1.
Dra. María Pilar Vicuña P.
Residente Neurología UDD-CAS
Mayo 2015

2.
Samuel Alexander Kinnier
Wilson

3.
Enfermedad de Wilson
• Enfermedad hereditaria caracterizada por una alteración del
metabolismo del cobre que lleva a una acumulación de éste en
diversos tejidos

4.
Etiopatiogenia
• Monogénica autosómica recesiva
• Cromosoma 13, gen ATP7B  proteína ATPasa- P transportadora
de cobre
• Más de 500 mutaciones
• Mutaciones sin sentido
• Inserciones o deleciones pequeñas
• Mutaciones en sitio de unión

5.
Mutaciones comunes según poblaciones:
HOT SPOTS
• Ausencia de correlación fenotipo-genotipo
• Variabilidad clínica
• Penetrancia variable
Genes
modificadores
Genes
modificadores

6.
Fisiopatología

7.
Epidemiología
• Prevalencia (1984) :
• 1/30.000
• Portadores heterocigotos mutación ATP7B: 1/90
• Nuevos estudios:
• Asia: 1/1.300 a 1/5.000
• UK: Portadores heterocigotos mutación ATP7B: 1/40, con predicción de
EW: 1/7.000
• Supone 9.000 casos actuales de EW en UK
• Baja penetrancia
• Subdiagnosticados

8.
Clínica
Complicaciones neurológicas de la enfermedad de Wilson. Burgos A, Bermejo P. Med Clin
(Barc). 2011; 137 (9): 419-23

9.
Manifestaciones clínicas
• Comienzan en la 2a
y 3a
década
• 3,8% > 40 años
• Casos reportados desde 9 meses a > de 70 años
• Manifestaciones neurológicas
• Parkinsonismo
• Distonía (1/3)
• Disartria (+ diskinesias orofaciales y movimientos linguales
lentos)
• Temblor (distónico, de aleteo, flapping)
• Ataxia
• Signos piramidales (hiperreflexia)
• Ausencia de síntomas sensitivos
• Convulsiones
• Alteración en mirada vertical (85%)
RISUS SARDONICUSRISUS SARDONICUS

10.
Manifestaciones clínicas
• Anillo de Kayser Fleischer
• 95% en neurológicos y 50-60% en hepáticos
• Manifestaciones psiquiátricas (1/3)
Comportamiento anormal (irritabilidad o deshinibición)
Cambios de personalidad
Trastornos de humor (ansiedad y depresión)
Déficit atencional
Psicosis (poco frecuente)
Deterioro cognitivo
 Global en pacientes no tratados
 Alteración función ejecutiva en pacientes en tratamiento
• Manifestaciones hepáticas
• Inicio entre 8 y 18 años
• Desde transaminasitis asintomática hasta hepatitis aguda fulminante

11.
Estudio diagnóstico
Score de Leipzig, 2001
Anillo KF + ceruloplasmina < 100 mg/L hacen el diagnóstico

12.
Estudio genético
• Enfoque en escalera, empezando por los hotspots
• Mutaciones de ATP7B en 98% de EW confirmados
Wilson’s disease: an update. K Das S, Ray K. Nature. September 2006: vol 2; no 9

13.
Imágenes
• Hiperintensidad de la placa tectal (75%)
• Mielinolisis pontina central like (62.5%)
• Alteraciones en GB, tálamo y tronco encefálico
• Cara de panda gigante (14.3%)
• Leucoencefalopatía difusa
Lesiones pueden
regresar
completamente
con tratamiento
oportuno

14.
Tratamiento
A permanencia
Restricción de cobre en la dieta
2 fases:
Inicial: mayores dosis, 1 a 3 años
De mantención
Primera línea:
Agentes quelantes de cobre
D-Penicilamina
 31.6% de abandono por efectos secundarios
Trientino
Tetratiomolibdato de Amonio
Zinc

15.
Tratamiento
Wilson’s disease: an update. K Das S, Ray K. Nature. September 2006: vol 2; no 9

16.
Tratamiento: evidencia
Penicilamina vs Trientino (estudio retrospectivo europeo)
90% de mejoría hepática vs 62% neurológica (podría sugrerir daño
neurológico irreversible)
20% empeoramiento paradojal
Monoterapia con Zinc:
Al inicio requiere 4 a 6 meses para generar balance (-) de cobre
Menos empeoramiento paradojal, probable menor efectividad global
Desenlace similar a Penicilamina en pacientes asintomáticos o con
manifestaciones neurológicas, pero insuficiente control hepático (16-20%)
Recomendaciones:
No hay evidencia clara para elegir entre uno u otro agente
Iniciar tratamiento con quelantes de cobre para realizar depletación de cobre
a tiempo
Tratamiento permanente a familiares con EW asintomático con quelantes de
cobre o Zinc

17.
Manejo
• Control cada 6 meses
• Lab: cupremia, ceruloplasmina, cupruria, perfil hepático, hemograma
• Ecografía hepática
• Transplante hepático
• Falla hepática aguda (EW fulminante)
• Cirrosis descompensada
• Controversial en paciente con síntomas neurológicos severos
Raro debido a respuesta a tratamiento médico
• Manejo sintomático (1/3 lo requieren)
• Toxina botulínica
• Primidona
• Talamotomía o DBS
• Otros

18.
Otras alteraciones del cobre
• Enfermedad de Menkes
• Mutación en ATP7A  alteración en absorción del cobre
• Enfermedad recesiva ligada al X
• Niños de 2 a 3 meses de edad, retardo DSM, hipotonía, convulsiones
sin mejoría
• RM: alteración en mielinización SNC, atrofia cerebral,
ventriculomegalia y tortuosidad de vasculatura cerebral
• Muerte si no es tratado a tiempo con cobre parenteral
• Sindrome del cuerno occipital
• Variante alélica más leve de Enfermedad de Menkes
• Calcificación en forma de cuña entre trapecio, ECM y hueso occipital
• Clínica más leve: debilidad muscular generalizada leve, disautonomía
(síncope, hipotensión ortostática y diarrea crónica). Anormalidad en
cabello y TC al igual que en Menkes
• Diagnóstico en infancia media o más tardío

19.
Otras alteraciones del cobre
• Neuropatía motora distal
• Mutación en ATP7A, sin anormalidades clásicas por déficit de cobre
• Edad media de inicio: 14 años
• Neuropatía distal motora progresiva sin síntomas sensitivos
• Paresia distal con dedos curvos, deformidades de pie, ROT
disminuídos

20.
Otras alteraciones del cobre
• Sindrome de MEDNIK
• Autosómica recesiva
• Mutación en gen AP1S1  adaptador de complejo de proteína 1 (AP1)
 altera transporte de cobre por ATPasa
• Hipocupremia, hipoceruloplasminemia y acumulación hepática de
cobre
• M: mental retardation, E: enteropathy, D: deafness, N:
neuropathy, I: ictiosis, K: keratodermia
• Tratamiento con Zinc
• Sindrome de Huppke- Brendl
• Autosómica recesiva, letal
• Mutación en gen SLC33A1  transportador acetilcoA AT-1  acetila las
dos ATPasas de cobre  disminución de ceruloplasmina in vitro
• Cataratas congénitas, sordera y trastorno severo del desarrollo
• RM: hipoplasia cerebelar e hipomielinización como en MENKES.

21.
Otras alteraciones del cobre
• Alteración depósito de Manganeso
• Autosómica recesiva
• Mutación en gen SLC30A10  transportador de Manganeso
• “Nuevo Wilson” / Dos casos
• Distonía generalizada (entre 2 y 14 años) o parkinsonismo asimétrico
con inestabilidad postural en adultos (entre 47 y 57 años). Cirrosis
• Ferritina baja, TIBC elevada, aumento de Manganeso
• RM: hiperintensidad en GB
• Tto: infusiones de CaNa2-EDTA (calcio disodio vercenato)  aumenta
excreción urinaria de Mn, con buena respuesta a tratamiento

22.
Otras alteraciones del cobre
• Aceruloplasminemia
• Mutación autosómica recesiva en gen de ceruloplasmina
• Ceruloplasmina baja o ausente
• Pérdida de ceruloplasmina ferroxidasa  acumulación de fierro en
páncreas, hígado y cerebro
• Tríada: degeneración retiniana, diabetes y síntomas neurológicos
(2/3): 5a
o 6a
década con ataxia, distonía, corea, temblor, alteración
cognitiva y parkinsonismo
• Ferritina elevada, ferremia disminuída, anemia microcítica y
cupremia baja, con cupruria normal
• RM: hipointensidad en GB y núcleo dentado, con alteración de
señal en tálamo

23.
Cobre en otras enfermedades
neurodegenerativas
• Enfermedad de Alzheimer
• Promueve producción de β amiloide y disminuye su depuración
• Aumento de cobre libre en plasma y LCR (se podría asociar a
deterioro cognitivo)
• No está clara la asociación entre haplotipos ATP7B y EA
• Enfermedad de Parkinson
• αSinucleínas se unen a cobre formando agregados
• Concentración de cobre en plasma y sustancia nigra disminuida,
con aumento de fierro en tejido cerebral
• Disminución de ceruloplasmina lleva a depósito de fierro en sustancia
nigra (disminuye actividad ferroxidasa)
• Dismunución 80% de actividad ferroxidasa en sust nigra en EPI
• Aumento de ceruloplasmina potencial modificador de enfermedad

24.
Conclusiones
• Test genéticos en EW
• Sustancial aumento en prevalencia de enfermedad
• Ventajas y desventajas de los distintos tratamientos
• Conocimiento de otros fenotipos por alteraciones del cobre,
como las mutaciones en ATP7A y otras de inicio temprano
• Escaso progreso en aspectos claves:
• riesgo de deterioro neurológico post inicio de tratamiento
• ausencia de mejoría en 1/3 de pacientes con Wilson neurológico
• Hipótesis de tratamiento combinado de drogas estándar +
• antioxidantes, rescate mitocondrial o compuestos que
disminuyan actividad esfingomielinasa
• Terapia génica
• Potencialmente efectivos
FIN