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Malattie
neurodegenerative

            Adriano Chiò
 Centro Sclerosi Laterale Amiotrofica
   Dipartimento di Neuroscienze
   Università degli Studi di Torino
Malattie neurodegenerative
Si tratta di un gruppo eterogeneo di patologie
del sistema nervoso caratterizzato da:

  Processo degenerativo progressivo di uno o più
  sistemi neuronali
  Assenza di infiammazione e necrosi tissutale


  Possono essere ereditarie o sporadiche/isolate
Classificazione delle malattie
        neurodegenerative
Poiché di molte di queste patologie non è nota la
causa, in genere vengono classificate in base
al/ai sistemi neuronali coinvolti:

  Malattie extrapiramidali
  Malattie del cervelletto
  Malattie dei motoneuroni
  Malattie multisistemiche
Malattie extrapiramidali
Malattie extrapiramidali

Sono malattie che
coinvolgono il sistema
extrapiramidale, cioè la
componente del sistema
motorio che comprende
i nuclei della base
(sostanza grigia
profonda) e le strutture
a questi correlate
funzionalmente.
Malattie extrapiramidali


Prototipo di questo gruppo di patologie è la
malattia di Parkinson, che ovviamente non è una
malattia rara (prevalenza: ~ 300/100.000)
Malattie extrapiramidali rare
Malattia di Huntington (RF0080)
                        (RF0080)
Malattia di Wilson (degenerazione epatolenticolare)
(RC0150)
 RC0150)
Paralisi sopranucleare progressiva (RF0170)
                                   (RF0170)
Neuroacantocitosi (RN1570)
                   (RN1570)
Sindrome di McLeod
Corea familiare benigna
Degenerazione gangliare cortico-basale
                          cortico-
Demenza a corpi di Lewy diffusi
Distonia dopa-responsiva
          dopa-
Malattia (corea) di Huntington
                 (RF0080)
  La malattia di Huntington venne descritta nel 1872 da
  George Huntington.
  Corea dal greco χορεία – danza

  Epidemiologia:
  Epidemiologia: La sua prevalenza varia a
seconda dell’area geografica, ma le stime
più accreditate indicano valori di
10/100.000
  M=F
  L’età di esordio varia da 10 a 90 anni.
Malattia di Huntington
Eziologia:
Eziologia: la malattia di Huntington è un
disturbo a trasmissione autosomica-dominante
                          autosomica-
causato da una ripetizione trinucleotidica
instabile CAG nell’esone 1 del gene huntingtina,
                                      huntingtina,
a livello del braccio corto del cromosoma 4
Malattia di Huntington
CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG …... CAG

11-34 CAG ripetizioni sono normali:
codificano per una serie di 11-34 residui di glutammina nella proteina.



 Una serie > 34 di residui di
 glutammina causa
 l’aggregazione della protiena nei
 neuroni e causa morte
 progressiva di tali cellule.



  Serie >34 ripetizioni di CAG nel gene della MH tende ad espadersi
  ulteirormente (sopratuttto durate la meiosi maschile)
Malattia di Huntington
Penetranza completa del gene: tutti i portatori
dell’espansione svilupperanno la malattia
Fenomeno dell’anticipazione: un numero
            dell’anticipazione:
maggiore di triplette corrisponde a più giovane
età di esordio e una maggiore gravità della
malattia.
Malattia di Huntington
Neuropatologia:
Neuropatologia: le lesioni nella malattia di
Huntington sono localizzate a livello del nucleo
caudato e del putamen, con perdita neuronale e
gliosi.
Il processo degenerativo colpisce soprattutto i
piccoli neuroni GABAergici (inibitori).
Malattia di Huntington
Sintomatologia:
  Disturbi del movimento: corea (danza coreica),
                 movimento:
  bradicinesia, impersistenza motoria, goffaggine,
  movimenti distonici, disartria, disfagia.
  Disturbi comportamentali: irritabilità (fino ad
            comportamentali:
  aggressività verbale e fisica), ansia, depressione,
  mania, disinibizione, apatia, elevato rischio di
  suicidio
  Disturbi cognitivi: demenza sottocorticale
            cognitivi:
  (riduzione di attenzione, concentrazione,
  motivazione, capacità di giudizio,
  autoconsapevolezza, alterazione del problem
  solving)
Malattia di Huntington
Diagnosi:
  Anamnesi e quadro clinico
  Anamnesi familiare
  RM
  Test genetico
     Problematiche etiche in relazione alla possibilità di
     identificare i portatori presintomatici
Terapia
  Terapia sintomatica (antipsicotici tipici e atipici)
Malattia di Huntington

Problemi etici

  Diagnosi prenatale
  Diagnosi presintomatica
Vantaggi di un test predittivo per la
     malattia di Huntington
  Eliminazione dell’incertezza sul rischio di
  essere portatori del gene:

  Se negativo:
    riduzione delle preoccupazioni su se stessi e la
    propria prole.

  Se positivo:
    Pianificazione del futuro
    Predisporre il trattamento
    Informare i figli/assumere di decisioni sull’avere figli.
Svantaggi di un test predittivo per la
      malattia di Huntington

  Se positivo:
    Perdita della speranza
    Sapere che la prole è a rischio
    Impatto sul coniuge e la famiglia
    Potenziali problemi assicurativi
  Se negativo:
     senso di colpa del ‘superstite’
Malattia di Wilson (RC0150)

La malattia di Wilson o degenerazione
epatolenticolare è una malattia autosomico-
                                autosomico-
recessiva del metabolismo del rame, descritta da
Wilson nel 1928.

Prevalenza: 1-2/100.000
            1-
M=F
Età di esordio: 20-40 anni
                20-
Malattia di Wilson
Eziologia:
Eziologia: correlata a mutazioni del gene ATP7B sul
cromosoma 13. Questo gene regola un’adenosin-
                                      un’adenosin-
trifosfatasi connessa con il trasporto del rame.
Benché sia chiaro che i disturbi neurologici sono
connessi con l’accumulo intracellulare del rame, i
meccanismi esatti della disfunzione cellulare provocata
non sono noti.

Neuropatologia: accumulo di rame nei gangli della base.
Alterazioni cirrotiche a livello epatico.
Malattia di Wilson
Sintomatologia neurologica:
               neurologica:
  Segni parkinsoniani (tremore, distonia, rigidità)
  Segni cerebellari (disartria, goffaggine, instabilità
  nella marcia)
  Tremori agli arti
  Disturbi neurocognitivi (ansia, depressione,
  impulsività, disinibizione, deliri paranoidei)
Malattia di Wilson
Sintomatologia non neurologica:
                   neurologica:
  Anello corneale di Kayser-Fleisher (deposito di rame
                     Kayser-
  nella membrana di Descemet)
  Cataratta
  Epatopatia
  Nefropatia
Malattia di Wilson
Diagnosi:
Diagnosi:
  Livello di ceruloplasmina plasmatica (↓)
                                                     RM: aspetto a faccia
  Cupremia (↓= ↑)                                     di panda gigante
  Cupruria delle 24 ore (↑)
  RM encefalo: iperintensità nuclei della base
  Ecografia epatica/biopsia epatica

Trattamento:
Trattamento:
  Restrizione di assunzione dietetica del rame
  Farmaci chelanti del rame (d-penicillamina, trientina,
                             (d-
  tetraidromolibdato, zinco)
  Trapianto di fegato

  Valutazione dei fratelli asintomatici!!
Paralisi sopranucleare progressiva
 (Malattia di Steele-Richardson-
              Steele-Richardson-
       Olszewski) (RF0170)
Malattia degenerativa progressiva descritta nel
1964 da Steele, Richardson e Olszewski

Epidemiologia:
Epidemiologia: prevalenza stimata da 1,4 a
6,4/100.000.
M>F
Età di esordio: 50-70 anni
                50-
Paralisi sopranucleare progressiva
Neuropatologia:
Neuropatologia: atrofia del mesencefalo con
dilatazione dell’acquedotto di Silvio.
Nei neuroni del gangli della base, del diencefalo
e del tronco encefalico presenza di aggregati
neurofibrillari, contenenti
filamenti di proteina tau
iperfosforilati (Tauopatia)
                (Tauopatia)
Paralisi sopranucleare progressiva
 Sintomatologia:
 Sintomatologia:
   Disartria progressiva
   Instabilità posturale precoce con frequenti cadute nel I
   anno di esordio
   Paralisi verticale dello sguardo
   Rallentamento dei movimenti saccadici
   Distonia assiale in estensione (60 – 70%) Disturbi
                                        70%)
   cognitivi tipo compromissione “frontale”
   Assenza di risposta alla L-Dopa
                             L-
   Instabilità posturale grave
Atrofia frontale nella PSP
Terapia della PSP
Non vi è alcuna terapia specifica
Terapie sintomatiche
  Blefarospasmo trattato con tossina botulinica
  Fisioterapia per le cadute
  Disfagia trattata con interventi logopedici e
  nutrizione enterale
  Disturbi del sonno trattati con ipnotici e BiPAP
Neuroacantocitosi (RN1570)
Il termine acantocita deriva della parola greca
αχαντοσ che significa spina.
Gli acantociti sono eritrociti con processi spinosi
che si osservano nel sangue periferico.
Neuroacantocitosi
La neuroacantocitosi è una malattia autosomico-
                                      autosomico-
recessiva caratterizzata da disturbi del
movimento e demenza.

Epidemiologia:
Epidemiologia: molto rara
M=F
Età di esordio: 35-45 anni
                35-
Neuroacantocitosi
La malattia è causata da un gene sul cromosoma
9, definito CHAC, che porta alla produzione di
            CHAC,
una proteina troncata, la coreina, la cui funzione
è sconosciuta.
Neuropatologia: atrofia del caudato, del
putamen, della sostanza nera con importante
perdita neuronale e gliosi.
Neuroacantocitosi
Sintomatologia:
Sintomatologia:
  Disturbi del movimento: corea, distonia e tic
  Parkinsonismo in fase tardiva
  Distonia della faccia e della lingua
  Disturbi comportamentali: ansia, depressione,
  disturbo ossessivo-compulsivo, labilità emozionale
            ossessivo-
  Crisi epilettiche in oltre il 50% dei casi
  Demenza sottocorticale in fase tardiva
Sindrome di McLeod
Malattia X-linked recessiva, dovuta a mutazioni
          X-
del gene XK, un gene del gruppo Kell degli
          XK,
antigeni glicoproteici della membrana
eritrocitaria
Esordisce intorno ai 50 anni e ha decorso
lentamente progressivo
Neuropatologia:
Neuropatologia: atrofia del caudato con
dilatazione ventricolare
Sindrome di McLeod
Sintomatologia:
Sintomatologia:
  Neuropatia periferica assonale
  Corea degli arti
  Tic facciali
  Demenza sottocorticale nel 50% dei casi, con
  insorgenza tardiva
  Cardiomiopatia e anemia emolitica
Degenerazione corticobasale
Descritta per la prima volta da Rebeitz e coll.
nel 1967

Epidemiologia:
Epidemiologia: estremamente rara, ma
probabilmente sottodiagnosticata
M= F
Età di esordio: 50-70 anni
                50-
Degenerazione corticobasale


Neuropatologia:
Neuropatologia: atrofia cerebrale diffusa con
perdita di neuroni nella corteccia e nella sostanza
nera.
Nei neuroni accumuli di proteina tau
iperfosforilata (Tauopatia)
                (Tauopatia)
Degenerazione corticobasale
Sindrome extrapiramidale rigido–acinetica e marcatamente
                            rigido–
asimmetrica
Assente (o scarsa) risposta all’L-Dopa
                             all’L-
Segni corticali: disprassia e deficit della denominazione
(funzioni mnesiche e attentive meno compromesse)
Babinski, riflesso della prensione coatta, riflesso glabello-
                                                    glabello-
palpebrale inesauribile

Postura distonica/aprassia dell’arto superiore interessato
(sindrome dell’arto alieno)
Mioclonia focale
Tremore di azione/posturale
RM e SPECT nettamente asimmetriche
Corea ereditaria benigna
Sindrome non progressiva caratterizzata da corea
ereditaria a esordio infantile.

Eziologia:
Eziologia: mutazione del gene TITF1, sul cromosoma
                                  TITF1,
14, un fattore di trascrizione essenziale per
l’organogenesi di polmone, tiroide e gangli della base.

Sintomatologia:
Sintomatologia: movimenti coreici, disartria, distonia,
lieve compromissione cognitiva.
Malattie del cervelletto
Malattie degenerative del cervelletto
             (RFG040)
 Si tratta di una serie di patologie, in maggioranza
 ereditarie, tutte caratterizzate dalle presenza di
 un predominante danno della funzione
 cerebellare.
 Il disturbo cerebellare comprende:
   Atassia della marcia
   Dismetria
   Disartria
   Tremore cerebellare (teleocinetico)
                                         Anita Harding
   Instabilità posturale
Malattie degenerative del cervelletto
Si possono classificare in:
  Atassie progressive autosomico-recessive
                      autosomico-
     Atassia di Friedreich
     Atassia con deficit isolato di vitamina E
  Atassie progressive autosomico-dominanti
                      autosomico-
     Atassie spinocerebellari (SCA) 1-28
                                    1-
     Atassie episodiche (EA) 1-2
                               1-
  Atassie ereditarie plus (ad es., con sordità, atrofia
  ottica, epilessia mioclonica)
Malattia di Friedreich
Detta anche atassia spinocerebellare, descritta da
di Nicolas Friedreich, è un’atassia autosomico-
                                    autosomico-
recessiva con esordio giovanile.

Prevalenza: 2/100.000
Incidenza: 1/30000-1/50000 nati vivi.
           1/30000-

Età di esordio: fra 2 e 20 anni
Malattia di Friedreich
Eziologia:
Eziologia: espansione instabile del trinucleotide
GAA nel primo introne del gene X25 sul
cromosoma 9q13.21.1.
  Espansione normale: <40
  Espansione patologica: >45
Il gene codifica per la proteina Fratassina,
probabilmente connessa con il metabolismo del
ferro nel mitocondrio
Malattia di Friedreich
Sintomatologia:
  Sindrome atassica rapidamente ingravescente (la
  maggior parte dei pazienti è costretta alla sedia a
  rotelle entro i 30 anni di età)
  Cardiomiopatia
  Anomalie scheletriche (cifoscoliosi)
  Diabete
  Atrofia ottica e sordità sensorineurale
  Neuropatia periferica assonale sensitiva
Atassia con deficit isolato di vitamina E
  Atassia a esordio giovanile, recessiva, correlata a
  mutazioni del gene che codifica per la proteina di
  trasferimento dell’ -tocoferolo (α-TTP). Sul
                dell’α-            (
  cromosoma 8
  L’ α-TTP è una proteina che interviene nel trasporto
  della vitamina E nei chilomicroni
  Clinicamente è molto simile alla malattia di Friedreich
  Il trattamento con vitamina E ad alte dosi rallenta il
  decorso della malattia
Atassie spinocerebellari (SCA)
È un gruppo eterogeneo di disturbi atassici
progressivi con esordio nell’età giovanile-adulta
                                 giovanile-
e ad ereditarietà autosomico-dominante
                  autosomico-

La loro prevalenza complessiva non è nota,
anche se probabilmente arriva a 3-5/100.000
                                3-
abitanti
Età di esordio: 20-80 anni
                20-
Atassie spinocerebellari (SCA)
Eziologia:
Eziologia: è molto eterogenea e sono noti al
momento almeno 28 geni responsabili delle
forme di SCA e due geni responsabili delle
forme di EA.

Almeno 6 forme di SCA sono dovute a
espansioni CAG (disturbi poliglutaminici)
Atassie spinocerebellari (SCA)
Sintomatologia
  Atassia progressiva
  Segni parkinsoniani acinetico-rigidi
                       acinetico-
  Tremore d’azione
  Corea
  Saccadi molto lente
  Nistagmo verticale
  Areflessia generalizzata (neuropatia sensitiva)
  Perdita della vista
  Crisi comiziali

Questi sintomi sono variamente combinati nelle varie
forme di SCA
Atassie spinocerebellari (SCA)
Diagnosi
  Anamnesi
  Familiarità
  Caratteristiche cliniche
  RM (atrofia del tronco e del cervelletto)
  Diagnosi genetica
  EMG/ENG
Paraparesi spastiche ereditarie
            (RFG040)
Si tratta di un gruppo eterogeneo di patologie
ereditarie caratterizzate da un danno del I
motoneurone con conseguente paraparesi o
tetraparesi spastica
Sono note forme
  Autosomico-
  Autosomico-dominanti
  Autosomico-
  Autosomico-recessive
  X-linked recessive
Prevalenza stimata fra 0,5 a 11,9/100.000
Paraparesi spastiche ereditarie
Età di esordio molto variabile (da 20 a 70 anni)
Tutte le forme sono caratterizzate da una progressiva
compromissione della deambulazione, tardivamente
complicata da deficit dell’uso delle mani e da disartria e
disfagia spastiche.
In genere comportano l’uso della sedia a rotelle entro i
40-50 anni di età, e determinano una modesta riduzione
40-
dell’aspettativa di vita (per insufficienza respiratoria di
tipo restrittivo)
Paraparesi spastiche ereditarie
La sintomatologia motoria predominante può
essere associata a:
 Neuropatia ottica       Anemia emolitica
 Sordità                 autoimmune
     neurosensoriale     Trombocitopenia
 Atassia                 Disfunzioni
 Ittiosi                    extrapiramidali
 Amiotrofia distale      Demenza
 Neuropatia periferica   Ritardo mentale
                         Disfunzioni vescicali
Malattie dei motoneuroni
Malattie del motoneurone
Si tratta di un gruppo di malattie degenerative
caratterizzate da un danno del motoneurone
spinale (II motoneurone) o corticale (I
motoneurone) o di entrambi.
Comprendono:
  Atrofie muscolari spinali (RFG050)
                             (RFG050)
  Malattia di Kennedy (RFG050)
                        (RFG050)
  Sclerosi laterale amiotrofica (RF0100)
                                (RF0100)
  Sclerosi laterale primaria (RF0110)
                             (RF0110)
Atrofie muscolari spinali (RFG050)
Sono un gruppo di patologie del II
motoneurone con ereditarietà autosomico
recessiva.

Incidenza genica: 1 su 6000-10.000 nati
                       6000-
La frequenza genica nella popolazione è di 1 su
80 persone
Atrofie muscolari spinali
Tradizionalmente le atrofie muscolari spinali
(SMA) si distinguono in:
  SMA tipo I (SMA infantile o malattia di Werdnig-
                                          Werdnig-
  Hoffman)
  SMA tipo II (SMA intermedia)
  SMA tipo III (SMA giovanile o malattia di
  Kugelberg-
  Kugelberg-Welander)
Geneticamente tutte e tre le forme sono state
mappate al cromosoma 5q11.2-5q13.3
                        5q11.2-
Atrofie muscolari spinali

La regione 5q normale su ciascun cromosoma
contiene due copie inversamente omologhe del
gene Survival Motor Neuron (SMN), definite
                             SMN),
SMN1 (telomerica) e SMN2 (centromerica). I
due geni hanno 9 esoni e codificano per una
proteina di 294 aminoacidi.
I geni SMN1 e SMN2 hanno una differenza di
sole due basi (1 nell’esone 7 e 1 nell’esone 8).
Atrofie muscolari spinali
Il gene SMN1 è il gene che determina la SMA e
la gravità della malattia è correlata alla dose di
gene ereditata dal paziente.
La malattia è causata nel 99% dei casi da
delezioni degli esoni 7 e 8 oppure solo 7 su
entrambi i cromosomi omologhi.
Tuttavia, il fenotipo della malattia è correlato
anche al numero di copie presenti del gene
SMN2: più copie sono presenti più lieve è la
SMN2:
malattia.
Atrofie muscolari spinali
  Tipo di SMA      Età all’esordio       Prognosi


SMA infantile    Nascita-
                 Nascita-6 mesi      Morte entro 2 anni
(Werdnig-
(Werdnig-
Hoffmann )
SMA intermedia   Prima di 18 mesi    Sedia a rotelle,
                                     decesso a 30-40
                                               30-
                                     anni
SMA giovanile    Dopo i 18 mesi      Lenta progressione,
(Kugelberg-
(Kugelberg-                          decesso a 60-70
                                               60-
Welander)                            anni
Atrofie muscolari spinali
Caratteristiche cliniche
  Ipostenia e atrofia della muscolatura dei cingoli scapolare e
  pelvico
  Disturbi respiratori da deficit restrittivo
  Decesso da insufficienza respiratoria

Diagnosi
  Anamnesi, caratteristiche cliniche
  EMG
  Biopsia muscolare
  Identificazione genica
Atrofie muscolari spinali
Trattamento
  Interventi di fisioterapia anche respiratoria
  Prevenzione di contratture e cifoscoliosi
  Correzione chirurgica della scoliosi
  Uso di ortesi, sedia a rotelle, ventilatori non invasivi

  Terapie geniche nel futuro prossimo (stabilizzazione
  dell’esone 7 del gene SMN1, aumento
  dell’espressione del gene protettivo SMN2)
  Diagnosi prenatale
Malattia di Kennedy (RFG050)

Definita anche atrofia bulbo-spinale, è una
                       bulbo-
malattia del II motoneurone X-linked recessiva,
                             X-
venne descritta da Kennedy e colleghi nel 1968.

Epidemiologia: molto rara
Colpisce solo i maschi
Età di esordio: 30-70 anni
                30-
Malattia di Kennedy

Eziologia:
Eziologia: malattia da espansione instabile
CAG a livello del gene del recettore degli
androgeni localizzato sul cromosoma X

Negli individui normali le ripetizioni sono
comprese fra 17 e 26, mentre nella malattia di
Kennedy sono fra 40 e 65
Malattia di Kennedy
Sintomatologia
  Manifestazioni neurologiche: atrofia lentamente
  progressiva del cingolo scapolare e bulbare (disartria
  e disfagia); crampi muscolari e fascicolazioni
  (soprattutto facciali)
  Manifestazioni sistemiche:
  ginecomastia, atrofia testicolare,
  infertilità, diabete mellito
Malattia di Kennedy
Diagnosi
  EMG/ENG
     Segni neurogeni diffusi da danno motoneuronale
     Alterazione della velocità di conduzione sensitiva
  Aumento creatina chinasi
  Aumento ripetizione CAG nel gene del recettore degli
  androgeni
Assenza di terapia
Decorso lentamente progressivo, con necessità di ausili
per la deambulazione e strumenti di comunicazione
alternativa/aumentativa
Lieve riduzione dell’aspettativa di vita
Sclerosi laterale amiotrofica (RF0100)
 Malattia degenerativa del SNC, a decorso
 progressivo, caratteristica dell’età adulta, con
 coinvolgimento del II motoneurone a livello
 spinale e/o bulbare e del I motoneurone
Sclerosi laterale amiotrofica

Epidemiologia:

Incidenza: 3/100.000
Prevalenza: 8/100.000
M>F (1,3:1)
Età di esordio: 50-80
                50-     Registro piemontese SLA
Sclerosi laterale amiotrofica

  Varianti cliniche
      SLA: I +II MN
      PMA: II MN                              PMA                    PLS
      PLS: I MN                                           ALS
      PBP: II MN
      solo bulbare
                                                         PBP


                                                      Altre MND

NOTA: la sclerosi laterale primaria (PLS) è codificata come RF0110
Sclerosi laterale amiotrofica
Eziologia:

  95% sporadica




  5% ereditaria
     1% mutazione SOD1
     0,5% mutazione TDP-43
                    TDP-
Sclerosi laterale amiotrofica
La SOD 1 (Cu-Zn) è un
            (Cu-
enzima ubiquitario che
interviene nella conversione
degli ioni superossido in
H2O2.
Mutazioni nel gene della
SOD1 causano la forma
familiare autosomico-
          autosomico-
dominante di SLA, che
rappresenta l’1% dei casi
della malattia
TARDB (TDP-43)
                     (TDP-




Clinicamente si tratta di una SLA classica
La mutazione sembra interessare l’1-2% delle SLA familiari e l’1% delle SLA
                                    l’1-
sporadiche
                                       MA
Vi è un accumulo di TDP-43 nei neuroni corticali e nei motoneuroni di tutti i
                      TDP-
pazienti con SLA (tranne quelli con mutazione SOD1!)
È una proteina nucleare che regola la trascrizione e lo splicing dell’RNA.
Nella SLA appare sequestrata nel perikaryon e quindi non in grado di svolgere
la sua funzione a livello nucleare.
Caratteristiche della TDP-43
                             TDP-
                                       Da Strong et al, Mol Cell Neurosci 2007

    Localizzazione
    citoplasmatica della
    proteina nei pazienti con
    SLA

                                                SLA
                                Sano                               SLA




                                                  Mutazioni descritte in
                                                  casi di SLA familiare e
                                                  sporadica



Da Banks et al, Mamm Gen 2008
Sclerosi laterale amiotrofica
Fattori eziologici ipotizzati:
  Eccitossicità (glutammato)
  Danno ossidativo
  Apoptosi

Fattori di rischio
                                        Lou Gehrig
  Attività fisica (calcio)
  Agenti tossici (metalli, fertilizzanti)
  Trami fisici o elettrici                           Gianluca
                                                     Signorini
Sclerosi laterale amiotrofica
Neuropatologia
  Perdita di motoneuroni spinali
  Perdita di motoneuroni corticali
  Pallore della via piramidale
  Inclusi neuronali ubiquitinati
Sclerosi laterale amiotrofica
Sintomatologia:
   Progressiva ipotrofia e ipostenia muscolare (arti superiori e
   inferiori, tronco, muscoli della fonazione e della deglutizione,
   muscoli respiratori)
   Iperreflessia e ipertonia muscolare
Nelle fasi avanzate
   Disartria fino ad anartria
   Disfagia
   Immobilità
   Insufficienza respiratoria da deficit restrittivo
Decorso fino all’exitus: da 1 a 4 anni
Sclerosi laterale amiotrofica

Diagnosi
  Anamnesi (progressione clinica)
  Esame obiettivo neurologico (coesistenza di sintomi
  del I e II motoneurone)
  EMG
  RM encefalo-cervicale
       encefalo-
  Creatina chinasi
  Biopsia muscolare
Sclerosi laterale amiotrofica
Trattamento

   Terapia farmacologica specifica:
   Riluzolo
   Terapia sintomatica: farmaci per
   spasticità, eccessiva salivazione,
   depressione, insonnia, ansia,
   stipsi, etc.
   Fisioterapia: interventi
   riabilitativi (inclusa ginnastica
   respiratoria) e ausili
   Logopedia
   Interventi dietologici
   Interventi per la comunicazione
   alternativa/aumentativa
   Sostegno psicologico per i
   pazienti e le famiglie
   Nutrizione enterale (PEG/RIG)
   Ventilazione non invasiva
   Tracheostomia
Problemi etici nella SLA
Tracheostomia
Terapie sperimentali
   Cellule staminali embrionarie
   Vettori virali
   Terapia genica
Testamento biologico (living will)
                     (living will)
Rifiuto delle cure
Eutanasia passiva
Suicidio assistito
Eutanasia attiva
Malattie multisistemiche
Atrofia multisistemica (MSA)
            (RFG040)
Si tratta di una definizione diagnostica nuova che
include varie combinazioni di segni piramidali,
extrapiramidali, cerebellari e autonomici

Nella MSA sono inclusi tre quadri clinici che un tempo
erano ritenuti distinti
  Malattia di Shy-Drager
              Shy-
  Atrofia olivopontocerebellare
  Degenerazione striato-nigrale
                   striato-
Atrofia multisistemica (MSA)
Malattia di Shy-Drager (MSA autonomica)
            Shy-       (MSA autonomica)
  Ipotensione ortostatica
  Perdita del controllo sfinterico


Atrofia olivopontocerebellare (MSA cerebellare)
                              (MSA cerebellare)
  Sindrome cerebellare progressiva


Degenerazione striato-nigrale (MSA parkinsoniana)
              striato-        (MSA parkinsoniana)
  Parkinsonismo non responsivo alla DOPA
Atrofia multisistemica (MSA)
Eziologia: ignota
Epidemiologia: rara, ma sottodiagnosticata
Trattamento:
  Sintomatico (fludrocortisone e misure non
  farmacologiche come calze compressive per
  l’ipotensione ortostatica)
  Fisioterapia
Prognosi: sopravvivenza non superiore a 7-9
                                        7-
anni
Grazie per l’attenzione!

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Master Chio Febbraio 09

  • 1. Malattie neurodegenerative Adriano Chiò Centro Sclerosi Laterale Amiotrofica Dipartimento di Neuroscienze Università degli Studi di Torino
  • 2. Malattie neurodegenerative Si tratta di un gruppo eterogeneo di patologie del sistema nervoso caratterizzato da: Processo degenerativo progressivo di uno o più sistemi neuronali Assenza di infiammazione e necrosi tissutale Possono essere ereditarie o sporadiche/isolate
  • 3. Classificazione delle malattie neurodegenerative Poiché di molte di queste patologie non è nota la causa, in genere vengono classificate in base al/ai sistemi neuronali coinvolti: Malattie extrapiramidali Malattie del cervelletto Malattie dei motoneuroni Malattie multisistemiche
  • 5. Malattie extrapiramidali Sono malattie che coinvolgono il sistema extrapiramidale, cioè la componente del sistema motorio che comprende i nuclei della base (sostanza grigia profonda) e le strutture a questi correlate funzionalmente.
  • 6. Malattie extrapiramidali Prototipo di questo gruppo di patologie è la malattia di Parkinson, che ovviamente non è una malattia rara (prevalenza: ~ 300/100.000)
  • 7. Malattie extrapiramidali rare Malattia di Huntington (RF0080) (RF0080) Malattia di Wilson (degenerazione epatolenticolare) (RC0150) RC0150) Paralisi sopranucleare progressiva (RF0170) (RF0170) Neuroacantocitosi (RN1570) (RN1570) Sindrome di McLeod Corea familiare benigna Degenerazione gangliare cortico-basale cortico- Demenza a corpi di Lewy diffusi Distonia dopa-responsiva dopa-
  • 8. Malattia (corea) di Huntington (RF0080) La malattia di Huntington venne descritta nel 1872 da George Huntington. Corea dal greco χορεία – danza Epidemiologia: Epidemiologia: La sua prevalenza varia a seconda dell’area geografica, ma le stime più accreditate indicano valori di 10/100.000 M=F L’età di esordio varia da 10 a 90 anni.
  • 9. Malattia di Huntington Eziologia: Eziologia: la malattia di Huntington è un disturbo a trasmissione autosomica-dominante autosomica- causato da una ripetizione trinucleotidica instabile CAG nell’esone 1 del gene huntingtina, huntingtina, a livello del braccio corto del cromosoma 4
  • 10. Malattia di Huntington CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG …... CAG 11-34 CAG ripetizioni sono normali: codificano per una serie di 11-34 residui di glutammina nella proteina. Una serie > 34 di residui di glutammina causa l’aggregazione della protiena nei neuroni e causa morte progressiva di tali cellule. Serie >34 ripetizioni di CAG nel gene della MH tende ad espadersi ulteirormente (sopratuttto durate la meiosi maschile)
  • 11. Malattia di Huntington Penetranza completa del gene: tutti i portatori dell’espansione svilupperanno la malattia Fenomeno dell’anticipazione: un numero dell’anticipazione: maggiore di triplette corrisponde a più giovane età di esordio e una maggiore gravità della malattia.
  • 12. Malattia di Huntington Neuropatologia: Neuropatologia: le lesioni nella malattia di Huntington sono localizzate a livello del nucleo caudato e del putamen, con perdita neuronale e gliosi. Il processo degenerativo colpisce soprattutto i piccoli neuroni GABAergici (inibitori).
  • 13. Malattia di Huntington Sintomatologia: Disturbi del movimento: corea (danza coreica), movimento: bradicinesia, impersistenza motoria, goffaggine, movimenti distonici, disartria, disfagia. Disturbi comportamentali: irritabilità (fino ad comportamentali: aggressività verbale e fisica), ansia, depressione, mania, disinibizione, apatia, elevato rischio di suicidio Disturbi cognitivi: demenza sottocorticale cognitivi: (riduzione di attenzione, concentrazione, motivazione, capacità di giudizio, autoconsapevolezza, alterazione del problem solving)
  • 14. Malattia di Huntington Diagnosi: Anamnesi e quadro clinico Anamnesi familiare RM Test genetico Problematiche etiche in relazione alla possibilità di identificare i portatori presintomatici Terapia Terapia sintomatica (antipsicotici tipici e atipici)
  • 15. Malattia di Huntington Problemi etici Diagnosi prenatale Diagnosi presintomatica
  • 16. Vantaggi di un test predittivo per la malattia di Huntington Eliminazione dell’incertezza sul rischio di essere portatori del gene: Se negativo: riduzione delle preoccupazioni su se stessi e la propria prole. Se positivo: Pianificazione del futuro Predisporre il trattamento Informare i figli/assumere di decisioni sull’avere figli.
  • 17. Svantaggi di un test predittivo per la malattia di Huntington Se positivo: Perdita della speranza Sapere che la prole è a rischio Impatto sul coniuge e la famiglia Potenziali problemi assicurativi Se negativo: senso di colpa del ‘superstite’
  • 18. Malattia di Wilson (RC0150) La malattia di Wilson o degenerazione epatolenticolare è una malattia autosomico- autosomico- recessiva del metabolismo del rame, descritta da Wilson nel 1928. Prevalenza: 1-2/100.000 1- M=F Età di esordio: 20-40 anni 20-
  • 19. Malattia di Wilson Eziologia: Eziologia: correlata a mutazioni del gene ATP7B sul cromosoma 13. Questo gene regola un’adenosin- un’adenosin- trifosfatasi connessa con il trasporto del rame. Benché sia chiaro che i disturbi neurologici sono connessi con l’accumulo intracellulare del rame, i meccanismi esatti della disfunzione cellulare provocata non sono noti. Neuropatologia: accumulo di rame nei gangli della base. Alterazioni cirrotiche a livello epatico.
  • 20. Malattia di Wilson Sintomatologia neurologica: neurologica: Segni parkinsoniani (tremore, distonia, rigidità) Segni cerebellari (disartria, goffaggine, instabilità nella marcia) Tremori agli arti Disturbi neurocognitivi (ansia, depressione, impulsività, disinibizione, deliri paranoidei)
  • 21. Malattia di Wilson Sintomatologia non neurologica: neurologica: Anello corneale di Kayser-Fleisher (deposito di rame Kayser- nella membrana di Descemet) Cataratta Epatopatia Nefropatia
  • 22. Malattia di Wilson Diagnosi: Diagnosi: Livello di ceruloplasmina plasmatica (↓) RM: aspetto a faccia Cupremia (↓= ↑) di panda gigante Cupruria delle 24 ore (↑) RM encefalo: iperintensità nuclei della base Ecografia epatica/biopsia epatica Trattamento: Trattamento: Restrizione di assunzione dietetica del rame Farmaci chelanti del rame (d-penicillamina, trientina, (d- tetraidromolibdato, zinco) Trapianto di fegato Valutazione dei fratelli asintomatici!!
  • 23. Paralisi sopranucleare progressiva (Malattia di Steele-Richardson- Steele-Richardson- Olszewski) (RF0170) Malattia degenerativa progressiva descritta nel 1964 da Steele, Richardson e Olszewski Epidemiologia: Epidemiologia: prevalenza stimata da 1,4 a 6,4/100.000. M>F Età di esordio: 50-70 anni 50-
  • 24. Paralisi sopranucleare progressiva Neuropatologia: Neuropatologia: atrofia del mesencefalo con dilatazione dell’acquedotto di Silvio. Nei neuroni del gangli della base, del diencefalo e del tronco encefalico presenza di aggregati neurofibrillari, contenenti filamenti di proteina tau iperfosforilati (Tauopatia) (Tauopatia)
  • 25. Paralisi sopranucleare progressiva Sintomatologia: Sintomatologia: Disartria progressiva Instabilità posturale precoce con frequenti cadute nel I anno di esordio Paralisi verticale dello sguardo Rallentamento dei movimenti saccadici Distonia assiale in estensione (60 – 70%) Disturbi 70%) cognitivi tipo compromissione “frontale” Assenza di risposta alla L-Dopa L- Instabilità posturale grave
  • 27. Terapia della PSP Non vi è alcuna terapia specifica Terapie sintomatiche Blefarospasmo trattato con tossina botulinica Fisioterapia per le cadute Disfagia trattata con interventi logopedici e nutrizione enterale Disturbi del sonno trattati con ipnotici e BiPAP
  • 28. Neuroacantocitosi (RN1570) Il termine acantocita deriva della parola greca αχαντοσ che significa spina. Gli acantociti sono eritrociti con processi spinosi che si osservano nel sangue periferico.
  • 29. Neuroacantocitosi La neuroacantocitosi è una malattia autosomico- autosomico- recessiva caratterizzata da disturbi del movimento e demenza. Epidemiologia: Epidemiologia: molto rara M=F Età di esordio: 35-45 anni 35-
  • 30. Neuroacantocitosi La malattia è causata da un gene sul cromosoma 9, definito CHAC, che porta alla produzione di CHAC, una proteina troncata, la coreina, la cui funzione è sconosciuta. Neuropatologia: atrofia del caudato, del putamen, della sostanza nera con importante perdita neuronale e gliosi.
  • 31. Neuroacantocitosi Sintomatologia: Sintomatologia: Disturbi del movimento: corea, distonia e tic Parkinsonismo in fase tardiva Distonia della faccia e della lingua Disturbi comportamentali: ansia, depressione, disturbo ossessivo-compulsivo, labilità emozionale ossessivo- Crisi epilettiche in oltre il 50% dei casi Demenza sottocorticale in fase tardiva
  • 32. Sindrome di McLeod Malattia X-linked recessiva, dovuta a mutazioni X- del gene XK, un gene del gruppo Kell degli XK, antigeni glicoproteici della membrana eritrocitaria Esordisce intorno ai 50 anni e ha decorso lentamente progressivo Neuropatologia: Neuropatologia: atrofia del caudato con dilatazione ventricolare
  • 33. Sindrome di McLeod Sintomatologia: Sintomatologia: Neuropatia periferica assonale Corea degli arti Tic facciali Demenza sottocorticale nel 50% dei casi, con insorgenza tardiva Cardiomiopatia e anemia emolitica
  • 34. Degenerazione corticobasale Descritta per la prima volta da Rebeitz e coll. nel 1967 Epidemiologia: Epidemiologia: estremamente rara, ma probabilmente sottodiagnosticata M= F Età di esordio: 50-70 anni 50-
  • 35. Degenerazione corticobasale Neuropatologia: Neuropatologia: atrofia cerebrale diffusa con perdita di neuroni nella corteccia e nella sostanza nera. Nei neuroni accumuli di proteina tau iperfosforilata (Tauopatia) (Tauopatia)
  • 36. Degenerazione corticobasale Sindrome extrapiramidale rigido–acinetica e marcatamente rigido– asimmetrica Assente (o scarsa) risposta all’L-Dopa all’L- Segni corticali: disprassia e deficit della denominazione (funzioni mnesiche e attentive meno compromesse) Babinski, riflesso della prensione coatta, riflesso glabello- glabello- palpebrale inesauribile Postura distonica/aprassia dell’arto superiore interessato (sindrome dell’arto alieno) Mioclonia focale Tremore di azione/posturale RM e SPECT nettamente asimmetriche
  • 37. Corea ereditaria benigna Sindrome non progressiva caratterizzata da corea ereditaria a esordio infantile. Eziologia: Eziologia: mutazione del gene TITF1, sul cromosoma TITF1, 14, un fattore di trascrizione essenziale per l’organogenesi di polmone, tiroide e gangli della base. Sintomatologia: Sintomatologia: movimenti coreici, disartria, distonia, lieve compromissione cognitiva.
  • 39. Malattie degenerative del cervelletto (RFG040) Si tratta di una serie di patologie, in maggioranza ereditarie, tutte caratterizzate dalle presenza di un predominante danno della funzione cerebellare. Il disturbo cerebellare comprende: Atassia della marcia Dismetria Disartria Tremore cerebellare (teleocinetico) Anita Harding Instabilità posturale
  • 40. Malattie degenerative del cervelletto Si possono classificare in: Atassie progressive autosomico-recessive autosomico- Atassia di Friedreich Atassia con deficit isolato di vitamina E Atassie progressive autosomico-dominanti autosomico- Atassie spinocerebellari (SCA) 1-28 1- Atassie episodiche (EA) 1-2 1- Atassie ereditarie plus (ad es., con sordità, atrofia ottica, epilessia mioclonica)
  • 41. Malattia di Friedreich Detta anche atassia spinocerebellare, descritta da di Nicolas Friedreich, è un’atassia autosomico- autosomico- recessiva con esordio giovanile. Prevalenza: 2/100.000 Incidenza: 1/30000-1/50000 nati vivi. 1/30000- Età di esordio: fra 2 e 20 anni
  • 42. Malattia di Friedreich Eziologia: Eziologia: espansione instabile del trinucleotide GAA nel primo introne del gene X25 sul cromosoma 9q13.21.1. Espansione normale: <40 Espansione patologica: >45 Il gene codifica per la proteina Fratassina, probabilmente connessa con il metabolismo del ferro nel mitocondrio
  • 43. Malattia di Friedreich Sintomatologia: Sindrome atassica rapidamente ingravescente (la maggior parte dei pazienti è costretta alla sedia a rotelle entro i 30 anni di età) Cardiomiopatia Anomalie scheletriche (cifoscoliosi) Diabete Atrofia ottica e sordità sensorineurale Neuropatia periferica assonale sensitiva
  • 44. Atassia con deficit isolato di vitamina E Atassia a esordio giovanile, recessiva, correlata a mutazioni del gene che codifica per la proteina di trasferimento dell’ -tocoferolo (α-TTP). Sul dell’α- ( cromosoma 8 L’ α-TTP è una proteina che interviene nel trasporto della vitamina E nei chilomicroni Clinicamente è molto simile alla malattia di Friedreich Il trattamento con vitamina E ad alte dosi rallenta il decorso della malattia
  • 45. Atassie spinocerebellari (SCA) È un gruppo eterogeneo di disturbi atassici progressivi con esordio nell’età giovanile-adulta giovanile- e ad ereditarietà autosomico-dominante autosomico- La loro prevalenza complessiva non è nota, anche se probabilmente arriva a 3-5/100.000 3- abitanti Età di esordio: 20-80 anni 20-
  • 46. Atassie spinocerebellari (SCA) Eziologia: Eziologia: è molto eterogenea e sono noti al momento almeno 28 geni responsabili delle forme di SCA e due geni responsabili delle forme di EA. Almeno 6 forme di SCA sono dovute a espansioni CAG (disturbi poliglutaminici)
  • 47. Atassie spinocerebellari (SCA) Sintomatologia Atassia progressiva Segni parkinsoniani acinetico-rigidi acinetico- Tremore d’azione Corea Saccadi molto lente Nistagmo verticale Areflessia generalizzata (neuropatia sensitiva) Perdita della vista Crisi comiziali Questi sintomi sono variamente combinati nelle varie forme di SCA
  • 48. Atassie spinocerebellari (SCA) Diagnosi Anamnesi Familiarità Caratteristiche cliniche RM (atrofia del tronco e del cervelletto) Diagnosi genetica EMG/ENG
  • 49. Paraparesi spastiche ereditarie (RFG040) Si tratta di un gruppo eterogeneo di patologie ereditarie caratterizzate da un danno del I motoneurone con conseguente paraparesi o tetraparesi spastica Sono note forme Autosomico- Autosomico-dominanti Autosomico- Autosomico-recessive X-linked recessive Prevalenza stimata fra 0,5 a 11,9/100.000
  • 50. Paraparesi spastiche ereditarie Età di esordio molto variabile (da 20 a 70 anni) Tutte le forme sono caratterizzate da una progressiva compromissione della deambulazione, tardivamente complicata da deficit dell’uso delle mani e da disartria e disfagia spastiche. In genere comportano l’uso della sedia a rotelle entro i 40-50 anni di età, e determinano una modesta riduzione 40- dell’aspettativa di vita (per insufficienza respiratoria di tipo restrittivo)
  • 51. Paraparesi spastiche ereditarie La sintomatologia motoria predominante può essere associata a: Neuropatia ottica Anemia emolitica Sordità autoimmune neurosensoriale Trombocitopenia Atassia Disfunzioni Ittiosi extrapiramidali Amiotrofia distale Demenza Neuropatia periferica Ritardo mentale Disfunzioni vescicali
  • 53. Malattie del motoneurone Si tratta di un gruppo di malattie degenerative caratterizzate da un danno del motoneurone spinale (II motoneurone) o corticale (I motoneurone) o di entrambi. Comprendono: Atrofie muscolari spinali (RFG050) (RFG050) Malattia di Kennedy (RFG050) (RFG050) Sclerosi laterale amiotrofica (RF0100) (RF0100) Sclerosi laterale primaria (RF0110) (RF0110)
  • 54. Atrofie muscolari spinali (RFG050) Sono un gruppo di patologie del II motoneurone con ereditarietà autosomico recessiva. Incidenza genica: 1 su 6000-10.000 nati 6000- La frequenza genica nella popolazione è di 1 su 80 persone
  • 55. Atrofie muscolari spinali Tradizionalmente le atrofie muscolari spinali (SMA) si distinguono in: SMA tipo I (SMA infantile o malattia di Werdnig- Werdnig- Hoffman) SMA tipo II (SMA intermedia) SMA tipo III (SMA giovanile o malattia di Kugelberg- Kugelberg-Welander) Geneticamente tutte e tre le forme sono state mappate al cromosoma 5q11.2-5q13.3 5q11.2-
  • 56. Atrofie muscolari spinali La regione 5q normale su ciascun cromosoma contiene due copie inversamente omologhe del gene Survival Motor Neuron (SMN), definite SMN), SMN1 (telomerica) e SMN2 (centromerica). I due geni hanno 9 esoni e codificano per una proteina di 294 aminoacidi. I geni SMN1 e SMN2 hanno una differenza di sole due basi (1 nell’esone 7 e 1 nell’esone 8).
  • 57. Atrofie muscolari spinali Il gene SMN1 è il gene che determina la SMA e la gravità della malattia è correlata alla dose di gene ereditata dal paziente. La malattia è causata nel 99% dei casi da delezioni degli esoni 7 e 8 oppure solo 7 su entrambi i cromosomi omologhi. Tuttavia, il fenotipo della malattia è correlato anche al numero di copie presenti del gene SMN2: più copie sono presenti più lieve è la SMN2: malattia.
  • 58. Atrofie muscolari spinali Tipo di SMA Età all’esordio Prognosi SMA infantile Nascita- Nascita-6 mesi Morte entro 2 anni (Werdnig- (Werdnig- Hoffmann ) SMA intermedia Prima di 18 mesi Sedia a rotelle, decesso a 30-40 30- anni SMA giovanile Dopo i 18 mesi Lenta progressione, (Kugelberg- (Kugelberg- decesso a 60-70 60- Welander) anni
  • 59. Atrofie muscolari spinali Caratteristiche cliniche Ipostenia e atrofia della muscolatura dei cingoli scapolare e pelvico Disturbi respiratori da deficit restrittivo Decesso da insufficienza respiratoria Diagnosi Anamnesi, caratteristiche cliniche EMG Biopsia muscolare Identificazione genica
  • 60. Atrofie muscolari spinali Trattamento Interventi di fisioterapia anche respiratoria Prevenzione di contratture e cifoscoliosi Correzione chirurgica della scoliosi Uso di ortesi, sedia a rotelle, ventilatori non invasivi Terapie geniche nel futuro prossimo (stabilizzazione dell’esone 7 del gene SMN1, aumento dell’espressione del gene protettivo SMN2) Diagnosi prenatale
  • 61. Malattia di Kennedy (RFG050) Definita anche atrofia bulbo-spinale, è una bulbo- malattia del II motoneurone X-linked recessiva, X- venne descritta da Kennedy e colleghi nel 1968. Epidemiologia: molto rara Colpisce solo i maschi Età di esordio: 30-70 anni 30-
  • 62. Malattia di Kennedy Eziologia: Eziologia: malattia da espansione instabile CAG a livello del gene del recettore degli androgeni localizzato sul cromosoma X Negli individui normali le ripetizioni sono comprese fra 17 e 26, mentre nella malattia di Kennedy sono fra 40 e 65
  • 63. Malattia di Kennedy Sintomatologia Manifestazioni neurologiche: atrofia lentamente progressiva del cingolo scapolare e bulbare (disartria e disfagia); crampi muscolari e fascicolazioni (soprattutto facciali) Manifestazioni sistemiche: ginecomastia, atrofia testicolare, infertilità, diabete mellito
  • 64. Malattia di Kennedy Diagnosi EMG/ENG Segni neurogeni diffusi da danno motoneuronale Alterazione della velocità di conduzione sensitiva Aumento creatina chinasi Aumento ripetizione CAG nel gene del recettore degli androgeni Assenza di terapia Decorso lentamente progressivo, con necessità di ausili per la deambulazione e strumenti di comunicazione alternativa/aumentativa Lieve riduzione dell’aspettativa di vita
  • 65. Sclerosi laterale amiotrofica (RF0100) Malattia degenerativa del SNC, a decorso progressivo, caratteristica dell’età adulta, con coinvolgimento del II motoneurone a livello spinale e/o bulbare e del I motoneurone
  • 66. Sclerosi laterale amiotrofica Epidemiologia: Incidenza: 3/100.000 Prevalenza: 8/100.000 M>F (1,3:1) Età di esordio: 50-80 50- Registro piemontese SLA
  • 67. Sclerosi laterale amiotrofica Varianti cliniche SLA: I +II MN PMA: II MN PMA PLS PLS: I MN ALS PBP: II MN solo bulbare PBP Altre MND NOTA: la sclerosi laterale primaria (PLS) è codificata come RF0110
  • 68. Sclerosi laterale amiotrofica Eziologia: 95% sporadica 5% ereditaria 1% mutazione SOD1 0,5% mutazione TDP-43 TDP-
  • 69. Sclerosi laterale amiotrofica La SOD 1 (Cu-Zn) è un (Cu- enzima ubiquitario che interviene nella conversione degli ioni superossido in H2O2. Mutazioni nel gene della SOD1 causano la forma familiare autosomico- autosomico- dominante di SLA, che rappresenta l’1% dei casi della malattia
  • 70. TARDB (TDP-43) (TDP- Clinicamente si tratta di una SLA classica La mutazione sembra interessare l’1-2% delle SLA familiari e l’1% delle SLA l’1- sporadiche MA Vi è un accumulo di TDP-43 nei neuroni corticali e nei motoneuroni di tutti i TDP- pazienti con SLA (tranne quelli con mutazione SOD1!) È una proteina nucleare che regola la trascrizione e lo splicing dell’RNA. Nella SLA appare sequestrata nel perikaryon e quindi non in grado di svolgere la sua funzione a livello nucleare.
  • 71. Caratteristiche della TDP-43 TDP- Da Strong et al, Mol Cell Neurosci 2007 Localizzazione citoplasmatica della proteina nei pazienti con SLA SLA Sano SLA Mutazioni descritte in casi di SLA familiare e sporadica Da Banks et al, Mamm Gen 2008
  • 72. Sclerosi laterale amiotrofica Fattori eziologici ipotizzati: Eccitossicità (glutammato) Danno ossidativo Apoptosi Fattori di rischio Lou Gehrig Attività fisica (calcio) Agenti tossici (metalli, fertilizzanti) Trami fisici o elettrici Gianluca Signorini
  • 73. Sclerosi laterale amiotrofica Neuropatologia Perdita di motoneuroni spinali Perdita di motoneuroni corticali Pallore della via piramidale Inclusi neuronali ubiquitinati
  • 74. Sclerosi laterale amiotrofica Sintomatologia: Progressiva ipotrofia e ipostenia muscolare (arti superiori e inferiori, tronco, muscoli della fonazione e della deglutizione, muscoli respiratori) Iperreflessia e ipertonia muscolare Nelle fasi avanzate Disartria fino ad anartria Disfagia Immobilità Insufficienza respiratoria da deficit restrittivo Decorso fino all’exitus: da 1 a 4 anni
  • 75. Sclerosi laterale amiotrofica Diagnosi Anamnesi (progressione clinica) Esame obiettivo neurologico (coesistenza di sintomi del I e II motoneurone) EMG RM encefalo-cervicale encefalo- Creatina chinasi Biopsia muscolare
  • 76. Sclerosi laterale amiotrofica Trattamento Terapia farmacologica specifica: Riluzolo Terapia sintomatica: farmaci per spasticità, eccessiva salivazione, depressione, insonnia, ansia, stipsi, etc. Fisioterapia: interventi riabilitativi (inclusa ginnastica respiratoria) e ausili Logopedia Interventi dietologici Interventi per la comunicazione alternativa/aumentativa Sostegno psicologico per i pazienti e le famiglie Nutrizione enterale (PEG/RIG) Ventilazione non invasiva Tracheostomia
  • 77. Problemi etici nella SLA Tracheostomia Terapie sperimentali Cellule staminali embrionarie Vettori virali Terapia genica Testamento biologico (living will) (living will) Rifiuto delle cure Eutanasia passiva Suicidio assistito Eutanasia attiva
  • 79. Atrofia multisistemica (MSA) (RFG040) Si tratta di una definizione diagnostica nuova che include varie combinazioni di segni piramidali, extrapiramidali, cerebellari e autonomici Nella MSA sono inclusi tre quadri clinici che un tempo erano ritenuti distinti Malattia di Shy-Drager Shy- Atrofia olivopontocerebellare Degenerazione striato-nigrale striato-
  • 80. Atrofia multisistemica (MSA) Malattia di Shy-Drager (MSA autonomica) Shy- (MSA autonomica) Ipotensione ortostatica Perdita del controllo sfinterico Atrofia olivopontocerebellare (MSA cerebellare) (MSA cerebellare) Sindrome cerebellare progressiva Degenerazione striato-nigrale (MSA parkinsoniana) striato- (MSA parkinsoniana) Parkinsonismo non responsivo alla DOPA
  • 81. Atrofia multisistemica (MSA) Eziologia: ignota Epidemiologia: rara, ma sottodiagnosticata Trattamento: Sintomatico (fludrocortisone e misure non farmacologiche come calze compressive per l’ipotensione ortostatica) Fisioterapia Prognosi: sopravvivenza non superiore a 7-9 7- anni