pode
“similares” considerando? Intervenção causar?
proposta?
“Em pacientes “...o tratamento “...quando “... Aumenta a
com câncer de adjuvante com comparado ao curabilidade do
mama inicial...” quimioterapia tratamento com câncer de
com DC...” AC...” mama?”

65. AC x DC Adjuvante
Continuum de Tratamento no
Jones, JCO, 2009. Câncer de Mama

66. P I C O
Paciente ou Intervenção Comparação Outcome
Problema (resultado)
Descrever um Qual a principal Qual a principal O que eu quero
grupo de intervenção que alternativa para verificar? O que a
pacientes estou comparar com a intervenção pode
“similares” considerando? Intervenção causar?
proposta?
“Em pacientes “...o tratamento “...quando “... Aumenta a
com câncer de sistêmico com comparado ao chance de cura
mama Her-2 +...” trastuzumab...” tratamento do câncer de
usual...” mama?”

67. DFS: HERA Trial
Trastuzumab 1 yr
% alive and 100
disease free 90
80
70 Observation
60
50
2-yr
40 Events DFS % HR [95% CI] p value
30
20 127 85.8 0.54 [0.43, 0.67] <0.0001
10 220 77.4
0
0 5 10 15 20 25
No. Months from randomization
at risk
1694 1472 1067 629 303 102
1693 1428 994 580 280 87

68. N9831 Disease-Free Survival
Control vs Concurrent
100 AC → T + H → H
90
80
AC → T
70
60
% 50
40
30
20
Hazard ratio = 0.55
Stratified logrank 2P = 0.0005
10
0
0 1 2 3 4
Years

69. Expressão gênica identificada por
subtipos do câncer de mama
Perou et al. Nature 2000;406:747-52.

70. Câncer de Mama

71. Mamaprint: agrupando genes
identificados e seu prognóstico
Amsterdam Predictor de 70-genes
Evolução baseada
Na expressão genética
Genes
Aplicada a
base de
datos
com
evolução N Engl J Med, Vol 347 (25), Dec. 2002
conhecida
Van’t Veer, Nature 2002

72. Tratamento adjuvante do câncer
• Aumenta significativamente as taxas de cura para
diversos tipos de câncer.
• Envolve o uso de agentes citotóxicos, biológicos,
hormônios, agentes “alvo específicos” e radioterapia.
• Há uma progressiva “personalização” do tratamento,
reduzindo toxicidade e aumentando a eficácia.
• Faz parte de um contexto multidisciplinar e integrado de
tratamento.