Difusion y migracion toxina botulinica

1. Difusión, Extensión y Migración
de Toxina Botulínica
Dra. Claudia Eriza
U de Los Andes

2. Introducción
• TB utilizada en amplia variedad de indicaciones terapéuticas
• Su uso adecuado requiere un conocimiento exhaustivo de sus mecanismos de
acción, propiedades biológicas , características distribución, acción terapéutica ,
efectos adverso, y anatomía de la zona objetivo
• Una vez que la TB se inyecta , hay una serie de pasos involucrados para llegar a sus
lugares de acción de forma adecuada y lograr el efecto esperado
• La distribución local y sistémica depende de los siguientes factores :
( 1 ) Propagación >movimiento físico de la toxina a partir de un sitio a otro ->
depende de un número de variables relacionadas con la técnica de inyección , el
volumen , el tamaño de la aguja, y otros factores físicos
( 2 ) Difusión se refiere a un fenómeno microscópico en el que se dispersa una
molécula soluble por un transporte pasivo más allá de su lugar de inyección
original
(3 ) Migración se refiere a la propagación a sitios distantes que pueden ocurrir ya sea a
través de los nervios (transporte neuroaxonal) o por la sangre (transporte
hematógena)
( 4 ) Volumen y dilución

4. Difusión y Propagación
• La capacidad de la toxina de mantenerse relativamente localizada en el sitio
de la inyección es en gran parte responsable de la de seguridad del tto con
esta
• Propagación , difusión, y la migración se cree es la base de los efectos locales
, distales , y sistémicos de esta terapia
– La condición basal del pacientes también es importantes en la eficacia global y la seguridad .
• La expresión de la Molécula de adhesión celular neural ( N - CAM ) en los
músculos de los modelos animales , medidos después de diferentes períodos
de tiempo desde la inyección de toxina , se ha utilizado como un índice de
difusión
• N - CAM , que puede ser detectar con alta sensibilidad y resolución espacial
por estudio histológico y análisis de Western blot , está presente en la
superficie de miotubos embrionarias , y es casi ausente en los músculos
adultos
– aunque la denervación de músculo adulto induce la reaparición de N- CAM.

5. Difusión y Propagación
• La parálisis del músculo esquelético mediante inyección TB es suficiente
para activar la expresión de N- CAM
• Diferentes formulaciones de la TB puede tener diferente características de
migración y difusión debido a sus diferentes composiciones
• OnabotulinumtoxinA y abobotulinumtoxinA ->neurotoxina ( 150 kDa) y
proteinas accesorias no tóxico ( PAN ) que producen complejos de 900 kDa
o 500 a 900 kDa, respectivamente .
• En contraste , incobotulinumtoxinA sólo contiene el activo 150 - kDa
neurotoxina y es libre de los PAN .
• En relación al tamaño de los complejos , la difusión de la neurotoxina en
tejidos adyacentes pueden ser más lentos con los de alto peso molecular
en comparación con el menor o con neurotoxina libre .

6. Difusión y Propagación
• No se había estudiado in vivo hasta Carli et al
– Comparó la difusión de estos marcas de formulaciones NTBo -A en ratones
– Observaron que la NTBo -A inyectado por vía intramuscular en el músculo tibial
anterior de ratones exhibieron difusión limitada a los músculos adyacentes al sitio
de inyección y que el grado de difusión de las tres diferentes preparaciones
comerciales de NTBo -A ( toxina botulínica tipo A , abobotulinumtoxinA y
incobotulinumtoxinA ) era muy similar.
– Tinción N – CAM mostró que la mayoría de la neurotoxina se mantuvo cerca
el sitio de la inyección , y una cantidad limitada de la toxina alcanzado músculos
adyacentes ->No se detectó tinción en ninguno de los músculos de la extremidad
contralateral -> argumento en contra de la propagación sistémica significativa
• Varios estudios electrofisiológicos en animales inicialmente sugirieron que los
músculos no objetivo podrían ser afectados por inyecciones de NTBo .
– Yaraskavitch et al midió las consecuencias funcionales de la NTBo -A en la
producción de fuerza y la posible debilidad del musculo objetivo y un músculo
vecino no inyectado

7. Difusión y Propagación
- Demostró un efecto medible de peak de fuerza disminuida en M objetivo
y no objetivo-> apoya la conclusión de que la NTBo A podría pasar a través
de la fascia muscular a los músculos vecinos , causando debilidad de estos
• Estudios de cuantificación de la propagación de BoNT través de la fascia del
músculo sugirió que la propagación podría evitarse mediante la entrega de
pequeños dosis al centro de un musculo diana
• Otros modelos han mostrado variación en la pérdida de la fuerza después de
inyecciones con la misma concentración , lo que sugiere que diferencias entre
las fibras musculares específicos ( de contracción rápida vs contracción lenta )
puede desempeñar un papel en su sensibilidad a la denervación química
• Estas observaciones indican que los efectos paralizantes de la NTBo no son
uniformes y dependerá de una variedad de biofísica y condiciones fisiológicas

8. Difusión y Propagación
• Dispersión de la NTBo es muy probablemente causado por la difusión de la toxina no
unida a través del espacio extracelular , impulsado por el gradiente de concentración y la
dinámica de la inyección .
• Una dispersión dosis dependiente NTBo en los músculos cercanos se ha reportado en
animales de experimentación
• La medición de las variaciones de diámetro de la fibra y el uso tinción acetilcolina
esterasa se han utilizado como índices de la denervación ,
– Borodic et al demostraron que la NTBo -A difunde hasta a 45 mm desde el sitio de
una sola inyección ( 10 U ) en el dorsal largo conejo)
– En dosis más bajas ( 1 U) gradiente de difusión producido más de 15 mm a 30 mm de
segmento del músculo, en dosis más altas (5-10 U ) la difusión de la NTBo -A
efecto se produjo a lo largo de todo el músculo sin punto final aparente
– La amplitud máxima del potencial de acción compuesto ( CMAP ) se utilizó para
cuantificar el grado y propagación de la parálisis muscular inducida por diversas
formulaciones BoNT en modelo en roedores y primates
• Arezzo mostró que ambas toxinas , NTBo -B y la NTBo -A, mostraron una relación dosis-dependiente
de la difusión de la actividad biológica en las inmediaciones musculares no
inyectada, sin embargo , cuando las dosis equivalentes fueron evaluados , hubo una
difusión mayor con NTBo -A.

9. Difusión y Propagación
• Eleopra et al realizaron estudio electrofisiológico muscular en voluntarios
sanos de inyección de NTBo -A, BoNT -B, BoNT -F, BoNT -C, y solución salina (
placebo).
• NTBo -B y la NTBo -C tienen un perfil general similar a BoNT -A, pero la
NTBo -F ->recuperación más temprana que con los otros BoNT ->la NTBo -
F podría ser útil solo cuando se requiere bloqueo NM de corta duración
• La investigación de nuevos productos de NTBo se ha centrado en el desarrollo
de formulaciones que tienen difusión limitada y se extendió con el fin de
controlar mejor sus efectos biológicos
• Stone et al caracteriza la difusión y duración de la acción de una nueva
formulación de BoNT -A , RT002 , compuesto por una neurotoxina
purificada de 150 kDa diseñado para limitar el alcance de difusión y
permitir administración segura de dosis de acción más prolongada .
• Medición de parálisis del músculo por la generación de fuerza muscular (
MFG ) en musculo gastrocnemio de ratones inyectados con RT002 y
onabotulinumtoxinA son equipotentes .

10. Difusión y Propagación
• Las mediciones de la inhibición MFG en un músculo
adyacente (tibial anterior ), indica significativamente
menos difusión para el fármaco del estudio en
comparación con onabotulinumtoxinA .
• La inhibición de MFG para el músculo objetivo duró
aproximadamente 58 % a 100 % más de tiempo para
RT002 frente onabotulinumtoxinA
• De ser confirmado por estudios adicionales, el uso de un
producto como el RT002 con un menor índice de difusión
permitiría la administración de dosis relativas más altas de
la droga , resultando en una mayor eficacia , manteniendo
la seguridad deseada con una menor riesgo de difusión a
los músculos no objetivo

11. Volumen y Dilución
• Además del tamaño molecular y otras propiedades de los productos de BoNT
, hay otros factores , tales como volumen y la dilución, que influyen en la
difusión y propagación de la NTBo .
• No existen protocolos o directrices de dilución establecidos, y hay grandes
variaciones entre los médicos en la cantidad de solución salina que utilizan
para reconstituir una botella estándar de BoNT.
• Algunos informes , en particular los basados en la utilización cosmética de
BoNT -A, utilizan diluciones que van desde 100 U / 1 ml a 10 U / 1 mL., sin
embargo , existe poca o ninguna evidencia que varias diluciones den como
resultado la difusión predecible .
• Debido a que el tamaño del campo de denervación es en gran parte
determinado por la dosis y el volumen , múltiples puntos inyecciones a lo
largo del músculo afectado , en lugar de una sola inyección en bolo ,
debieran contener los efectos biológicos de la toxina dentro del músculo a
tratar

13. Volumen y Dilución
• Los efectos de la dilución se estudiaron en Nueva Zelanda conejos
blancos inyectados con 10 U de NTBo –A diluida con 0,1 ml o 0,5 ml
de solución salina normal
• Contrario a lo esperado, el grupo de conejos que tenía un volumen
de dilución superior tenía una mayor disminución de las amplitudes
de CMAP que el otro grupo en la semana 1 y la semana 4, y el
efecto fue aumentado con ejercicios de estiramiento y estimulación
eléctrica
– Una posible explicación para esta observación es el alcance de un
mayor número de unidades motoras debido a una mayor difusión de
la toxina con un volumen de dilución más alta
– Por lo tanto , el aumento de volumen de dilución ( junto con
ejercicio de estiramiento y la estimulación eléctrica ) se cree que es
una estrategia prometedora para aumentar el efecto beneficioso del
tratamiento con BoNT .

14. Volumen y Dilución
• Si el volumen de la dilución tiene una relevancia clínica en el efecto terapéutico de
la denervación química de los músculos es una pregunta que aún no se ha
respondido adecuadamente .
• Un ensayo aleatorio que compara la eficacia de dos preparaciones de volumen
diferentes de la misma dosis de NTBo – A en 13 pacientes con la espasticidad del
miembro superior demostró:
– Un alto volumen ( 50 U / ml) y un grupo de bajo volumen ( 100 U / mL de
grupo) no difirió significativamente en la reducción de la espasticidad
– Debido a los pequeños tamaños de muestra en el dos grupos de tratamiento ,
es posible que la poder estadístico de ese estudio exploratorio fue demasiado
bajo para detectar una diferencia entre los grupos .
– Aunque estos resultados no prueban que el tratamiento de gran volumen
utilizado en el estudio fuera más eficaz en la reducción de la espasticidad, los
resultados demuestran que el tratamiento de grandes volúmenes no genero
un fracaso de la eficacia terapéutica
– Este tendencia de favorecer el tratamiento de mayor volumen , aunque no
estadísticamente significativa , justifica una mayor estudio

15. Volumen y Dilución
• Para responder a la cuestión 10 voluntarios se incluyeron en un estudio
prospectivo, aleatorizado , controlada
• En 9/10 voluntarios , el lado inyectado con el volumen más grande ( 2 U/0.1 ml ) de
BoNT -A produjo un área más grande de efecto en comparación
con el lado inyectado con el volumen más pequeño ( 2 U / 0,02 ml ) .
• Por lo tanto , la baja concentración y alto volumen del administrado BoNT resultó
en una mayor difusión y una zona afectada más grande.
• Otro estudio comparó los efectos del placebo, onabotulinumtoxinA y
rimabotulinumtoxinB demostrando que , cuanto mayor es la dilución , más
propagación de la actividad en un modelo humano
• Ese estudio prospectivo, aleatorizado ,doble ciego incluyó a 18 voluntarios sanos
que fueron inyectados con solución salina, onabotulinumtoxinA y
rimabotulinumtoxinB en puntos al azar en el abdomen utilizando un
onabotulinumtoxinA / rimabotulinumtoxinB relación de conversión de 1:75 y
diferente esquemas de dilución
• Se utilizó una prueba de sudor para comparar las áreas anhidróticas
– Ambas preparaciones mostraron un efecto máximo a las 3 semanas con áreas
anhidrótica significativamente más grandes para rimabotulinumtoxinB .

16. Volumen y Dilución
– Las diluciones más altas parecía tener un impacto más fuerte en
rimabotulinumtoxinB en comparación con onabotulinumtoxinA .
– Ambos productos mostraron áreas hipohidrótica más grandes con
mayores diluciones , lo que demuestra la importancia del volumen
de difusión .
– Sin embargo, con rimabotulinumtoxinB , áreas anhidrótica también
se incrementaron con mayores volúmenes , lo que podría indicar
una velocidad de difusión más alto para NTBo -B.
• Sin embargo , debido a que las dos toxinas no eran inyecta con dosis
equivalentes , el mayor efecto de la dilución sobre la
rimabotulinumtoxinB puede estar influenciado por el radio de
conversión
• Además, estas diferencias en el efecto también puede depender de la
variabilidad y especificidad órgano especifico y serotipo afinidad , por
ejemplo , la NTBo - B parece tener más afinidad por el sistema
autónomo que A

17. Migración
• La migración se refiere a los efectos distales de la toxina .
• La acción de la NTBo en el sistema nervioso periférico, ha sido ampliamente
documentado , y los conocimientos adquiridos en este campo sentaron las
bases para la el uso de la NTBo en los trastornos humanos que se caracterizan
por hiperfunción muscular .
• La inyección de NTBo en el músculo reduce la actividad de las alfa
motoneuronas en el extrafusal de las fibras musculares, los husos musculares
son simultáneamente inhibidos por el bloqueo de la toxina del control
intrafusal de las gamma motoneuronas y su posterior reducción de la
señalización aferente Ia, reduce así el feedback a las alfa motoneuronas y
otras vías hasta llegar a reducir contracción muscular
• Mucho menos se sabe acerca de la acción de la NTBo SNC
– Teóricamente , estos efectos remotos pueden depender , ya sea en forma directa la acción de
la toxina transportado a través de la via hematogena o por el transporte axonal retrógrado.
– Indirectamente, efectos de la NTBo sobre el SNC pueden ser evidentes como resultado de la
reorganización central.
– Estudios in vitro han demostró que la NTBo puede afectar la liberación de varios
neurotransmisores de las neuronas a nivel cerebral y medular

18. Migración
– Varios estudios han demostrado que la terapia con NTBo también
conduce a la entrada alterada aferente al SNC producido por el efecto a
nivel muscular
– Investigaciones de la función de la NTBo en la gestión de los dolor
neuropático han propuesto diferentes mecanismos de la disminución de
la sensibilización de la nocicepción
1.-inhibición de la liberación de glutamato en los tejidos periféricos
2.- decreciente liberación del péptido relacionado con el gen de calcitonina en el tejido
periférico
3.- la disminución de la sustancia P en los tejidos periféricos
• La propagación a distancia en la que los efectos de la NTBo son observado a
una distancia considerable del sitio de inyección no puede ser
completamente explicado por difusión.
• Estos efectos remotos de BoNT pueden explicarse mejor por el transporte
neuroaxonal y el transporte o la diseminación hematógena .

19. Transporte Neuroaxonal
• Dentro de la célula , las proteínas se transportan de un compartimento a
otro por vesículas de transporte específicos .
• Para alcanzar su objetivo intracelular, BoNT utiliza de forma natural las vías
de transporte , con la participación de vesículas transcitótica .
• La transcitosis se refiere a el proceso por el cual un ligando penetra a un
lado de la neurona, seguido de su movimiento y la liberación en el
extremo opuesto , con una posible absorción por las neurona de segundo
orden
• Las moléculas que son bien conocidos que se introducen vía
transocitosis incluyen la toxina tetánica, lectinas, y factores tróficos como
factor neurotrófico derivado del cerebro ( BDNF ) , la neurotrofina 3 ( NT -
3 ) , factor neurotrófico derivado de las celulas gliales (GDNF )

20. Transporte Neuroaxonal
• La información para la selección de la ruta puede residir en la cadena
pesada , ya que puede sufrir transporte axonal sin la cadena ligera.
– Estudios sobre el tráfico de membrana del receptor de la transferrina y o al
receptor de inmunoglobulina polimérica en las células epiteliales han servido
como modelos para estudiar cómo se internaliza BoNT y transportados a sus
neuronas target
– Este tráfico de célula a célula es importante, porque puede permitir que la
toxina ejerza sus acciones a una distancia desde el sitio de la inyección , que
puede tener importantes implicaciones clínica
• Hay evidencia que apoya el transporte neuroaxonal de la toxina a sitios
distales
• La opinión tradicional de que los efectos de la BoNT permanecen
localizadas a las sinapsis cerca de la inyección ha cambiado gradualmente
como resultado de nuevos hallazgos

21. Transporte Neuroaxonal
• Antonucci et al inyectó NTBo en el hipocampo de roedores y demostró
que la NTBo -A se somete transporte axonal retrógrado y se produce
transcitosis a neuronas aferentes , en el que se escinde a su sustrato
proteina 25 – kDa asociada a sinaptosomas ( SNAP - 25 ) .
• SNAP – 25 (BoNT – A) apareció no sólo en el sitio de la inyección , sino
también en las regiones distales que se proyectaban a la zona de infusión,
esto fue demostrado por grabación electrofisiológico , que demostró
consecuencias funcionales de la propagación de la toxina ->primera
evidencia de que , además de la efectos locales en la sinapsis ->un
significativo fracción del activo de BoNT - A es transportado al soma de la
célula y se libera en forma intacta a la neurona de segundo orden
• Estos datos, sin embargo , deben ser interpretados con precaución con
respecto a su relevancia clínica

22. Transporte Neuroaxonal
• Además de la NTBo -A y BoNT -B, BoNT -E también se han estudiado en el
SNC .
– Cuando se inyecta en el hipocampo de rata BoNT -E inhibe la
liberación de glutamato y bloquea el peak de actividad de las
neuronas piramidales
– Inyección intrahipocampal de NTBo -E dio como resultado significativo
en la inhibición de la actividad de las convulsiones en modelos
experimentales decon epilepsia , lo que sugiere un uso terapéutico
potencial de los NTBo en el CNS.
– Por otra parte , la BoNT altera glutamato , noradrenalina , la dopamina
, y la transmisión de glicina , y puede cambiar la propiedades
electrofisiológicas , diferenciación, y la supervivencia de las neuronas
centrales .

23. Transporte Neuroaxonal
• Estudios transport. axonal retrógrado son limitados en los seres humanos
, sin embargo , apoyan la idea de que la NTBo inyectada a dosis
terapéuticas induce efectos en la la médula distal y cortical
• Un estudio de la onda F demostró que la inyección local de dosis
terapéuticas de BoNT causaba leves cambios en la onda F en los músculos
distantes.
• Debido a la evolución temporal de estos cambios, que estaban presentes
una semanas después de la inyección y mostró una clara recuperación tras
5 semanas, la NTBo es la agente causal propuesto
• Un mecanismo probable por el cual la NTBo - A ejerce acciones es la
inhibición de la liberación de neurotransmisores y neuropéptidos (
sustancia P , CGRP - péptido relacionado con el gen de calcitonina) de la
rama periférica de las neuronas sensoriales primarias
• Sin embargo , algunos datos recientes han demostrado efecto
antinociceptivo bilateral de la NTBo -A después de la administración
unilateral , periférica de la toxina

24. Transporte Neuroaxonal
– Este efecto bilateral sugiere la implicación del sistema nervioso central en el
mecanismo de la acción de la NTBo -A.
– La liberación de la sustancia P requiere de la actividad de la proteina SNARE, la
cual es inhibida por TB
– Welch et al estudiaron la sensibilidad a diferentes serotipos de la NTBo en la
raíz dorsal de los ganglios de embrión de rata
– Todos los tipos de NTBo probados resultaron tener muy diferentes potencias
en el rango de 1.000 veces entre el más potente y el menos potente .
– La supresión de la Sustancia P se asoció más potentemente con la
administración de la NTBo -A, con sustancialmente mas baja concentración
inhibitoria que los otros serotipos .
– Otro mecanismo se cree que participan en los efectos terapéuticos sobre la
NTBo es la supresión de la liberación de glutamato , según lo sugerido por
Cui et al
– Sus resultados demostraron que la inyección periférica local de los BoNT –A reduce
significativamente el comportamiento nociceptivo inducido por la formalina , en ausencia
de obvia debilidad muscular
– Este efecto está asociado con la inhibición de liberación inducida por formalina de
glutamato y CGRP desde terminales aferentes primarias.

25. Transporte hematógeno
• Las manifestaciones clínicas de la diseminación sistémica de BoNT -A, o efectos remotos , se
pueden detectar en varias formas .
• Varios grupos han demostrado una deterioro subclinico de la función en la placa terminal
no inyectada músculos por el uso de estudios neurofisiológicos .
• Las mediciones con Jitter se han utilizado para demostrar la transmisión anormal
neuromuscular en los músculos distantes desde el sitio de la inyección NTBo
• Para evaluar el efecto distal de la NTBo en la transmisión neuromuscular y en la función
autonómica , aumentó la detección de jitter neuromuscular mediante electromiografía de
fibra única de extensor común de los dedos y se realizaron seis pruebas de reflejos
cardiovasculares
– de cada cinco pacientes que recibieron inyecciones de NTBo -A para distonía craneocervical
y espasmo hemifacial la Inyecciones de BoNT - A induce un aumento del valor promedio del
jitter por encima de los limites normales en todos los pacientes , así como una aumento de
la densidad de la fibra grabado seis semanas después de la tratamiento .
– SFEMG repetida en el extensor de los dedos de ocho pacientes que recibieron una pequeña
dosis de NTBo -A como tratamiento para las distonías focales en el región de la cabeza /
cuello por primera vez mostró un aumento del jitter y de bloqueo en seis de esos pacientes.
– La densidad de las fibras del músculo extensor común de los dedos mostraron una
tendencia a aumentar después de la inyección de BoNT -A

26. Transporte hematógeno
• Un estudio doble ciego , control estudió que SFEMG cambiaba en 42 pacientes
evaluando la eficacia de las inyecciones de NTBo para distonia cervical.
– SFEMG se realizó en un músculo del miembro antes del tratamiento y 2
semanas y 12 semanas después de la inyección de placebo o BoNT
– Antes y después del tratamiento, el jitter se mantuvo sin cambios en el grupo
placebo
– Sin embargo , el jitter promedio tenía un máximo aumento después de dos
semanas de tratamiento y seguía elevada después de 12 semanas.
– La densidad de la fibra no cambio en ningún paciente durante el estudio .
• Además de SFEMG , electromiografía cuantitativa ( EMG ) se ha utilizado para
medir los efectos distantes de la NTBo .
– Un grupo de 27 pacientes con distonía cervical fue seguido durante una
media de 31 meses

27. – Ellos recibieron repetidas inyecciones unilaterales BoNT –A del músculo
esternocleidomastoideo (ECM ) y se media con EMG en reposo y contracción
máxima
– El estudio demostró que no había quimidenervación acumulativa por
repetidas inyecciones de NTBo del ECM medido por EMG cuantitativa
– Sin embargo , ECM , contralateral no inyectada mostró significativa reducción
de los parámetros cuantitativos de EMG, lo que sugiere funcional
debilitamiento , después del tratamiento a largo plazo .
– Otra medida del efecto distal es evidencia de cambio autonómico después de
la inyección de NTBo . A corto plazo el análisis espectral de la potencia de
variabilidad de la frecuencia cardíaca y PA sistólica se midieron en 12
pacientes con distonía cervical antes y 2 a 4 semanas después de la NTBo -A y
se compararon con los datos normativos
– Se demostró un efecto dosis-dependiente sobre la transmisión
neuromuscular en los músculos distales , posiblemente debido a propagación
hematogena de la toxina

28. Transporte hematógeno
• En general , estos resultados sugieren que el efecto de BoNT - A inyectada
localmente , sobre la inervación autonómica cardiovasculares es acumulativa con
el tiempo .
• Además , examen de los volúmenes de orina residual y de la variabilidad del ritmo
cardíaco en pacientes inyectados con dosis terapéutica de BoNT apoya la disfucion
autonomica sistémico
• Ninguno de estos hallazgos, sin embargo , fueron percibidas por el paciente , ni
eran clínicamenterelevante.
• Para comparar los efectos autonómicos de NTBo , pacientes con distonía cervical
fueron asignados al azar para recibir ya sea la NTBo -A o NTBo -B (doble ciego) y se
entregaron cuestionario de medidas fisiológicas de función autonómica al inicio
del estudio y 2 semanas despuésinyección .
– Los pacientes que recibieron NTBo -B tuvieron significativamente menos producción de saliva
( P < 0,01 ) y una mayor la gravedad del estreñimiento ( P50.037 ) que los que recibió NTBo -A,
pero los grupos no mostraron diferencias con respecto a otras pruebas de la función
autonómica , incluyendo cambios en la presión arterial , la frecuencia cardíaca

29. Transporte hematógeno
• Aunque algunos estudios han demostrado una reducción en la variabilidad
de la frecuencia cardíaca , la mayoría no han encontrado
efectos agudos sobre la variabilidad de la frecuencia cardiaca después de
BoNT inyección .
• El hallazgos que la diseminación sistémica de la NTBo -B es más alto y que
los efectos adversos autonómicos se producen con frecuencia , incluso
cuando se usan dosis bajas o intermedios de esta toxina , han sido
reportados en otros estudios
• Aunque la debilidad generalizada es un fenómeno poco frecuente en
tratamiento con NTBo , un informe de los tres pacientes que desarrollaron
debilidad muscular generalizada llamó la atención sobre la posibilidad de
botulismo leves y poco frecuentes después del tratamiento
con NTBo -A para distonía.

30. Transporte hematógeno
• Gripe como síntomas, es otro posible signo de diseminación hematógena
o respuesta inmune sistémica , que varían ampliamente entre los estudios
1,7 % a 20 % de los pacientes tratados con diversos preparaciones de
BoNT - A y 5 % a 55 % de los pacientes recibir NTBo -B informó de leves a
moderadas sintomas flu like
• Aunque BoNT probablemente no cruzar la barrera HE de tres casos de
encefalitis, las características clínicas que se produjeron poco después del
tratamiento de la distonía focal con NTBo -A han sido reportados
• Es de destacar que un paciente se le realizó una biopsia del cerebro , lo
que mostró ( CADASIL )
– Los autores postularon que los eventos adversos en estas pacientes fueron
mediadas inmunológicamente , lo que sugiere que el mimetismo molecular de
la NTBo –A y el potencial inmunogénico de los PAN no debe ser ignorado .
– A pesar de estos informes , hay poca o ninguna evidencia que las inyecciones
de BoNT en los músculos produce efectos sobre el SNC clínicamente
significativas.

31. Conclusión
• Los resultados clínicos después de la inyección de BoNT no
dependen sólo de la naturaleza y la severidad de la condición
tratados , sino también en las habilidades del inyector y
propiedades del producto inyectado , incluyendo su propensión
difundir, propagar , y migrar .
• Además , el volumen y dilución también puede tener un impacto
en los niveles local, sistémico e incluso a nivel del SNC
• El desarrollo de los productos de NTBo que pueden ser tolerados
por los individuos afectados, indicación particular individual, y el
sitio de la inyección debería dar lugar a mejores efectos a corto y
largo plazo con una mejor relación riesgo-beneficio.