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Dra. María Pilar Vicuña P.
Residente Neurología UDD-CAS
Mayo 2015
Samuel Alexander Kinnier
Wilson
Enfermedad de Wilson
• Enfermedad hereditaria caracterizada por una alteración del
metabolismo del cobre que lleva a una a...
Etiopatiogenia
• Monogénica autosómica recesiva
• Cromosoma 13, gen ATP7B  proteína ATPasa- P transportadora
de cobre
• M...
Mutaciones comunes según poblaciones:
HOT SPOTS
• Ausencia de correlación fenotipo-genotipo
• Variabilidad clínica
• Penet...
Fisiopatología
Epidemiología
• Prevalencia (1984) :
• 1/30.000
• Portadores heterocigotos mutación ATP7B: 1/90
• Nuevos estudios:
• Asia:...
Clínica
Complicaciones neurológicas de la enfermedad de Wilson. Burgos A, Bermejo P. Med Clin
(Barc). 2011; 137 (9): 419-23
Manifestaciones clínicas
• Comienzan en la 2a
y 3a
década
• 3,8% > 40 años
• Casos reportados desde 9 meses a > de 70 años...
Manifestaciones clínicas
• Anillo de Kayser Fleischer
• 95% en neurológicos y 50-60% en hepáticos
• Manifestaciones psiqui...
Estudio diagnóstico
Score de Leipzig, 2001
Anillo KF + ceruloplasmina < 100 mg/L hacen el diagnóstico
Estudio genético
• Enfoque en escalera, empezando por los hotspots
• Mutaciones de ATP7B en 98% de EW confirmados
Wilson’s...
Imágenes
• Hiperintensidad de la placa tectal (75%)
• Mielinolisis pontina central like (62.5%)
• Alteraciones en GB, tála...
Tratamiento
A permanencia
Restricción de cobre en la dieta
2 fases:
Inicial: mayores dosis, 1 a 3 años
De mantención
...
Tratamiento
Wilson’s disease: an update. K Das S, Ray K. Nature. September 2006: vol 2; no 9
Tratamiento: evidencia
Penicilamina vs Trientino (estudio retrospectivo europeo)
90% de mejoría hepática vs 62% neurológ...
Manejo
• Control cada 6 meses
• Lab: cupremia, ceruloplasmina, cupruria, perfil hepático, hemograma
• Ecografía hepática
•...
Otras alteraciones del cobre
• Enfermedad de Menkes
• Mutación en ATP7A  alteración en absorción del cobre
• Enfermedad r...
Otras alteraciones del cobre
• Neuropatía motora distal
• Mutación en ATP7A, sin anormalidades clásicas por déficit de cob...
Otras alteraciones del cobre
• Sindrome de MEDNIK
• Autosómica recesiva
• Mutación en gen AP1S1  adaptador de complejo de...
Otras alteraciones del cobre
• Alteración depósito de Manganeso
• Autosómica recesiva
• Mutación en gen SLC30A10  transpo...
Otras alteraciones del cobre
• Aceruloplasminemia
• Mutación autosómica recesiva en gen de ceruloplasmina
• Ceruloplasmina...
Cobre en otras enfermedades
neurodegenerativas
• Enfermedad de Alzheimer
• Promueve producción de β amiloide y disminuye s...
Conclusiones
• Test genéticos en EW
• Sustancial aumento en prevalencia de enfermedad
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Enfermedad de Wilson

  1. 1. Dra. María Pilar Vicuña P. Residente Neurología UDD-CAS Mayo 2015
  2. 2. Samuel Alexander Kinnier Wilson
  3. 3. Enfermedad de Wilson • Enfermedad hereditaria caracterizada por una alteración del metabolismo del cobre que lleva a una acumulación de éste en diversos tejidos
  4. 4. Etiopatiogenia • Monogénica autosómica recesiva • Cromosoma 13, gen ATP7B  proteína ATPasa- P transportadora de cobre • Más de 500 mutaciones • Mutaciones sin sentido • Inserciones o deleciones pequeñas • Mutaciones en sitio de unión
  5. 5. Mutaciones comunes según poblaciones: HOT SPOTS • Ausencia de correlación fenotipo-genotipo • Variabilidad clínica • Penetrancia variable Genes modificadores Genes modificadores
  6. 6. Fisiopatología
  7. 7. Epidemiología • Prevalencia (1984) : • 1/30.000 • Portadores heterocigotos mutación ATP7B: 1/90 • Nuevos estudios: • Asia: 1/1.300 a 1/5.000 • UK: Portadores heterocigotos mutación ATP7B: 1/40, con predicción de EW: 1/7.000 • Supone 9.000 casos actuales de EW en UK • Baja penetrancia • Subdiagnosticados
  8. 8. Clínica Complicaciones neurológicas de la enfermedad de Wilson. Burgos A, Bermejo P. Med Clin (Barc). 2011; 137 (9): 419-23
  9. 9. Manifestaciones clínicas • Comienzan en la 2a y 3a década • 3,8% > 40 años • Casos reportados desde 9 meses a > de 70 años • Manifestaciones neurológicas • Parkinsonismo • Distonía (1/3) • Disartria (+ diskinesias orofaciales y movimientos linguales lentos) • Temblor (distónico, de aleteo, flapping) • Ataxia • Signos piramidales (hiperreflexia) • Ausencia de síntomas sensitivos • Convulsiones • Alteración en mirada vertical (85%) RISUS SARDONICUSRISUS SARDONICUS
  10. 10. Manifestaciones clínicas • Anillo de Kayser Fleischer • 95% en neurológicos y 50-60% en hepáticos • Manifestaciones psiquiátricas (1/3) Comportamiento anormal (irritabilidad o deshinibición) Cambios de personalidad Trastornos de humor (ansiedad y depresión) Déficit atencional Psicosis (poco frecuente) Deterioro cognitivo  Global en pacientes no tratados  Alteración función ejecutiva en pacientes en tratamiento • Manifestaciones hepáticas • Inicio entre 8 y 18 años • Desde transaminasitis asintomática hasta hepatitis aguda fulminante
  11. 11. Estudio diagnóstico Score de Leipzig, 2001 Anillo KF + ceruloplasmina < 100 mg/L hacen el diagnóstico
  12. 12. Estudio genético • Enfoque en escalera, empezando por los hotspots • Mutaciones de ATP7B en 98% de EW confirmados Wilson’s disease: an update. K Das S, Ray K. Nature. September 2006: vol 2; no 9
  13. 13. Imágenes • Hiperintensidad de la placa tectal (75%) • Mielinolisis pontina central like (62.5%) • Alteraciones en GB, tálamo y tronco encefálico • Cara de panda gigante (14.3%) • Leucoencefalopatía difusa Lesiones pueden regresar completamente con tratamiento oportuno
  14. 14. Tratamiento A permanencia Restricción de cobre en la dieta 2 fases: Inicial: mayores dosis, 1 a 3 años De mantención Primera línea: Agentes quelantes de cobre D-Penicilamina  31.6% de abandono por efectos secundarios Trientino Tetratiomolibdato de Amonio Zinc
  15. 15. Tratamiento Wilson’s disease: an update. K Das S, Ray K. Nature. September 2006: vol 2; no 9
  16. 16. Tratamiento: evidencia Penicilamina vs Trientino (estudio retrospectivo europeo) 90% de mejoría hepática vs 62% neurológica (podría sugrerir daño neurológico irreversible) 20% empeoramiento paradojal Monoterapia con Zinc: Al inicio requiere 4 a 6 meses para generar balance (-) de cobre Menos empeoramiento paradojal, probable menor efectividad global Desenlace similar a Penicilamina en pacientes asintomáticos o con manifestaciones neurológicas, pero insuficiente control hepático (16-20%) Recomendaciones: No hay evidencia clara para elegir entre uno u otro agente Iniciar tratamiento con quelantes de cobre para realizar depletación de cobre a tiempo Tratamiento permanente a familiares con EW asintomático con quelantes de cobre o Zinc
  17. 17. Manejo • Control cada 6 meses • Lab: cupremia, ceruloplasmina, cupruria, perfil hepático, hemograma • Ecografía hepática • Transplante hepático • Falla hepática aguda (EW fulminante) • Cirrosis descompensada • Controversial en paciente con síntomas neurológicos severos Raro debido a respuesta a tratamiento médico • Manejo sintomático (1/3 lo requieren) • Toxina botulínica • Primidona • Talamotomía o DBS • Otros
  18. 18. Otras alteraciones del cobre • Enfermedad de Menkes • Mutación en ATP7A  alteración en absorción del cobre • Enfermedad recesiva ligada al X • Niños de 2 a 3 meses de edad, retardo DSM, hipotonía, convulsiones sin mejoría • RM: alteración en mielinización SNC, atrofia cerebral, ventriculomegalia y tortuosidad de vasculatura cerebral • Muerte si no es tratado a tiempo con cobre parenteral • Sindrome del cuerno occipital • Variante alélica más leve de Enfermedad de Menkes • Calcificación en forma de cuña entre trapecio, ECM y hueso occipital • Clínica más leve: debilidad muscular generalizada leve, disautonomía (síncope, hipotensión ortostática y diarrea crónica). Anormalidad en cabello y TC al igual que en Menkes • Diagnóstico en infancia media o más tardío
  19. 19. Otras alteraciones del cobre • Neuropatía motora distal • Mutación en ATP7A, sin anormalidades clásicas por déficit de cobre • Edad media de inicio: 14 años • Neuropatía distal motora progresiva sin síntomas sensitivos • Paresia distal con dedos curvos, deformidades de pie, ROT disminuídos
  20. 20. Otras alteraciones del cobre • Sindrome de MEDNIK • Autosómica recesiva • Mutación en gen AP1S1  adaptador de complejo de proteína 1 (AP1)  altera transporte de cobre por ATPasa • Hipocupremia, hipoceruloplasminemia y acumulación hepática de cobre • M: mental retardation, E: enteropathy, D: deafness, N: neuropathy, I: ictiosis, K: keratodermia • Tratamiento con Zinc • Sindrome de Huppke- Brendl • Autosómica recesiva, letal • Mutación en gen SLC33A1  transportador acetilcoA AT-1  acetila las dos ATPasas de cobre  disminución de ceruloplasmina in vitro • Cataratas congénitas, sordera y trastorno severo del desarrollo • RM: hipoplasia cerebelar e hipomielinización como en MENKES.
  21. 21. Otras alteraciones del cobre • Alteración depósito de Manganeso • Autosómica recesiva • Mutación en gen SLC30A10  transportador de Manganeso • “Nuevo Wilson” / Dos casos • Distonía generalizada (entre 2 y 14 años) o parkinsonismo asimétrico con inestabilidad postural en adultos (entre 47 y 57 años). Cirrosis • Ferritina baja, TIBC elevada, aumento de Manganeso • RM: hiperintensidad en GB • Tto: infusiones de CaNa2-EDTA (calcio disodio vercenato)  aumenta excreción urinaria de Mn, con buena respuesta a tratamiento
  22. 22. Otras alteraciones del cobre • Aceruloplasminemia • Mutación autosómica recesiva en gen de ceruloplasmina • Ceruloplasmina baja o ausente • Pérdida de ceruloplasmina ferroxidasa  acumulación de fierro en páncreas, hígado y cerebro • Tríada: degeneración retiniana, diabetes y síntomas neurológicos (2/3): 5a o 6a década con ataxia, distonía, corea, temblor, alteración cognitiva y parkinsonismo • Ferritina elevada, ferremia disminuída, anemia microcítica y cupremia baja, con cupruria normal • RM: hipointensidad en GB y núcleo dentado, con alteración de señal en tálamo
  23. 23. Cobre en otras enfermedades neurodegenerativas • Enfermedad de Alzheimer • Promueve producción de β amiloide y disminuye su depuración • Aumento de cobre libre en plasma y LCR (se podría asociar a deterioro cognitivo) • No está clara la asociación entre haplotipos ATP7B y EA • Enfermedad de Parkinson • αSinucleínas se unen a cobre formando agregados • Concentración de cobre en plasma y sustancia nigra disminuida, con aumento de fierro en tejido cerebral • Disminución de ceruloplasmina lleva a depósito de fierro en sustancia nigra (disminuye actividad ferroxidasa) • Dismunución 80% de actividad ferroxidasa en sust nigra en EPI • Aumento de ceruloplasmina potencial modificador de enfermedad
  24. 24. Conclusiones • Test genéticos en EW • Sustancial aumento en prevalencia de enfermedad • Ventajas y desventajas de los distintos tratamientos • Conocimiento de otros fenotipos por alteraciones del cobre, como las mutaciones en ATP7A y otras de inicio temprano • Escaso progreso en aspectos claves: • riesgo de deterioro neurológico post inicio de tratamiento • ausencia de mejoría en 1/3 de pacientes con Wilson neurológico • Hipótesis de tratamiento combinado de drogas estándar + • antioxidantes, rescate mitocondrial o compuestos que disminuyan actividad esfingomielinasa • Terapia génica • Potencialmente efectivos FIN

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