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Dr. Juan Tamargo
Departamento de Farmacología y Toxicología, Facultad de
Medicina Universidad Complutense, Madrid
¿ Existen diferencias
farmacológicas entre icosapento
de etilo (IPE) y otros AGPICL -3 ?
Juan Tamargo Menéndez
Consenso para tratamiento de la HTG con icosapento
de etilo en pacientes de alto y muy alto riesgo CV
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Introducción
Ganda OP et al. J Am Coll Cardiol 2018;72:330–343)
• A pesar de que las estatinas reducen el riesgo de ASCVD en un 20-45%, el riesgo
residual CV sigue elevado en pacientes con niveles de LDL-C normalizados
• En parte asociado a un aumento en los niveles de TG
• Los fármacos que reducen los niveles de TG (AGPICL -3, ácido nicotínico,
fibratos) no reducen el riesgo CV incluso asociados a estatinas
• RISK & PREVENTION, ORIGIN, OMEGA, ASCEND, VITAL, STRENGTH
• No se recomienda la combinación EPA/DHA para tratar la hipertrigliceridemia
• El Icosapento de etilo (IPE), un éster etílico muy purificado y estable del ácido
eicosapentaenoico (EPA) ha demostrado en pacientes tratados con estatinas
que:
•  el riesgo de muerte CV, IM no mortal, accidente cerebrovascular no mortal,
revascularización coronaria o angina inestable en un 25% (NNT 21)
• Induce la regresión de la placa de ateroma
AGPICL ω-3: ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga omega-3. EPA: ácido eicosapentaenoico. DHA: ácido
docosahexaenoico (DHA)
Juan Tamargo Menéndez
Consenso para tratamiento de la HTG con icosapento
de etilo en pacientes de alto y muy alto riesgo CV
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Ácidos grasos omega-3 (ω-3) poliinsaturados
EPA y DHA difieren notablemente, presentando distintos efectos sobre la estructura de
la membrana, tasas de oxidación lipídica, biomarcadores inflamatorios,
función endotelial y distribución tisular
Icosapento de etilo
C22H34O2
Juan Tamargo Menéndez
Consenso para tratamiento de la HTG con icosapento
de etilo en pacientes de alto y muy alto riesgo CV
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La manufactura del icosapento de etilo es la clave
• Prácticamente libre hidrocarbonos aromáticos o insaturados y de otras impurezas relacionadas
• El aceite mineral mimetiza el color y la consistencia del IPE y es inodoro - un placebo aceptable
Vazkepa
Juan Tamargo Menéndez
Consenso para tratamiento de la HTG con icosapento
de etilo en pacientes de alto y muy alto riesgo CV
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Farmacocinética
el IPE
O
O
EPA is re-esterfied in phospholipids
and triglycerides and packaged for
transport in chylomicrons
O
OH
Ethyl
group
Eicosapentaenoic
Acid (EPA)
Intestinal
Lumen
Enterocytes
Lymphatic Vessel
Chylomicron
Capillary Network
Lipase
Icosapent Ethyl
(IPE)
Benefits of IPE
• Highly purified and stable
• Long shelf-life for storage
1. Wang X, et al. Curr Diab Rep. 2020;20(11):65; 2. Brinton EA, et al. Lipids Health Dis. 2017;16(1):23.
EPA: eicosapentaenoic acid ; IPE: icosapent ethyl.
Adapted from Wang X, et al. Curr Diab Rep. 2020;20(11):65.
• Se desesterifica en el intestino en EPA que pasa
al sistema linfático
• Cmax a las 5 horas
• Vd de 1.2 L/kg
• El 99% del EPA circulante se incorpora en
fosfolípidos, triglicéridos y ésteres de colesterol
• β-oxidación similar a la de los ácidos grasos de
la dieta → acetil coenzima A, que se convierte en
energía a través del ciclo de Krebs
• Mínimo metabolismo por CYP450
• Semivida de 89 h (DHA: ~46 h)
• No se excreta por vía renal
Juan Tamargo Menéndez
Consenso para tratamiento de la HTG con icosapento
de etilo en pacientes de alto y muy alto riesgo CV
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Posibles mecanismos de cardioprotección de los ácidos grasos omega-3
Protectores
vasculares
Antioxidantes
“Proresolving Lipid Mediators” (Resolvinas, Protectinas y Maresinas) que promueven la resolución de la inflamación
Juan Tamargo Menéndez
Consenso para tratamiento de la HTG con icosapento
de etilo en pacientes de alto y muy alto riesgo CV
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Efectos de
IPE sobre el
perfil lipídico
Nelson JR et al. Postgrad Med. 2021 Aug;133(6):651-664
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Consenso para tratamiento de la HTG con icosapento
de etilo en pacientes de alto y muy alto riesgo CV
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Efectos sobre el perfil lipídico
Nelson JR et al. Postgrad Med. 2021;133(6):651-664
•  la síntesis hepática de TG y la liberación de VLDL
•  la β-oxidación de ácidos grasos libres en peroxisomas y mitocondrias →  el sustrato
disponible para la síntesis de TG y VLDL
•  ácido fosfatídico fosfatasa y acil-CoA:1,2-diacilglicerol aciltransferasa
•  la Proteína Microsomal Transferidora de Triglicéridos (MTP): transfiere lípidos a la Apo B-48
para originar un pre-QM
•  la actividad de SREBP-1c (proteína de unión al elemento regulador del esterol) que regula la
expresión de genes que participan en la síntesis de TG y ácidos grasos
•  el aclaramiento de VLDL ricas en TG y quilomicrones:  la expresión de la LPL ( la
ApoC3)
• Activa PPAR:  oxidación de ácidos grasos y  el contenido de colesterol en la placa
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Efectos beneficiosos del IPE sobre el proceso aterosclerótico1-3
1. Mason RP. Curr Atherosclero Rep 2019;21):2; 2. Ganda OP et al. J Am Coll Cardiol 2018;72:330-343; 3. Borow KM et al. Atherosclerosis 2015;242:357-366
Endothelial function
NO production
Endothelium-dependent
vasodilation
Reactive oxygen species
Anti-inflammatory effects
Proinflammatory
eicosanoids and cytokines
Inflammatory cell recruitment
Plaque stability
Plaque formation, progression, and
rupture
Thrombosis
Platelet activation
Fibrous cap thickness
Even when they are not completely understood, are likely multi-factorial
Juan Tamargo Menéndez
Consenso para tratamiento de la HTG con icosapento
de etilo en pacientes de alto y muy alto riesgo CV
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Los efectos anti-inflamatorios de los ácidos grasos omega-3
(1) Previenen la conversión de AA en PGs y LTs. (2) actúan como sustratos que producen de mediadores menos potentes, y (3)
producen resolvinas, protectinas y maresinas (pro-resolving lipid mediators)
Replaces ARA in
cell membrane
COOH
CH3
Eicosapentaenoic Acid
20:5, n-3 (EPA)2
COOH
Arachidonic Acid
20:4, n-6 (ARA)2
CH3
Juan Tamargo Menéndez
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de etilo en pacientes de alto y muy alto riesgo CV
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Efectos anti-inflamatorios de los AGPICL -3
• Inhiben mecanismos proinflamatorios:
• AGPICL -3 compiten con el ácido araquidónico por la COX y
LOX →  eicosanoides con propiedades proinflamatorias
• NF-B (tras unirse al receptor GRP-120 en los macrófagos)
• Inflamasoma NLRP3
• Smad 2/3
• Estimulan PPAR:
• PPAR:  los niveles de TG y TNF- 
• PPAR:  la expresión de citokinas proinflamatorias y 
adiponectina
• Liberan de macrófagos y neutródilos resolvinas, maresinas y
protectinas exhiben propiedades antiinflamatorias
PPAR/
Proresolving
lipid
mediators
NF-B
Juan Tamargo Menéndez
Consenso para tratamiento de la HTG con icosapento
de etilo en pacientes de alto y muy alto riesgo CV
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Metabolitos bioactivos del IPE
Nelson JR et al. Postgrad Med. 2021 Aug;133(6):651-664
EPA: acido eicosapentanoico. EpETE: ácido epoxieicosatetranoico. HEPE:
ácido hidroxi-eicosatetranoico. Rv: resolvinas
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Consenso para tratamiento de la HTG con icosapento
de etilo en pacientes de alto y muy alto riesgo CV
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• Preserva la estructura de la membrana y la
distribución normal de colesterol
• Bloquea el paso de radicales libres a su través
•  la oxidación lipídica y la formación de dominios
ricos en colesterol
•  la fluidez de la membrana y produce cambios en los dominios
lipídicos
•  actividad antioxidante al desordenar la estructura lipídica
Interacciones de EPA y DHA a nivel de la membrana
Juan Tamargo Menéndez
Consenso para tratamiento de la HTG con icosapento
de etilo en pacientes de alto y muy alto riesgo CV
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Otros efectos de IPE
Antioxidante (EPI>DHA)
•  la expresión y la actividad de las enzimas antioxidantes paraoxonasa 1 y 2
(PON1 y PON2), lo que reduce la generación de ROS y el estrés oxidativo
•  la oxidación de las lipoproteínas que contienen ApoB (LDL-C, VLDL-C)
Plaquetas y trombosis
•  la activación y agregación plaquetarias (cambios en los PL plaquetarios)
• Cambio en el cociente EPA:AA: reemplazan TXA2 por TXA3
Efectos vasculares
• Mejora la disfunción endothelial,  marcadores de inflamación (LDLox, hs-CRP,
MMPs) y la expression de VCAM-1
• En endarterectomías carotídeas: el contenido de EPA en la placa se asoció
inversamente con inestabilidad, inflamación y número de células T (1)
• Facilita el flujo de salida de colesterol de los macrófagos (2)
(1) Cawood AL et al. Atherosclerosis 2010;212:252-9. (2) Tanaka N et al. Atherosclerosis 2014;237:577-83
Juan Tamargo Menéndez
Consenso para tratamiento de la HTG con icosapento
de etilo en pacientes de alto y muy alto riesgo CV
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¿ Cómo explicar las diferencias entre REDUCE-IT y STRENGTH ?
1.Las preparaciones de AGPICL mega-3 utilizadas no eran idénticas:
• STRENGTH – formulación carboxílica de EPA y DHA. REDUCE-IT – IPE purificado, 4 g /día)
2.Las Cp de EPA no fueron lo suficientemente altos en el estudio STRENGTH para ver
beneficio
3.El DHA produce efectos negativos (actuando sobre… ?) que contrabalanceaban los
beneficios del EPA → resultados neutros en el estudio STRENGTH
• Los pacientes con los terciles más altos de EPA o DHA no se asociaron con beneficio ni
daño en pacientes con alto riesgo cardiovascular (1)
4.El efecto beneficioso de IPE se debería al efecto pernicioso del placebo (aceite mineral,
aprobado por la FDA) vs aceite de maíz con efectos neutros en el studio STRENGTH
• El aceite mineral  LDL-C (7.4%), ApoB (6.7%) y hs-CRP, todos marcadores de riesgo CV
• Estas diferencias NO pueden explicar una reducción del 25% en el riesgo CV
• El estudio JELIS observó que IPE reducía el riesgo del 19% y no utilizó aceite mineral
• El aceite mineral podría interferir la absorción de estatinas: incorrecto (2)
• Resultados similares sobre la progresión de la placa en 2 estudios con IPE en los que
utilizaron aceite mineral o celulosa como placebo (3,4)
(1) Nissen SE. JAMA Cardiol 2021;6:1–8. (2) Olshansky B et al. Eur Heart J Suppl 2020;22:J34–48. (3) Lakshmanan S et al. Cardiovasc Res
2020;116:479–482. (4) Nasir K et al. J Am Coll Cardiol 2015;66:1657–1668
Juan Tamargo Menéndez
Consenso para tratamiento de la HTG con icosapento
de etilo en pacientes de alto y muy alto riesgo CV
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Icosapento de etilo – Conclusiones
• El IPE es el único AGPICL -3 que reduce la morbimortalidad CV en
pacientes con TG elevados tratados con estatinas
• A la dosis de 4 g/día IPE está indicado para:
Reducir el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes adultos
tratados con estatinas con riesgo cardiovascular alto y triglicéridos
elevados (≥ 150 mg/dl [≥ 1,7 mmol/l]) y
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¿Existen diferencias farmacológicas entre icosapento de etilo (IPE) y otros AGPICL w-3?

  • 1. Espacio reservado para la imagen del ponente Dr. Juan Tamargo Departamento de Farmacología y Toxicología, Facultad de Medicina Universidad Complutense, Madrid ¿ Existen diferencias farmacológicas entre icosapento de etilo (IPE) y otros AGPICL -3 ?
  • 2. Juan Tamargo Menéndez Consenso para tratamiento de la HTG con icosapento de etilo en pacientes de alto y muy alto riesgo CV Espacio reservado para la imagen del ponente Introducción Ganda OP et al. J Am Coll Cardiol 2018;72:330–343) • A pesar de que las estatinas reducen el riesgo de ASCVD en un 20-45%, el riesgo residual CV sigue elevado en pacientes con niveles de LDL-C normalizados • En parte asociado a un aumento en los niveles de TG • Los fármacos que reducen los niveles de TG (AGPICL -3, ácido nicotínico, fibratos) no reducen el riesgo CV incluso asociados a estatinas • RISK & PREVENTION, ORIGIN, OMEGA, ASCEND, VITAL, STRENGTH • No se recomienda la combinación EPA/DHA para tratar la hipertrigliceridemia • El Icosapento de etilo (IPE), un éster etílico muy purificado y estable del ácido eicosapentaenoico (EPA) ha demostrado en pacientes tratados con estatinas que: •  el riesgo de muerte CV, IM no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, revascularización coronaria o angina inestable en un 25% (NNT 21) • Induce la regresión de la placa de ateroma AGPICL ω-3: ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga omega-3. EPA: ácido eicosapentaenoico. DHA: ácido docosahexaenoico (DHA)
  • 3. Juan Tamargo Menéndez Consenso para tratamiento de la HTG con icosapento de etilo en pacientes de alto y muy alto riesgo CV Espacio reservado para la imagen del ponente Ácidos grasos omega-3 (ω-3) poliinsaturados EPA y DHA difieren notablemente, presentando distintos efectos sobre la estructura de la membrana, tasas de oxidación lipídica, biomarcadores inflamatorios, función endotelial y distribución tisular Icosapento de etilo C22H34O2
  • 4. Juan Tamargo Menéndez Consenso para tratamiento de la HTG con icosapento de etilo en pacientes de alto y muy alto riesgo CV Espacio reservado para la imagen del ponente La manufactura del icosapento de etilo es la clave • Prácticamente libre hidrocarbonos aromáticos o insaturados y de otras impurezas relacionadas • El aceite mineral mimetiza el color y la consistencia del IPE y es inodoro - un placebo aceptable Vazkepa
  • 5. Juan Tamargo Menéndez Consenso para tratamiento de la HTG con icosapento de etilo en pacientes de alto y muy alto riesgo CV Espacio reservado para la imagen del ponente Farmacocinética el IPE O O EPA is re-esterfied in phospholipids and triglycerides and packaged for transport in chylomicrons O OH Ethyl group Eicosapentaenoic Acid (EPA) Intestinal Lumen Enterocytes Lymphatic Vessel Chylomicron Capillary Network Lipase Icosapent Ethyl (IPE) Benefits of IPE • Highly purified and stable • Long shelf-life for storage 1. Wang X, et al. Curr Diab Rep. 2020;20(11):65; 2. Brinton EA, et al. Lipids Health Dis. 2017;16(1):23. EPA: eicosapentaenoic acid ; IPE: icosapent ethyl. Adapted from Wang X, et al. Curr Diab Rep. 2020;20(11):65. • Se desesterifica en el intestino en EPA que pasa al sistema linfático • Cmax a las 5 horas • Vd de 1.2 L/kg • El 99% del EPA circulante se incorpora en fosfolípidos, triglicéridos y ésteres de colesterol • β-oxidación similar a la de los ácidos grasos de la dieta → acetil coenzima A, que se convierte en energía a través del ciclo de Krebs • Mínimo metabolismo por CYP450 • Semivida de 89 h (DHA: ~46 h) • No se excreta por vía renal
  • 6. Juan Tamargo Menéndez Consenso para tratamiento de la HTG con icosapento de etilo en pacientes de alto y muy alto riesgo CV Espacio reservado para la imagen del ponente Posibles mecanismos de cardioprotección de los ácidos grasos omega-3 Protectores vasculares Antioxidantes “Proresolving Lipid Mediators” (Resolvinas, Protectinas y Maresinas) que promueven la resolución de la inflamación
  • 7. Juan Tamargo Menéndez Consenso para tratamiento de la HTG con icosapento de etilo en pacientes de alto y muy alto riesgo CV Espacio reservado para la imagen del ponente Efectos de IPE sobre el perfil lipídico Nelson JR et al. Postgrad Med. 2021 Aug;133(6):651-664
  • 8. Juan Tamargo Menéndez Consenso para tratamiento de la HTG con icosapento de etilo en pacientes de alto y muy alto riesgo CV Espacio reservado para la imagen del ponente Efectos sobre el perfil lipídico Nelson JR et al. Postgrad Med. 2021;133(6):651-664 •  la síntesis hepática de TG y la liberación de VLDL •  la β-oxidación de ácidos grasos libres en peroxisomas y mitocondrias →  el sustrato disponible para la síntesis de TG y VLDL •  ácido fosfatídico fosfatasa y acil-CoA:1,2-diacilglicerol aciltransferasa •  la Proteína Microsomal Transferidora de Triglicéridos (MTP): transfiere lípidos a la Apo B-48 para originar un pre-QM •  la actividad de SREBP-1c (proteína de unión al elemento regulador del esterol) que regula la expresión de genes que participan en la síntesis de TG y ácidos grasos •  el aclaramiento de VLDL ricas en TG y quilomicrones:  la expresión de la LPL ( la ApoC3) • Activa PPAR:  oxidación de ácidos grasos y  el contenido de colesterol en la placa
  • 9. Juan Tamargo Menéndez Consenso para tratamiento de la HTG con icosapento de etilo en pacientes de alto y muy alto riesgo CV Espacio reservado para la imagen del ponente Efectos beneficiosos del IPE sobre el proceso aterosclerótico1-3 1. Mason RP. Curr Atherosclero Rep 2019;21):2; 2. Ganda OP et al. J Am Coll Cardiol 2018;72:330-343; 3. Borow KM et al. Atherosclerosis 2015;242:357-366 Endothelial function NO production Endothelium-dependent vasodilation Reactive oxygen species Anti-inflammatory effects Proinflammatory eicosanoids and cytokines Inflammatory cell recruitment Plaque stability Plaque formation, progression, and rupture Thrombosis Platelet activation Fibrous cap thickness Even when they are not completely understood, are likely multi-factorial
  • 10. Juan Tamargo Menéndez Consenso para tratamiento de la HTG con icosapento de etilo en pacientes de alto y muy alto riesgo CV Espacio reservado para la imagen del ponente Los efectos anti-inflamatorios de los ácidos grasos omega-3 (1) Previenen la conversión de AA en PGs y LTs. (2) actúan como sustratos que producen de mediadores menos potentes, y (3) producen resolvinas, protectinas y maresinas (pro-resolving lipid mediators) Replaces ARA in cell membrane COOH CH3 Eicosapentaenoic Acid 20:5, n-3 (EPA)2 COOH Arachidonic Acid 20:4, n-6 (ARA)2 CH3
  • 11. Juan Tamargo Menéndez Consenso para tratamiento de la HTG con icosapento de etilo en pacientes de alto y muy alto riesgo CV Espacio reservado para la imagen del ponente Efectos anti-inflamatorios de los AGPICL -3 • Inhiben mecanismos proinflamatorios: • AGPICL -3 compiten con el ácido araquidónico por la COX y LOX →  eicosanoides con propiedades proinflamatorias • NF-B (tras unirse al receptor GRP-120 en los macrófagos) • Inflamasoma NLRP3 • Smad 2/3 • Estimulan PPAR: • PPAR:  los niveles de TG y TNF-  • PPAR:  la expresión de citokinas proinflamatorias y  adiponectina • Liberan de macrófagos y neutródilos resolvinas, maresinas y protectinas exhiben propiedades antiinflamatorias PPAR/ Proresolving lipid mediators NF-B
  • 12. Juan Tamargo Menéndez Consenso para tratamiento de la HTG con icosapento de etilo en pacientes de alto y muy alto riesgo CV Espacio reservado para la imagen del ponente Metabolitos bioactivos del IPE Nelson JR et al. Postgrad Med. 2021 Aug;133(6):651-664 EPA: acido eicosapentanoico. EpETE: ácido epoxieicosatetranoico. HEPE: ácido hidroxi-eicosatetranoico. Rv: resolvinas
  • 13. Juan Tamargo Menéndez Consenso para tratamiento de la HTG con icosapento de etilo en pacientes de alto y muy alto riesgo CV Espacio reservado para la imagen del ponente • Preserva la estructura de la membrana y la distribución normal de colesterol • Bloquea el paso de radicales libres a su través •  la oxidación lipídica y la formación de dominios ricos en colesterol •  la fluidez de la membrana y produce cambios en los dominios lipídicos •  actividad antioxidante al desordenar la estructura lipídica Interacciones de EPA y DHA a nivel de la membrana
  • 14. Juan Tamargo Menéndez Consenso para tratamiento de la HTG con icosapento de etilo en pacientes de alto y muy alto riesgo CV Espacio reservado para la imagen del ponente Otros efectos de IPE Antioxidante (EPI>DHA) •  la expresión y la actividad de las enzimas antioxidantes paraoxonasa 1 y 2 (PON1 y PON2), lo que reduce la generación de ROS y el estrés oxidativo •  la oxidación de las lipoproteínas que contienen ApoB (LDL-C, VLDL-C) Plaquetas y trombosis •  la activación y agregación plaquetarias (cambios en los PL plaquetarios) • Cambio en el cociente EPA:AA: reemplazan TXA2 por TXA3 Efectos vasculares • Mejora la disfunción endothelial,  marcadores de inflamación (LDLox, hs-CRP, MMPs) y la expression de VCAM-1 • En endarterectomías carotídeas: el contenido de EPA en la placa se asoció inversamente con inestabilidad, inflamación y número de células T (1) • Facilita el flujo de salida de colesterol de los macrófagos (2) (1) Cawood AL et al. Atherosclerosis 2010;212:252-9. (2) Tanaka N et al. Atherosclerosis 2014;237:577-83
  • 15. Juan Tamargo Menéndez Consenso para tratamiento de la HTG con icosapento de etilo en pacientes de alto y muy alto riesgo CV Espacio reservado para la imagen del ponente ¿ Cómo explicar las diferencias entre REDUCE-IT y STRENGTH ? 1.Las preparaciones de AGPICL mega-3 utilizadas no eran idénticas: • STRENGTH – formulación carboxílica de EPA y DHA. REDUCE-IT – IPE purificado, 4 g /día) 2.Las Cp de EPA no fueron lo suficientemente altos en el estudio STRENGTH para ver beneficio 3.El DHA produce efectos negativos (actuando sobre… ?) que contrabalanceaban los beneficios del EPA → resultados neutros en el estudio STRENGTH • Los pacientes con los terciles más altos de EPA o DHA no se asociaron con beneficio ni daño en pacientes con alto riesgo cardiovascular (1) 4.El efecto beneficioso de IPE se debería al efecto pernicioso del placebo (aceite mineral, aprobado por la FDA) vs aceite de maíz con efectos neutros en el studio STRENGTH • El aceite mineral  LDL-C (7.4%), ApoB (6.7%) y hs-CRP, todos marcadores de riesgo CV • Estas diferencias NO pueden explicar una reducción del 25% en el riesgo CV • El estudio JELIS observó que IPE reducía el riesgo del 19% y no utilizó aceite mineral • El aceite mineral podría interferir la absorción de estatinas: incorrecto (2) • Resultados similares sobre la progresión de la placa en 2 estudios con IPE en los que utilizaron aceite mineral o celulosa como placebo (3,4) (1) Nissen SE. JAMA Cardiol 2021;6:1–8. (2) Olshansky B et al. Eur Heart J Suppl 2020;22:J34–48. (3) Lakshmanan S et al. Cardiovasc Res 2020;116:479–482. (4) Nasir K et al. J Am Coll Cardiol 2015;66:1657–1668
  • 16. Juan Tamargo Menéndez Consenso para tratamiento de la HTG con icosapento de etilo en pacientes de alto y muy alto riesgo CV Espacio reservado para la imagen del ponente Icosapento de etilo – Conclusiones • El IPE es el único AGPICL -3 que reduce la morbimortalidad CV en pacientes con TG elevados tratados con estatinas • A la dosis de 4 g/día IPE está indicado para: Reducir el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes adultos tratados con estatinas con riesgo cardiovascular alto y triglicéridos elevados (≥ 150 mg/dl [≥ 1,7 mmol/l]) y • Una enfermedad cardiovascular diagnosticada, o • Diabetes melitus y, al menos, otro factor de riesgo cardiovascular