Sesión clínica. Sara Bernabeu Alacid.

1. COSTE- BENEFICIO
DE LA UTILIZACIÓN BENZODIACEPINAS
SARA BERNABEU ALACID
( Lourdes, Luis y Kamil)
R4 MFYC C.S. JESUS MARIN

2. Potential Impact of Benzodiazepine Use on the Rate of Hip Fractures
in Five Large European Countries and the United States
T. P. Khong,1,2 F. de Vries,corresponding author1,3,4 J. S. B. Goldenberg,1,2 O. H. Klungel,1 N.
J. Robinson,5 Luisa Ibáñez,6,7 and H. Petri2
Benzodiazepine use increases the risk of falls and has been
associated with an increased risk of hip fractures. Our aim was to
estimate the possible population impact of the use of
benzodiazepines on the rate of hip fracture in France, Germany, Italy,
Spain, the United Kingdom, and the United States. We conducted a literature
review to estimate the pooled relative risk (RR) for hip fractures and use of
benzodiazepines. Both the RR and prevalence rates were used for calculation of
population attributable risks (PARs) of hip fractures associated with benzodiazepine
use. The literature review showed an increased risk of hip fractures in
benzodiazepine users (RR = 1.4, 95 % CI 1.2–1.6).These are reflected in
results for the PARs; estimated attributions of benzodiazepines to the rate of hip
fractures were 1.8 %, 95 % CI 1.1–2.6 (Germany); 2.0 %, 95 % CI 1.2–2.8 (United
Kingdom); 5.2 %, 95 % CI 3.2–7.3 (Italy); 7.4 %, 95 % CI 4.5–10.0 (France); 8.0 %,
95 % CI 4.9–11.0 (United States); and 8.2 %, 95 % CI 5.1–12.0 (Spain). PAR
estimates suggest that the potential attribution of benzodiazepine use on the
population rate of hip fractures in the five specified European countries and the
United States varies between 1.8 % and 8.2 %.

3. MÉTODO:
RR riesgo relativo uso de BZD y fractura de cadera→
Pe Prevalencia uso de BZD especifica para cada país→
RAP (%) = Pe (RR-1) / 1+ Pe (RR-1) x 100

4. 
Inclusion Criteria
1) Revisiones /estudio observación (prospectivos o
retrospectivos) y basadas en la comunidad
2) Resultado de interés fue la fractura de cadera
(3) La exposición de interés fue el uso actual de BZD
de acción prolongada y / o de acción corta
4) Se mostraron RR o odds ratio (OR ) con el 95%
intervalos de confianza (IC),
5) Fueron publicados en Inglés.

5. 
RR agrupados se calcularon para diferentes
categorías de exposición

Cualquier benzodiacepina

De acción corta (SAB) con vida media de eliminación
(t ½) <24 horas

De acción prolongada benzodiacepinas (Labs) con t ½
≥24 horas.

Asumio Fractura de Cadera como una enfermedad
rara y la OR una aproximación RR

6. Definición Resultado

Prevalencia de un año (RPR) se define como el número
de las usuarios de las benzodiazepinas en un año civil
determinado, dividido por la población total en ese
mismo año calendario.

Nº Usuarios → unidades DDD según OMS es "la dosis de
mantenimiento promedio de un medicamento cuando se
utiliza en su indicación principal en adultos”

Nº total DDD consumo DDD/1000 habitantes/ día→

7. ANÁLISIS

El resultado primario fue el PAR.

Estima cuantas fracturas de cadera se podrían evitar si
la exposición al factor de riesgo, benzodiacepinas, fuera
eliminado

Calculado para las 3 categorias de BZD ( cualquiera, SABs,
LABs)

También se calculo para RAP > 65 años hombres y mujeres
en Dinamarca y Noruega

8. RESULTADOS

11 estudios cumplian con los criterios de inclusión

RR Fx cadera para usuarios CUALQUIER TIPO BZD

9. 
RR de fracturas cadera para usurarios SABs

10. 
RR fx cadera para usuarios LABs

11. Benzodiazepine use (DDD/1,000 persons/day) in five European
countries and the United States, calculated using IMS MIDAS drug
sales data (2009)
Country Any benzodiazepine SAB LAB
France 76.0 64.1 11.9
Germany 18.0 14.0 3.91
Italy 52.4 42.4 10.0
Spain 85.5 67.9 17.6
UK 19.3 11.6 7.63
US 82.9 75.9 6.96
DDD-> defined daily dose,

12. 
RAP % para fracturas de caderas asociado al consumo BZD
en 5 paises europeos y en EU
Country Any BZD SABs LABs
France 7.4 (4.5–10) 3.7 (1.5–6.1) 1.0 (0.3–1.8)
Germany 1.8 (1.1–2.6) 0.8 (0.3–1.4) 0.3 (0.1–0.6)
Italy 5.2 (3.2–7.3) 2.5 (1.0–4.1) 0.8 (0.3–1.5)
Spain 8.2 (5.1–12) 3.9 (1.6–6.4) 1.5 (0.5–2.6)
UK 2.0 (1.2–2.8) 0.7 (0.3–1.2) 0.6 (0.2–1.2)
US 8.0 (4.9–11) 4.3 (1.7–7.1) 0.6 (0.2–1.1)

13. Objetivo Evaluar la asociación entre el uso de benzodiazepinas y demencia.
Diseño Estudio prospectivo, basado en la población.
Participantes 1063 hombres y mujeres (edad media 78,2 años) que estaban libres de
demencia y no comienzan a tomar benzodiazepinas por lo menos hasta el tercer año
de seguimiento .Resultado principal mide la incidencia de demencia, confirmado por
un neurólogo.
Resultados Durante 15 años de s se confirmaron 253 casos incidentes de demencia.
Nuevo uso de benzodiazepinas se asocia con un mayor riesgo de demencia
(razón de riesgo ajustada multivariable 1,60, 95% intervalo de confianza 1,08 a
2,38). El análisis de sensibilidad considerando la existencia de síntomas depresivos mostraron
una asociación similar (razón de riesgo 1,62, 1,08 a 2,43). Un análisis secundario
agruparon cohortes de participantes que comenzaron las benzodiazepinas durante el
seguimiento y evaluar la asociación con demencia incidente. El cociente de riesgos
instantáneos agrupado en las cinco cohortes de nuevos usuarios de
benzodiazepinas fue 1,46 (1,10 a 1,94). Los resultados de un estudio
complementario de casos y controles anidado mostraron que cualquier uso de
benzodiacepinas se asoció con un aumento de aproximadamente 50% en el riesgo de
demencia (odds ratio ajustada 1,55, 1,24 a 1,95) en comparación con los no usuarios. Los
resultados fueron similares en los usuarios anteriores (odds ratio 1,56, 1,23 a 1,98) y de
usuarios recientes (1,48, 0,83 a 2,63), pero alcanzaron significación sólo para los usuarios
últimos
Benzodiazepine use and risk of dementia: prospective
population based study
BMJ 2012; 345 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.e6231 (Published 27 September 2012)
Cite this as: BMJ 2012;345:e6231

14. Seguimiento y diseño esquema para estudio cohortes
principal
- Libre de demencia T5 / No uso BZD T3
- Ajustar factores asociados al inicio del consumo BZ: Deterioro cognitivo
- G. Exp ( nuevos usuarios): No uso BZD T0/T3 y declaración de uso T5
-G. No Exp: No uso BZD en T0, T3 y T5
- Medición:
• Cuestionario standarizado consumo drogas (BZD) + Insp
visual
• Todas BZD disponibles 1986-2006

15. - EXPOSICIÓN: Definición y medición:
- G. Exp ( nuevos usuarios): No uso BZD T0/T3 y declaración de uso
T5
- G. No Exp: No uso BZD en T0, T3 y T5
- Medición:
• Cuestionario standarizado consumo drogas (BZD) + Insp
visual
• Todas BZD disponibles 1986-2006
- RESULTADO: DEFINICIÓN Y MEDICIÓN
• Evaluación de demencia por psicólogos con Manual
Diagnostico y Estadistico de Trastornos Mentales
• Neurólogo confirmo el diagnostico sospecha
• Resultado Principal: Demencia confirmada por Neurólogo

16. ANALISIS SECUNDARIO: COHORTES
- Valorar los efectos variable tiempo asociación BZD y→
demencia
- Se crea 5 nuevos cohortes en las 5 visitas de seguimiento
siguientes
(T8-T15)
- Expuestos:
• Informaron por 1ª vez consumo BZD en cada
visita seg ( T8, T10,T13 y T15)
• Seguidos hasta que desarrollase demencia/fin
estudio

17. ANALISIS SECUNDARIO : CASOS Y CONTROLES ANIDADO
- Casos: Diagnostico demencia desde la visita seg. T8 hacia delante.
- Controles: Participiantes sin diagnostico demencia en el pto(fecha indice)
que se diagnosica un caso
- 4 controles por 1 caso
- Diferenciamos:
• Expuestos ( usuarios BZD antes de la fecha indice) tanto
casos como controles
• No Expuestos ( No usuarios de BZD antes de la fecha
indice) tanto en casos como controles
- Entre Usuarios ( expuestos):
• Recientes ( uso BZD declarado última visita de seg, no
antes)
• Antiguos ( uso BZD declarados en las tres última visitas
seguimiento)

18. ANALISIS POBLACIONAL
-2084 Se excluyeron→
- 154 por diagnóstico de demencia antes de T5
- 735 por uso frecuente de BZD
- 1063 pacientes sin diagnóstico de demencia en T5 y sin consumo
frecuente BZD T3
-1063 95 declararon nuevo uso BZD T3-T5→

19. RESULTADOS DEL ANÁLISIS PRINCIPAL
- 15 años de seguimiento 253 casos demencia→
- 30/95 nuevos usuarios T3-T5
- 223/968 no usuarios BZD
- Menor supervicia sin demencia en los Nuevos Usurios

20. RESULTADO ANÁLISIS PRINCIPAL
- INCIDENCIA ACUMULADA ( 15 años de seguimiento)
• IA en Usuarios BZD = 4,8/100 personas-año
• IA en No usuarios = 3,2/100 personas-años
DEMENCIA SIN
DEMENCIA
COCIENTES
RIESGO
( IC 95%)
ANÁLISIS
PRINCIPAL
N= 244 N= 776
NO USUARIOS
DE BZD 211 708 1,00
USUARIOS BZD
29 58 1,60 (1,08-2,38)

21. ANÁLISIS SECUNDARIO: COHORTES
- Cinco cohortes: Usuarios/No usuarios BZD en cada visita seguimiento
(T5, T8, T13 y T1 5)
- Se identificaron 116 nuevos usuarios durante seguimiento
- Se sumaron a los 95 nuevos usuario descritos al inicio del estudio

22. ANÁLISIS SECUNDARIO: CASOS Y CONTROLES ANIDADO
- 1633 participantes
- Se identificaron 467 (449) casos demencia y 1810 (1771)
controles ( incluyendo participantes fase T0-T3)

23. ANALISIS SECUNDARIO: CASOS Y CONTROLES ANIDADO
CASOS CONTROLES OR ( IC 95%)
ANALISIS
MULTIVARIAB
LE
N=449 N=1771
NO USUARIOS
BZD 174 844 1,00
USUARIOS
CUALQUIER
BZD
233 738 1,55 (1,24-1,95)
PÉRDIDAS 42 89 1,09 (0,71-1,73)

24. ANALISIS SECUNDARIO: CASOS Y CONTROLES ANIDADO
- No se encontró diferencias significativas en la OR entre
- Usuario recientes ( uso BZD declarado en la última visita
seguimiento)
- Usuarios antiguos ( uso BZD declarado en al menos las 3 últimas visita
seguimiento
CASOS CONTROLES OR ( IC 95%)
ANALISIS
MULTIVARIABLE N=449 N=1771
NO USUARIOS
BZD 174 844 1,00
USUARIOS
RECIENTES BZD 17 52 1,48 (0,83-2,63)
USUARIOS
ANTIGÜOS BZD 216 686 1,56 (1,23-1,28)

25. Hipnóticos sedantes en las personas mayores con
insomnio: meta-análisis de los riesgos y beneficios
BMJ 2005; 331 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.38623.768588.47
Objetivos Cuantificar y comparar los beneficios potenciales
(informes subjetivos de las variables del sueño) y riesgos (eventos
adversos y del día después deterioro psicomotor) de tratamiento a
corto plazo con sedantes hipnóticos en las personas mayores
con insomnio.
Fuentes de datos Medline, Embase, Cochrane, PubMed y PsychLit,
1966 a 2003; bibliografías de revisiones publicadas y meta-análisis
Criterios de selección Ensayos controlados aleatorizados de
cualquier tratamiento farmacológico para el insomnio por lo menos
durante cinco noches consecutivas en personas de 60 años o más
con insomnio y de libre de trastornos psiquiátricos o psicológicos.

26. Resultados : 24 estudios (que implican 2417 participante) cumplieron los
criterios de inclusión y exclusión.
La calidad del sueño mejora (tamaño del efecto 0,14; p <0,05),
El tiempo total de sueño aumento (media de 25,2 minutos, p <0,001), y
El número de despertares nocturnos disminuyó (0,63, p <0,001)
Los eventos adversos fueron más frecuentes con sedantes que con
placebo:
Eventos cognitivos adversos eran 4,78 veces más comunes (95%
intervalo de confianza 1,47 a 15,47; p <0,01);
Eventos adversos psicomotoras eran 2,61 veces más comunes (1,12 a
6,09; p> 0,05),
Fatiga durante el día eran 3,82 veces más comunes (1,88 a 7,80; p
<0,001)
Conclusiones En las personas mayores de 60, los beneficios de
estos medicamentos no pueden justificar el aumento del riesgo,
sobre todo si el paciente tiene factores de riesgo adicionales para los
eventos adversos cognitivos o psicomotoras.

27. CRITERIOS DE INCLUSIÓN
- Ensayo clínicos controlados y aleatorizados, doble ciego de
fármacos hipnóticos en Inglés.
- Comparan fármaco activo vs placebo.
- > 60 años y cumplir criterios diagnósticos predefinidos insomnio
- Cognitivamente capaces de reportar puntuaciones ( minimental)
- Periodo de lavado tratamiento farmacológico previo.
- Duración mínima del tratamiento cinco noches consecutivas.
- Cualquier sedante ( antiH, BZD, zolpidem, zoplicona y zaplenon)
- CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:
- Uso concominante de fcos afectan SNC
- Trastornos psiquiatricos/ enf. aguda/grave perturbe el sueño
- Barbitúricos

29. MEDIDAS RESULTADO
- BENEFICIOS:
• Cambio percibido por el paciente
• Calidad delsueño ( solidez/profundidad)
• Tiempo total del sueño ( minutos)
• Latencia del sueño ( minutos)
• Facilidad de llegar a dormir ( medida cualitativa)
• Nº despertares noche
- EVENTOS ADVERSOS:
• Cognitivos ( desorientación, pérdida de memoria,
confusión)
• Psicomotor ( pérdida equilibrio o caidas)
• Resaca matutina ( sedación residual por la mañana)
• Deterioro matutino ( tiempo reacción
/coordinación)

30. - CALIDAD DEL SUEÑO:
- No hay una medida standarizada.
- Utilizamos el tamaño del efecto del cambio de la
puntuación:
M1 – M2/δ
M1 : Media puntuación calidad sueño grupo tratamiento
M2: Media puntuación calidad sueño grupo control
δ-> Desviación estandar poblacional para grupo control,
tratamiento o ambos.
- DETERIORO PSICOMOTOR
• Efecto en el rendimiento la mañana siguiente

31. Mean effect size (95% confidence intervals) for subjective improvements in sleep
quality with any sedative treatment and benzodiazepines only compared with placebo for
at least five nights in people aged 60 or older with insomnia.

32. CALIDAD DEL SUEÑO:
- NNT Obtenido de 4 estudios (1072 participantes)→
→ NNT con sedantes ( zaleplon, brotizolam, nitrazolam
loprazolam) para mejorar la calidad del sueño en uno es de 13.
TIEMPO TOTAL SUEÑO
- En 8 estudios ( 601 participantes) para cualquier sedante vs placebo
• El aumento total del sueño 25,2 min( 12,8 a 37,8
p=0,001)
- En 8 estudios (524 pacientes ) para BZD vs placebo
• El aumento total del sueño para 34,2 min (16,5 a 52,8 p
< 0,01)
NÚMERO DE DESPERTARES
- En 6 estudios (296 participantes) para BZD vs placebo
• El nº total despertares disminuyó 0,6 ( -0,4 a -0,78 p <
0,001)

33. EFECTOS ADVERSOS
- NNH:
• 16 estudios (2220 paciente)
• Nº pacientes necesarios para tener un efecto
secundario con sedantes vs placebo 6→
• Los más comunes:
– Somnolencia o fatiga diurna
– Cefalea
– Pesadillas
– Nauseas/alteraciones GI

34. - EFECTOS COGNITIVOS:

35. - EFECTOS COGNITIVOS:
• 10 estudios ( 772 pacientes)
• Fueron significativamente más frecuentes con sedantes
con placebo 4,78 ( 1,47- 15,47 p < 0,01)→
- EFECTO PSICOMOTOR:
• Mareo o pérdida del equilibrio
• 13 estudios (1016 pacientes)
• Más frecuentes para grupo sedantes pero no
significativo 2,25 (0,93-5,41 p= 0,07)→
-DETERIORO DEL RENDIMIENTO/ FATIGA DURANTE DIA:
• 4 estudios (251 paciente)
• Deterioro del rendimiento fue significativamente mayor
grupo sedante que con placebo OR 3,82 ( 1,88-7,80→
p <0,001)

36. CONCLUSIONES
- Las mejoras en el sueño con el uso de sedantes son
estadísticamente significativos, pero la magnitud del efecto es
pequeña.
- El mayor riesgo de eventos adversos es estadísticamente
significativo y clínicamente relevante en las personas mayores en
situación de riesgo de caídas y el deterioro cognitivo.
- En las personas > 60, los beneficios de estos medicamentos no
pueden justificar el aumento del riesgo, sobre todo si tiene
factores de riesgo adicionales para los eventos adversos cognitivos
o psicomotoras.