Este documento describe la farmacología de la hematopoyesis y la coagulación sanguínea. Explica los fármacos antianémicos como la eritropoyetina, que estimula la producción de glóbulos rojos, y los tratamientos para deficiencias de hierro y vitaminas como el ácido fólico y la vitamina B12. También describe el proceso de coagulación sanguínea y los fármacos anticoagulantes como las heparinas y los antagonistas de la vitamina K.

1. 1
Farmacologia de la
hematopoyesis o de la
sangre
Farmacos antianemicos
Farmacos de la coagulación
sanguínea

2. • La sangre puede considerarse como un
órgano corporal compuesto por células
suspendidas en un medio liquido, el
plasma.
• Mas del 99% de las células sanguíneas
son eritrocitos (cada 120 días se
reponen)
2

3. • Aumenta la producción de GR cuando
se deprime la cantidad de O2 aportado
a los tejidos.
• Eritropoyetina es el regulador
3

4. Eritropoyetina
• Se forma en respuesta a la Hipoxia
renal.
• Actúa dentro de la MO para estimular la
producción de GR. Desencadena una
serie de reacciones que concluyen en el
aumento de Síntesis de ARN con la
consiguiente diferenciación de la serie
roja
4

5. 5
Farmacos antianémicos
Anemia puede definirse como
una disminución del número
normal de glóbulos rojos
circulantes y de la
concentración de hemoglobina
en la sangre, que produce un
estado de hipoxia tisular.

6. • La eritropoyetina es eficaz para el
tratamiento de diversas anemias
(Nefropatías crónicas)
Puede producir Hipertensión arterial
6

7. • 5 a 100UI/kg 3 veces x semana SC o
EV
7

8. 8
Anemias
Anemias por Deficiencia de Hierro
Anemias Megaloblásticas :
Deficiencia de Vitamina B12
Deficiencia de Acido Fólico

9. Deficiencia de Hierro
El hierro (Fe) cumple importantes
funciones en numerosos proceso
celulares y sistémicos vitales
relacionados con:
9

10. • a)Transporte y liberación de O2 a los
tejidos como componente esencial
de la hemoglobina del eritrocito.
• b) Síntesis de otras hemoproteínas,
como mioglobina molecular
relacionadas con funciones
específicas de depósitos
• c) Regulación de la síntesis
mitocondrial del Hem .
10

11. • d) Utilización celular de O2: Como
componente de citocromos y oxidasas
mitocondriales como el citocromo P450,
citocromo-oxidasa, catalasas,
peroxidasas.
• e) Regulación de funciones metabólicas
diversas formando parte de
flavoproteínas con hierro no Hem, como
oxidasas, deshidrogenasas,
glicerofosfato deshidrogenasa, NADH
deshidrogenasa y otras 11

12. La deficiencia de Fe, si es severa, afecta
en primer lugar a la producción de
glóbulos rojos, con la aparición de anemia
de características propias: la anemia
ferropénica. Si la anemia inicial no es
corregida y la pérdida de Fe es sostenida
en el tiempo se interfiere progresivamente
con las demás funciones celulares
enzimáticas y metabólicas del metal
12

13. • Los sitios más importantes de
depósitos de Fe son el hígado y el
SRE. Se almacena como ferritina . La
proteína precursora es la apoferritina
• La ferritina tiene una vida media de
unos pocos días por lo que el hierro de
los depósitos sufre un continuo
proceso de incorporación y liberación
para formar nuevas moléculas de
ferritina 13

14. • El hierro ferroso se une a la
apoferritina, es oxidado y pasa
al estado férrico. Inversamente
la liberación del Fe de la
ferritina implica la reducción al
estado ferroso.
14

15. • La hemosiderina, que
constituye un tercio de la
reserva normal de Fe, es la otra
forma de depósito.
• La hemosiderina es ferritina en
forma de agregados con
acúmulos de Fe, formando un
complejo insoluble
15

16. • El mismo depósito de Fe actúa
como un primer regulador de la
cinética férrica. Si el depósito
de Fe es normal, la absorción
férrica se reduce aunque la
dieta sea muy rica en Fe.
16

17. • El segundo regulador de la
cinética férrica es la
eritropoyesis. En casos de
anemia por deficiencia de Fe la
absorción se incrementa
significativamente y persiste
aumentada mientras exista
anemia.
17

18. • El Fe absorbido en el intestino
delgado (Ferroso Fe++), en cél
epiteliales intestinales pasa a férrico
(Fe+++), se combina con la
apoferritina y se libera a la sangre
para unirse a su transportador, la
transferrina, que transporta el Fe
hasta la médula ósea donde es
incorporado a los progenitores
celulares de la línea eritroide.
18

19. • En casos de anemia ferropénica
este proceso es realizado con
rapidez y eficacia. La proliferación
y diferenciación de los progenitores
más maduros de la línea roja, es
especialmente estimulada por los
niveles elevados de Ep circulantes
y como resultado, los glóbulos rojos
de neoformación pasan en
cantidades abundantes a la
circulación 19

20. • La carencia de Fe secundaria:
Hemorragias Crónicas
• La carencia de Fe primaria:
terneros, lechones, mantenidos
con sólo dieta láctea (en piso,
sin tierra)
20

21. • Sales ferrosas:
Solubles: sulfato ferroso y gluconato
ferroso
Insolubles: fumarato ferroso, lactato
ferroso y succinato ferroso
• Sales férricas: (solubles): cloruro
ferrico, citrato de hierro amoniacal,
hierro sorbitol y hierro dextrano.
21

22. • Farmacodinamia:
Las sales solubles precipitan las
proteínas (más las férricas que
las ferrosas): astringentes,
irritantes a corrosivas.
Producen constipación, diarrea y
vómitos.
Ennegrecer dientes y MF
22

23. • Farmacocinetica:
Media hs concentración aumentada
y a las 4hs el máximo.
Ferrosas se absorben mejor
Oral, Sc e IM.
(Abscesos, Hipotensión EV, diarreas,
cólicos)
23

24. Anemias Megaloblásticas
• Las anemias megaloblásticas son
relativamente poco comunes y generalmente
se deben a deficiencia de folato (ácido fólico)
o vitamina B12, son anemias macrocíticas e
hipercrómicas.
24

25. Vitamina B12
• Cobalamina (Cianocobalamina,
hidroxicobalamina, etc)
No es sintetizada por plantas ni animales
superiores. Si x bacterias
gastrointestinales.
Es necesaria para transformar ribosa
nucleótidos en desoxirribosa nucleótidos.
25

26. • Su deficiencia lleva a que los
precursores sufran menos divisiones y
queden de un tamaño superior al
normal, con núcleo inmaduro. Anemia
macrocítica y normocrómica. Rara en
Veterinaria
• Absorción necesita de un factor
intrínseco de mucosa gástrica
• Pasa a sangre, tejidos y MO, para
eritropoyesis.
• Se deposita en Hígado
• Cianocobalamina se elimina x riñón
26

27. Acido Fólico
• Vitamina del Complejo B
• En leche, hígado, huevos y
vegetales verdes.
• Sintetizado x bacterias de IG
• Interviene en la sintesis de
nucleoporoteinas involucradas
en la maduración de GR 27

28. • Su carencia o deficiencia
produce anemias
megaloblásticas y macrocíticas
• Se puede presentar en equinos
con ración carente de hierba
verde
• Caninos tratados con fármacos
antagonistas del ác fólico
(fenitoína, primidona)
28

29. • Absorción sin problemas, VO o
parenteral
• Pasa a circulación, hígado, MO,
y se transforma en Ac folínico
• Eliminación renal como ác
fólico y folínico
29

30. COAGULACION
30

31. 31

32. 32

33. • La hemostasia consiste en una serie
de mecanismos destinados a detener
la pérdida de sangre de los vasos
sanguíneos dañados. La hemostasia
tiene tres pasos principales:
1.Vasoconstricción
2.Adherencia o activación plaquetaria,
3.Formación de fibrina.
33

34. • La activación plaquetaria y la formación
de fibrina dan lugar a la formación del
tapón hemostático que bloquea la
salida de sangre y detiene la
hemorragia.
• Un coágulo es amorfo y tiene una trama
difusa de fibrina donde están atrapadas
todas las células sanguíneas
34

35. • La trombosis es la formación no
deseada de un tapón hemostático o
trombo en el interior de los vasos
sanguíneos o el corazón
• El trombo posee:
• Una cabeza blanca, firme, friable, que
consta de plaquetas y leucocitos en una
red de fibrina.
• Una cola roja, gelatinosa, con una
composición semejante al coágulo
sanguíneo. 35

36. Coagulación sanguínea
(formación de fibrina)
• La sangre coagula por la
transformación del fibrinógeno soluble
en fibrina insoluble.
• Más de una docena de proteínas
plasmáticas interactúan en cascada. La
cascada de la coagulación es una
cascada enzimática proteolítica, que
consta de XIII componentes, los
factores I-XIII. 36

37. • -Los precursores inactivos son
activados en serie, cada uno da lugar al
factor siguiente.
• -La última enzima, la trombina,
derivada de la protrombina (II),
convierte el fibrinógeno soluble (I) en
una red insoluble de fibrina donde
quedan atrapadas las células de la
sangre formando el coágulo.
37

38. • -Existen dos vías en la
cascada:
• Vía intrínseca: todos los
elementos están presentes en
la sangre.
• Vía extrínseca: algunos
elementos no se encuentran en
la sangre. 38

39. • -Las dos vías producen activación del
factor X, el cual convierte la
protrombina en trombina.
• -El calcio y un fosfolípido con carga
negativa son necesarios para los 3
pasos enzimáticos finales:
a)Factor IX (v.intrínseca) sobre el X
b)Factor VII (v.extrínseca) sobre el X
c)Factor X sobre el II.
39

40. • -Las plaquetas activadas
aportan los fosfolípidos con
carga negativa, al adherirse al
lugar de la lesión, focalizando la
formación de fibrina.
40

41. • -La coagulación sanguínea está
controlada por inhibidores
enzimáticos como:
• La antitrombina III que es una
globulina 2, es uno de los
inhibidores más importantes
porque no sólo neutraliza la
trombina, sino todas las
serinoproteasas de la cascada:
Xa, IXa, XIa y XIIa. 41

42. Fibrinólisis (trombolisis)
• Cuando se activa el sistema de la coagula-
ción intrínseco también se activa el sistema
fibrinolítico o disolvente del coágulo por me-
dio de diferentes mecanismos. El principal
mecanismo se basa en la formación de
activadores del plasminógeno a partir de
enzimas precursoras que pueden provenir
del endotelio o de células fagocíticas
42

43. • El plasminógeno existiría en
una forma bifásica. En los
trombos, el activador del
plasminógeno activa al
plasminógeno y produce una
fibrinólisis selectiva, indepen-
dientemente de lo que acontece
en el plasma.
43

44. • En el plasma, debido a la
presencia de inhibidores o a
una menor cantidad de
activador de plasminógeno se
produce una activación menor o
lenta del plasminógeno
evitando signos de proteólisis
en plasma
44

45. 45
PLASMINAPLASMINOGENO
PLASMINA
ANTIPLASMINAS
FIBRINOGENO FIBRINOGENOLISIS
ACTIVADOR
PLASMINOGENO
PLASMINA
FIBRINA FRAGMENTOS
SOLUBLES
PLASMA TROMBO
FIBRINOLISIS
Fig. 1: Activación del plasminógeno en el plasma y en un trombo

46. Farmacos Anticoagulantes
• In Vitro: Oxalato de Sodio, Citrato de
Sodio, Edetato de Sodio
• In vivo e in Vitro: Heparina
• In Vivo: Antagonistas de la Vitamina K
46

47. Quelantes del Calcio
• Oxalato de Sodio: Concentración de
20% en un Volumen de 0.01ml/mlde
sangre
• Citrato de Sodio: : Concentración de
25% en un Volumen de 0.01ml/ml de
sangre
• Edetato de sodio: : Concentración de
5% en un Volumen de 0.02ml/5ml de
sangre 47

48. • Para Transfusiones:
Heparina
48

49. FÁRMACOS
ANTICOAGULANTES
(IN VIVO)
• Los fármacos anticoagulantes inhiben la
fase plasmática de la coagulación, ya
sea actuando sobre la síntesis hepática
de factores (anticoagulantes orales) o
impidiendo la actuación de factores ya
formados (heparinas)
49

50. • Los fármacos para corregir la
coagulación no deseada son:
* Heparinas
* Anticoagulantes orales: dicumarol,
warfarina y compuestos relacionados.
50

51. ANTICOAGULANTES
INYECTABLES:
HEPARINAS
• La heparina se encuentra en la mayoría
de los tejidos del organismo humano,
existiendo concentraciones elevadas en
hígado y pulmones. Se almacena en las
granulaciones de mastocitos y
basófilos.
• La heparina es un mucopolisacárido de
PM alrededor de 16,000 daltons,
51

52. Tipos de heparina
• a) Heparina clásica o no fraccionada (HNF),
que corresponde a la descripción química de la
heparina de 16,000 daltons.
• b) Heparinas de bajo peso molecular (HBPM).
Están formadas por las distintas fracciones de
HNF que pueden obtenerse químicamente
• c) Heparinoides (HP): Son polisacáridos
sulfatados de estructuras químicas muy diversas,
algunos son semisintéticos (Heparan sulfato,
dermatán sulfato, pentosán sulfato)
52

53. Mecanismo de accion
• Interactua con la Antitrombina III (ATIII),
induciendo un cambio en su
conformación que acelera su velocidad
y capacidad catalitica
• El Complejo ATIII-Heparina inhibe a
Trombina y tb al Factor Xa (Sólo BPM)
• Factor 4 plaquetario tiene actividad
neutralizante de la heparina (No en las
de BPM) 53

54. Otras acciones
• Acción lipolítica
• Acción sobre plaquetas
• Acción sobre la fibrinolisis
54

55. • Las heparinas no se absorben por vía
oral, por eso la vía de elección es la
parenteral, la vía EV para la heparina
sódica y la subcutánea para la cálcica
(1 dosis c/12 hs) y las HBPM (1 dosis
c/12 o 24 hs, según los casos).
55

56. Efectos indeseables de las
heparinas
• Hemorragias
• Trombocitopenia
• Otros (Osteoporosis, Necrosis dérmica)
56

57. Indicaciones:
• CID
• En PA: 75 y 100UI/kg SC c/8hs o 5 y
10UI/kg/hora Infusión IV
• En equinos: 80 -100 UI/kg EV c/ 4 a 6hs
(tb para laminitis)
57

58. ANTICOAGULANTES
ORALES
• Los anticoagulantes orales cumarínicos,
dicumarol (o bishidroxicumarina) y
warfarina, también llamados agentes
antivitamina K se descubrieron en la
década del 20 (Trébol dulce)
58

59. • La vitamina K es esencial para
la síntesis hepática de los
factores de coagulación II,VII,
IX y X
(carboxilación delta del ácido
glutámico)
59

60. Mecanismo de Accion
• Los anticoagulantes orales antagonizan a
la vitamina K (bloquean la regeneración
de la vitamina K reducida, produciendo un
déficit funcional de esta vitamina)
• Bloquean la gamma-carboxilación de
varios residuos de glutamato en
protrombina y de los factores II, VII, IX y X
y las proteínas anticoagulantes C y S
60

61. Mecanismo de Accion
• Producen factores de la coagulación
inactivos por la pérdida de cadenas
laterales -carboxiglutámicas que son
necesarias para el enlace de calcio y
y subsecuente actividad.
61

62. • Varios de los factores
proteínicos que están
involucrados en la coagulación
dependen de la vitamina K
como cofactor para su
activación (factores II, VII, IX y
X).
62

63. Absorción y distribución
• Las sales sódicas de warfarina se
absorben rápido y completamente por
vía oral. El alimento puede retardar la
absorción, pero no afecta la cantidad
absorbida. La droga se enlaza en un
99% a albúmina plasmática, impidiendo
su difusión al LCR.
• El efecto comienza a aparecer a las 12-
16 horas y finaliza a los 4-5 días. 63

64. Metabolismo y excreción
• Se metabolizan por medio de oxidasas
de función mixta, los metabolitos de la
warfarina son inactivos y después de
ser glucuronoconjugados se excretan
en la orina y las heces. Tiene una vida
media de 40 horas.
• Atraviesan la placenta y pasan la leche
materna,
64

65. Indicaciones
• TROMBOEMBOLIA
• Caninos: 0,1mg/kg una vez al día
• Felinos: 0.2mg/kg/día
• Equinos: 30 – 75mg/450kg
65

66. Efectos adversos
• La principal reacción adversa es la
hemorragia (GI)
• El sangrado menor puede ser controlado
con la retirada de la droga y la
administración oral de vitamina K1.
• Si el sangrado es severo requiere grandes
dosis de vitamina K por vía EV, sangre
entera, plasma o concentrado plasmático
de factores de la coagulación para parar la
hemorragia.
66

67. AGENTES FIBRINOLÍTICOS
O TROMBOLÍTICOS
Trombolíticos inespecíficos
• -Estreptokinasa
• -Urokinasa
67

68. ESTREPTOKINASA (SK)
• Es una proteína de 47000 daltons de PM
producida por estreptococos beta hemolíti-
cos, capaz de promover la trombolisis. No
posee actividad enzimática intrínseca,
estimula el paso de plasminógeno a
plasmina indirectamente, formando un
complejo 1-1 con el plasminógeno,
produciendo un cambio conformacional
que expone el sitio activo del
plasminógeno originando SK-plasmina que
también es activador del plasminógeno.
68

69. Indicaciones
• Local: eliminación de coágulos de fibrina o
exudado consolidado para mejorar el drenaje
• IM o EV: para dermatitis, edemas hematomas
y neumonía
• La estreptokinasa se presenta en ampollas
que contienen 250.000, 750.000 y 1.500.000
UI de proteína
• DOSIS: 1 o 2 veces x día no mas de 5 días
PA: 50000 a 10000UI ; GA: 10000UI/45kg
69

70. Efectos indeseables
• Fundamentalmente complicaciones
hemorrágicas, también son importantes
las reacciones alérgicas, hipotensión y
arritmias.
70

71. UROKINASA (UK)
• La UK es enzimática y actúa como un estimu-
lante directo del paso de plasminógeno a
plasmina ejerciendo su acción de hidrólisis
sobre el plasminógeno sin necesidad de fi-
brina. La UK se obtiene de cultivos de células
embrionarias renales humanas, también
puede hacerse por la tecnología del DNA re-
combinante. No es antigénica. Se presenta en
ampollas que contienen 250.000UI. Tiene una
vida media de 15 minutos y es metabolizada
por el hígado. 71

72. Farmacos Hemostáticos
• Estimulan el proceso de la
coagulación
• Pueden ser:
• Locales
• Sistémicos
72

73. Farmacos Hemostáticos
Locales
• Productos que actúan por
taponamiento Hemostático
• Productos que actúan
promoviendo la
vasoconstricción
73

74. Por taponamiento Hemostatico
• Sustancias de aplicación local
sobre heridas cuyo objetivo es
actuar como estimulo de la Vía
extrínseca de la coagulación,
promoviendo la adhesión de
plaquetas y x lo tanto el
taponamiento hemostático
físico
74

75. • Tromboplastina (Aerosol o esponjas,
extractos de tromboplastina de cerebro
bovino o pulmón de conejo)
• Trombina (polvo o solución de
1000UI/ml): para hemorragias en tej
parenquimatosos y en Cx de cavidad
nasal o laringe
• Espuma de fibrina: actúa como malla
sobre la cual se depositan las plaquetas
(No usar en heridas poco delimitadas)
75

76. • Celulosa oxidada: al tomar contacto con
sangre su estructura adopta una
apariencia gomosa que sirve de matriz
para el coagulo. Retrasa la cicatrización
de la herida
• Colágeno microcristalino: Es simil
anteriores pero eficaz cuando hay
deficit de factores de coagulación
76

77. Promoviendo la
vasoconstriccion
• Epinefrina y norepinefrina
77

78. Hemostaticos Sistémicos
• Vitamina K:
K1o fitomenadiona (plantas)
K2 o menaquinona ( microorganismos)
K3 o menadiona (sintética)
78

79. • La vitamina K es esencial para
la síntesis hepática de los
factores de coagulación II,VII,
IX y X
(carboxilación delta del ácido
glutámico)
79

80. • Se absorbe desde el tracto GI a
través de vasos linfáticos, en
presencia de sales biliares (su
biodisponibilidad aumenta al darla
con alimentos grasos)
• Su efecto se produce a las 12hs
• Se concentra en Hígado, no se
conoce claramente su mecanismo de
eliminación, pero sí aparece en leche
80

81. Indicaciones
• Intoxicación con cumarinas
(rodenticidas o trébol dulce)
• Caninos y felinos: 2,5mg/kg SC (Dividir
la dosis) y luego 0,25 a 2,5mg/kg vía
orla en dos o tres tomas diarias.
Durante 5 a 7 días
• Bovinos: y Equinos: 0,5 a 2,5mg/Kg IM
(Bov tb EV con cuidado y en casos
graves)
• Ovinos y caprinos: 0,5 a 2 mg/kg IM
81

82. Efectos Adversos
• Reacciones anafilácticas
82

83. Sulfato de Protamina
• Proteína catiónica (básica) de
BPM que se encuentra
normalmente en esperma de
peces.
• Se une a la heparina que es
ácida y forman una sal inactiva
83

84. Indicaciones
• Sobredosis de Heparina
• 1 a 1,5mg de protamina por
cada 100UI de heparina a
neutralizar, EV (lento)
84

85. Preguntas??
• Bibliografia:
Malgor; Rubio; Botana
85