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Dra. Valeria Nader
1960 se comercializa el CLORDIACEPÓXIDO
1963: DIAZEPAM
1977 se descubre que las BZD actuaban en
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Compuestos de t ½ larga: posología de < fcia, <
variación en la concentrac pl, síntomas de retirada
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psicomotriz y sedación diurna
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excreción
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mantener dicho eq., a la vez q la concent pl va
↓lentamente, dependiendo de metab y excrec (vida
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Sme de abstinencia: mas frec. con el uso de
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Elegir las de t ½ corta y las q se glucuronizan o usar
½ de dosis q en adultos jóvenes (se prefieren ALZ o
LZP)
NIÑOS
Metabolismo > ráp q adultos
Usar dosis peq y mantenidas p conseguir
niv pl estables
> fcia de reacciones paradójicas
EMB y Lactancia
Su uso se ha asociado a paladar hendido y labio leporino
Evitarlas por lo menos hasta la 10ª en que se cierra el
paladar
Se retiran paulatinamente antes de fecha del parto, p
evitar smas de abstinenia en neonato
Se prefiere LZP en bajas dosis
Interacciones
farmacocinéticas
↓ los niv pl de BZD: antiác (↓abs.)
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biotransf)
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eritro, ketoconaz, VA (↓metab)
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Heparina: desplazam BZD de las prot pl
ACO:  Aumentan niv pl de BZD q sufren oxidación, y 
aumentan metab de las q se glucuronizan
Las BZD aumentan conc pl de VA por
desplazamiento de unión a prot
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farmacodinámicas
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opioides, BT, ATC, IMAOS, etanol, AP, Clozapina
La cafeína ↓ ef BZD por antagonismo con receptor
Con anticolinérgicos:  alt cognit
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se usa un antidepresivo. La tolerancia para la
sobresedación aparece entre la 1ª y 2ª semana, y hasta
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  • 2.
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  • 5. 1960 se comercializa el CLORDIACEPÓXIDO 1963: DIAZEPAM 1977 se descubre que las BZD actuaban en un sitio de unión específ en el SNC: parte integral del complejo receptor GABA-A
  • 6. BZD mas conocidas Clonazepam (RIVOTRIL, DIOCAM) Diazepam (VALIUM) Alprazolam (ALPLAX, TRANQUINAL) Bromazepam (LEXOTANIL) Lorazepam (TRAPAX) Flunitrazepam (ROHYPNOL) Midazolam (DORMICUM)
  • 7. Mec de acción: farmacodinámica Potenciación de las acciones del GABA sobre el receptor GABA-A - modulador alostérico positivo - Aumentan la frecuencia de apertura del canal de cloro, solo en presencia del GABA (≠ barbitúricos, etanol) El etanol aumenta la afinidad por BZD y BT, modificando el entorno de la membrana del receptor. Potenciación y tolerancia cruzada entre BZD, BT y etanol
  • 8. Acciones farmacológicas ACCION ANSIOLITICA ( disminuyen la ansiedad y la repercusión somática de la misma) acción inhibitoria sobre neuronas del sist. Límbico y n. 5HT y NA del tallo cerebral (el CLZ tiene acción 5HT) ACCION SEDANTE (alteración de la coordinación motora con disminución de la capacidad de atención y concentración de tipo DOSIS DEPENDIENTE) ACCION HIPNOTICA (disminuyen la latencia del sueño y el número de despertares, aumentando el tiempo total del sueño) acción sobre la formación reticulada
  • 9. ACCION ANTICONVULSIVANTE: sobre la corteza y el tallo cerebral (clonazepam, diazepam) ACCION MIORRELAJANTE (el más usado en la clínica: diazepam) acción sobre la médula espinal ACCION AMNÉSICA: sobre el hipocampo
  • 10. Mecanismo de Acción: farmacocinética Son los perfiles farmacocinéticos los que diferencian las BZD entre sí y los que guiarán la elección adecuada para su uso Los parámetros farmacocinéticos varían con la edad, la función hepática, el tabaquismo, el uso concomitante de otros fármacos
  • 11. absorción muy liposolubles, atraviesan muy bien las memb. Biológicas absorción por vía oral, especialmente con el estómago vacío (los preparados Sublinguales – CLZ, ALZ, LZP- se absorben en igual tiempo, siendo útiles cuando hay dificultades en la deglución y en la ansiedad aguda por el efecto placebo) Se retrasa por presencia de alimentos en estómago, con los preparados de lib prolongada, con la ingesta continua y con otras sustancias (antiácidos, ATD, IMAOS, anticolinérgicos)
  • 12. Por vía intramuscular: absorción lenta y errática, excepto: lorazepam, midazolam. para las crisis de excitación psicomotriz Por vía EV lenta (1’-2’): sedación prequirúrgica, convulsiones, abstinencia alcohólica
  • 13. Biodisponibilidad casi completa La concent pl máx se alcanza dependiendo de la rapidez con que se absorba (DZP: 1 h) Las BDZ q tienen recirculación enterohepática tienen 2º pico de concent pl entre las 6-12 hs
  • 14. distribución Volumen de distrib alto, > en mujeres y > de 65 años Alta unión a proteínas Por ser altamente liposolubles, llegan rápidamente al SNC, alcanzando concentraciones superiores en LCR que en el plasma Se acumulan en tejido adiposo Pasan a la leche materna y atraviesan la placenta
  • 15. Tiempo de vida media Compuestos de t ½ larga: posología de < fcia, < variación en la concentrac pl, síntomas de retirada menos intensos - CLZ, DZP - pero: > riesgo de acumulación, de afectac psicomotriz y sedación diurna Compuestos de t ½ corta: no se acumulan, < sedac diurna, pero requieren posología repetida, insomnio de rebote, síntomas de retirada mas frec, >amnesia anterógrada - MDZ, ALZ, LZP-
  • 16. Metabolismo hepático FASE 1: (se afecta por la edad, hepatopatías, fcos, alcohol) oxidación y reducción por la citocromo P450 (CYP3A4 y CYP2C19): metab ACTIVOS FASE 2: conjugación y formación de metab inactivos que puedan eliminarse por orina (LZP, OXACEPAM, TEMACEPAM)
  • 17. excreción Excreción renal de metab hidroxilados y conjugados glucurónidos) 10 % se excreta por heces
  • 18. Comienzo y duración del efecto La rapidez en la acción depende de la liposolubilidad (DZP) Cuando el fco alcanza el equilibrio en distribución, comienza a salir de los tejidos hacia el plasma para mantener dicho eq., a la vez q la concent pl va ↓lentamente, dependiendo de metab y excrec (vida media de eliminación o β). Vm β es factor determinante de la acumulación cuando se administran fcos en dosis repetidas (ej. DZP dosis única vs dosis repetidas)
  • 19. La duración del efecto a nivel del SNC dependerá de vida media de distribuc o α (ej. LZP, < vol de distrib > duración efecto en SNC) POTENCIA de las BZD: dosis de BZD necesaria para lograr un efecto determinado (ALZ 0,5 mg, CLZ 0,25 mg, LZP 1 mg, DZP 10 mg)
  • 20. Efectos adversos Tolerancia (aparece con el uso > a 6 semanas) dependencia (física y psíquica) Sme de abstinencia: mas frec. con el uso de altas dosis, mayor duración del tto (>6 meses), BZD de vida media corta, interrupción brusca, > nivel de ansiedad o depresión previos, abuso de sustancias previo
  • 21. Sme de abstinencia Resolución gradual en 3 -6 semanas Síntomas: ansiedad, disforia cefalea, dolor gralizado, calambres anorexia, náuseas, vómitos, insomnio, alt memoria, ataxia, rigidez, temblor fino alucinaciones,ideacion paranoide, despersonalización depresión, convulsiones
  • 22. la duración del tto debiera ser < de 6 meses Pautas de suspensión: ↓ 25% dosis c/sem o cambiar a CLZ o DZP con ↓ gradual de ALZ
  • 23. Otros Ef. Adv Sedación excesiva y alteración del rendimiento (esp. durante la 1ª sem de tto, disminuyendo a la 2ª sem) esp con BZD de t ½ larga Alteración de la memoria, a nivel de la consolidación (sobretodo las de vida media ultracorta y >potencia como el midazolam)
  • 24. Reacciones paradójicas: desinhibic de conductas agresivas,  paradójico de ansiedad, insomnio, alucinaciones (mas frec. en niños, ancianos, personas con lesión orgánica cerebral, trast límite de la personalidad, con ALZ) Relajación muscular: aumenta el riesgo de caídas y fracturas, esp. en ancianos Depresión respiratoria: poco frec si se administran solas. Mayor riesgo cuando se asocia a otros fármacos depresores del SNC o con alcohol, ancianos, ptes con alt de la memoria, alt respiratoria y adm EV ráp.
  • 25. Ef. Cardiovasc: cuando se la administra EV rápida: taquicardia y palpitaciones por ef inotrópico negativo Ef. Digestivos: estreñimiento, sequedad bucal, náuseas, vómitos, sabor metálico. Exc. aumento transaminasas, colestasis Depresión del estado de ánimo: discutido si son los causantes o no
  • 26. otros aumento de peso, cefaleas, reacciones alerg T. func sexual, irreg menstruales incontinencia o retención urin disartria, diplopía, hipotensión exantema cutáneo, temblor leucopenia, a.hemolít, aplasia medular púrpura, eosinofilia
  • 27. Contraindicaciones ABSOLUTAS: miastenia gravis, apnea del sueño, hipersensibilidad RELATIVAS: EPOC, anteced de adicción a drogas, hepatopatías
  • 28. Precauciones especiales GLAUCOMA:  aumento p. intraocular por ef anticolinérg ENF. HEPATICA: ajuste de dosis y de intervalos de adm (elegir: LZP, OXA, TEMA) en cirrosis ↓absorc y las reacciones de fase1(tb en hepatitis alcohólica), por ↓albúmina: aumenta la fracc libre de fco riesgo de encefalop ENF. RENAL: clordiacepóx y clobazam no necesitan ajuste. Tb son preferibles LZP, OXA y CLZ q no tienen metab activos Exacerbac de PORFIRIA y empeoram en T. orgánicos cereb
  • 29. ANCIANOS hipofunción hepát por envejecim, se alarga t ½ de BZD q se metab por fase 1 Por aumento en tej graso: mayor riesgo de acumulacion > sensib a ef. Adv, esp a alt cognit, memoria, marcha, conductuales, equilibrio con riesgo de caídas Elegir las de t ½ corta y las q se glucuronizan o usar ½ de dosis q en adultos jóvenes (se prefieren ALZ o LZP)
  • 30. NIÑOS Metabolismo > ráp q adultos Usar dosis peq y mantenidas p conseguir niv pl estables > fcia de reacciones paradójicas
  • 31. EMB y Lactancia Su uso se ha asociado a paladar hendido y labio leporino Evitarlas por lo menos hasta la 10ª en que se cierra el paladar Se retiran paulatinamente antes de fecha del parto, p evitar smas de abstinenia en neonato Se prefiere LZP en bajas dosis
  • 32. Interacciones farmacocinéticas ↓ los niv pl de BZD: antiác (↓abs.) y tabaq, CBZ ( aumentan biotransf)  Aumentan niv pl: alcohol, bloq β, ciproflox, claritro, eritro, ketoconaz, VA (↓metab) FXT, FVX, SERT:  Aumentan concent ALZ Heparina: desplazam BZD de las prot pl ACO:  Aumentan niv pl de BZD q sufren oxidación, y  aumentan metab de las q se glucuronizan
  • 33. Las BZD aumentan conc pl de VA por desplazamiento de unión a prot Pueden aumentar  efecto hipotensor de bloq β
  • 34. Interacciones farmacodinámicas Potencian depresores del SNC: antihistamínicos H1, opioides, BT, ATC, IMAOS, etanol, AP, Clozapina La cafeína ↓ ef BZD por antagonismo con receptor Con anticolinérgicos:  alt cognit ↓ ef terap de levodopa
  • 35. Laboratorio No hay protocolos, pero por posibilidad de ef adv hematológ o hepát: Hemograma y hepatograma cada 6 meses
  • 36. indicaciones Ansiedad generalizada: deben usarse por períodos breves, en caso de requerir medicación a largo plazo, se usa un antidepresivo. La tolerancia para la sobresedación aparece entre la 1ª y 2ª semana, y hasta los seis meses para la ansiedad T. de angustia con o sin agorafobia y fobia social: las mas usadas son CLZ y ALZ durante las primeras semanas de tto, hasta que los ATD comiencen a actuar (3-4 sem) TOC: como coadyuvantes de los ATD
  • 37. indicaciones Insomnio Episodios maníacos del t. bipolar Síndrome de privación alcohólica Excitación psicomotriz Inducción anestésica Contractura muscular convulsiones