El documento describe el caso de dos hermanos españoles con mutaciones en el gen SLC19A3 que codifica el transportador de tiamina tipo 2 (hTHTR2). Presentaban episodios de distonía, confusión y lesiones en los ganglios basales que respondían bien al tratamiento con altas dosis de tiamina. La deficiencia de hTHTR2 es una enfermedad rara causada por mutaciones en este gen que afectan el transporte de tiamina a las células.
3. La tiamina es una vitamina que participa en las
funciones de la mitocondria y es esencial en
los procesos de obtención de energía celular.
El transportador de tiamina tipo 2, pertenece a
la familia de proteínas transmembrana, cuya
función es permitir la entrada a la célula de
sustancias hidrosolubles.
4. El hTHTR2 capta la tiamina, que es
hidrosoluble, y la introduce en la célula a
través de la membrana de forma que así
puede ser utilizada para las funciones
celulares.
El hTHTR2 se encuentra en la membrana de
las neuronas del sistema nervioso central.
5. 1. Enfermedad de ganglios basales con respuesta a biotina
(BBGD):
Se trata de una enfermedad que evoluciona en
episodios o brotes.
Los pacientes están asintomáticos hasta que, a una
edad variable dentro de la infancia, presentan cuadros
de encefalopatía (letargia, estupor), trastornos del
movimiento, dificultades en el habla o pérdida de la
misma, dificultades en la deglución, crisis epilépticas.
Estos síntomas responden característicamente al
tratamiento con biotina y tiamina a altas dosis.
2. Encefalopatía tipo Wernicke:
Se presenta con diplopía, ataxia y crisis epilépticas.
6. 3. Espasmos infantiles:
Presentación en forma de epilepsia muy severa durante los
primeros meses de vida que asocia un retraso del desarrollo.
4. Hiperlactacidemia neonatal o del lactante con respuesta a la tiamina:
Forma de presentación precoz y grave que puede curarse o
mejorar considerablemente si es tratada de forma precoz con
tiamina.
Los lactantes presentan irritabilidad, aumento del tono muscular,
vómitos y una lesión neuronal visible en la resonancia magnética,
asociada a acidosis metabólica, hiperlactacidemia y excreción
aumentada de algunos metabolitos como el alfa-cetoglutarato.
El tratamiento con tiamina puede revertir la sintomatología y
normalizar las alteraciones metabólicas.
7. La deficiencia del transportador de tiamina tipo 2
(hTHTR2) es una enfermedad hereditaria autosómica
recesiva causada por mutaciones del gen SLC19A3.
Aunque la deficiencia de hTHTR2 es una enfermedad
rara, un diagnóstico correcto es importante debido al
beneficio terapéutico obtenido a partir de altas dosis de
biotina y/o tiamina.
Se Presenta el caso de 2 hermanos españoles con un
fenotipo BBGD y mutaciones en el gen SLC19A3 que
mostró una excelente mejoría de las características
clínicas después de la administración de tiamina.
8. Paciente 1 era un niño de 8 años de edad, sano, hasta presentar un
episodio de 7 días de estupor y gastroenteritis aguda, que se resolvió con
tratamiento médico.
A los 15 años, desarrolló 4 episodios de temblor cefálico y nistagmo
provocado por el ejercicio físico vigoroso.
Tres semanas después sufrió un accidente en moto que resulta con
fractura femoral y TEC.
La fractura femoral requiere cirugía que se asoció con la confusión
después de la operación, impedimento del habla, y distonía generalizada
grave, que evolucionó en una tormenta distónica, que requiere terapia
intensiva, tratamiento con trihexifenidilo (Hasta 10 mg 3 veces al día por
vía intravenosa) y diazepam (50 mg por vía intravenosa) durante varios
días hasta que los espasmos y la postura se controlaron.
Presentó posteriormente distonía leve en la pierna izquierda y un
síndrome acinético-rígido generalizado moderado.
9. La recuperación motora se produjo en las
próximas semanas y 5 meses más tarde, presento
sólo disartria leve y postura extensora distónica
derecha.
RM 1 año después mostró anormalidades de señal
y la pérdida de volumen del núcleo caudado y el
putamen bilateral.
Se sospechó encefalopatía mitocondrial a pesar
de los niveles plasmáticos de ácido láctico
normales.
11. A los 17 años, otro episodio de encefalopatía
espontánea se produjo con hipocinesia
generalizada, postura distónica de las manos,
inestabilidad de la marcha, y parálisis del
tercer par derecho.
MRI mostró aumento de la señal T2 anomalías
y edema en el cuerpo estriado y nuevas
lesiones que afectan difusamente los
hemisferios cerebrales.
13. El tratamiento con coenzima Q10, carnitina,
vitaminas C y E, y tiamina (300 mg / 8 h)
dieron como resultado en una mejoría clínica
significativa dentro del primer día de la terapia.
Una posterior resonancia magnética, 1 mes
más tarde, mostro atrofia estriatal y resolución
generalizada de lesiones corticosubcorticales.
14. El paciente 2, hermana del paciente 1, tenía 4
años cuando desarrolló por primera vez 2
episodios paroxísticos de distonía de extremidad
superior derecha, de 3-5 minutos de duración.
MRI mostro una alta señal en T2 en el cuerpo
estriado y núcleos del tálamo de la línea media y
un peak alto de lactato en espectroscopía.
Cinco meses más tarde, MRI mostró una
resolución casi completa de las lesiones y
espectroscopia de resonancia magnética normal.
16. A la edad de 5 años, la distonía de las extremidades
inferiores al caminar a lo largo de varios días progresó
a distonía generalizada, confusión, pérdida del control
de esfínteres, anartria, y disfagia.
Hallazgos de la RM fueron idénticos a los descritos
para el primer episodio.
La paciente comenzó con tiamina (150 mg / 8 h), con
recuperación cognitiva plena, habla y deambulación
normal dentro de 48 horas.
La distonía desapareció por completo después de 1
mes.
17. Dos mutaciones previamente descritas se detectaron en el gen SLC19A3.
En consecuencia, la biotina se añadió a la terapia como se sugirió
anteriormente, pero no se observaron más cambios en el paciente 1, que
persistió con la misma secuelas neurológicas.
Ambos hermanos se han mantenido estables después de 3 y 2 años de
seguimiento, respectivamente, en tratamiento crónico con tiamina (300
mg / día) y biotina (3 mg / kg / día).
En la actualidad, el paciente 1 tiene 20 años, muestra disartria y distonía
leve que compromete los 4 miembros, es más pronunciada en el brazo
derecho y la pierna izquierda.
Tiene un trabajo estable y ejercicios con regularidad.
Paciente 2 tiene 6 años y es asintomática, con niveles normales
desarrollo cognitivo y motor.
18. En experimentos in vitro han demostrado que
las mutaciones del gen SLC19A3 disminuyen
la tasa media de la absorción de tiamina en las
células vivas conduciendo potencialmente a la
deficiencia de tiamina celular.
La excelente respuesta a altas dosis de
tiamina en los pacientes apoya la hipótesis de
que el deterioro del transporte de tiamina es la
base de este trastorno.
19. Se debe incluir la deficiencia de hTHPR2 en el
diagnóstico diferencial de pacientes con episodios
agudos de distonía y lesiones de los ganglios basales.
La implicación bilateral simétrica del cuerpo estriado y
núcleos de la línea media del tálamo apoya el
diagnóstico, sobre todo si hay lesiones corticales
asociadas.
La tiamina puede mejorar radicalmente las
manifestaciones neurológicas agudas y reducir la
probabilidad de episodios futuros.