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Aat hemoderivados mayo2014

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Aat hemoderivados mayo2014

  1. 1. Dra. Esther RodríguezDra. Esther Rodríguez Servicio de NeumologíaServicio de Neumología Hospital Universitari Vall dHospital Universitari Vall d’Hebron’Hebron XVI I Curso de Introducción a la Farmacoterapia con Hemoderivados Barcelona, 6 de Mayo 2014 DÉFICIT DE α-1-ANTITRIPSINA Aplicación terapéutica
  2. 2. Caso clínico Hombre de 44 años, fumador de 10 cig/día (13 años) Trabaja en empresa de artes gráficas (no vapores-humos) Sin antecedentes de interés. Motivo de consulta : disnea progresiva
  3. 3. Medición de la función pulmonar Espirometría : Grave obstrucción al flujo aéreo
  4. 4. NORMAL
  5. 5. Determinación de niveles de AAT Niveles de AAT 17 ( normales=120-200 mg/dl) Hombre joven, poco fumador con disnea, gran obstrucción y enfisema por TAC
  6. 6. ¿ qué tiene ?
  7. 7. Enfisema por déficit de α-1-antitripsina
  8. 8. ¿Culpable?
  9. 9. ALTERACION SINTESIS DE AAT
  10. 10. ¿Que funciones tiene ?
  11. 11. • Síntesis en el hepatocito • Tiene capacidad antioxidante y antiapoptótica • Inhibidor de proteasas (Pi) más abundante (120-220 mg/dL): Inhibe a la tripsina y otras serinproteasas de los PMN . • Diana específica: elastasa Alfa-1-Antitripsina
  12. 12. • Síntesis en los neutrófilo • Degrada las fibras de Elastina • Inactivada por AAT Elastasa
  13. 13. Equilibrio elastasas/antielastasas E AAT ALP Normal E AAT ALP Dèficit AAT
  14. 14. EPOC, ¿una enfermedad inflamatoria? DPT. BIOLOGIA CEL·LULAR·UB SERVEI DE PNEUMOLOGIA·HVH E AAT ALP Dèficit AAT
  15. 15. ¿Que gen codifica la AAT?
  16. 16. LIVERLIVER LungLung BloodBlood PancreasPancreas ColonColon Gen AAT (Serpin-A1) TRANSMISIÓN :autosómica codominante, mediante 2 alelos que se expresan de forma independiente en los hijos al 50%. El déficit severo del alelo “Z” esta producido por una mutación de Glu a Lys en posición 342.
  17. 17. • Se han identificado unas 100 variantesSe han identificado unas 100 variantes • PiM: alelo normal (90% sujetos normales)PiM: alelo normal (90% sujetos normales) • Los alelos deficientes más frecuentes son:Los alelos deficientes más frecuentes son:  Pi*S: expresa aproximadamente 55-65% de AATPi*S: expresa aproximadamente 55-65% de AAT  Pi*Z: expresa aproximadamente 10-20% de AATPi*Z: expresa aproximadamente 10-20% de AAT  Codifican proteínas anormales que polimerizan y sonCodifican proteínas anormales que polimerizan y son retenidas dentro del hepatocito (80-90% AAT-Z y 40-50% deretenidas dentro del hepatocito (80-90% AAT-Z y 40-50% de AAT-S): riesgo de hepatopatíaAAT-S): riesgo de hepatopatía Variantes alélicas de la AAT 0 60 40 20 MM MS SS MZ SZ ZZ Null 53 52 48 42 23 3.4 7 0 Serum level of AAT in µMol Genetic PI Type Risk of lung disease “normal” low low low moderate high high 50 30 10 20 18 20 15 10
  18. 18. M S MM MS
  19. 19. ¿Cómo se transmite?
  20. 20. MZMZ ZZ TX HEPÁTICO ZZ TX HEPÁTICO MZMZ MZMZ MZMZ???? ZZ ENFISEMA ZZ ENFISEMA HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE
  21. 21. ¿Que problemas origina?
  22. 22. Colèstasis infantil Cirrosis infanto-juvenil Cirrosis adultos Hepatocarcinoma adultos Enfisema Paniculitis Vasculitis
  23. 23. ¿Cómo se diagnostica?
  24. 24. • Sospecha clínica Función respiratoria (FEV1, VR, Difusión) TAC torácico y bioquímica • AAT en suero (nefelometría) • Fenotipo (isoelectroenfoque) • Genotipo (estudio ADN) • Estudio consanguíneos Diagnóstico de Déficit AAT
  25. 25. 1) CUANTIFICACIÓN AAT : <130 mg/dL DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO DEL DÉFICIT AAT: ALGORITMO EN MUESTRAS DE PLASMA DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO DEL DÉFICIT AAT: ALGORITMO EN MUESTRAS DE PLASMA DIAGNÓSTICO DÉFICIT GENÉTICO DE AAT MM,MS, MZ, SZ, SS, ZZ, o patrón conocido (P) 2) FENOTIPO AAT (isoelectroenfoque) • SI: Fenotipo no se corresponde con la cuantificación (Ej: variantes M con dosificación baja) •SI: Concentración AAT indosificable (Ej: alelo nulo) •SI: Patrón isoelectroforético de migración no identificado 3) GENOTIPO DE AAT: SECUENCIACIÓN II-V 369 Pro369Leu Mheerlen
  26. 26. ¿Quienes serían candidatos a determinar niveles de AAT?
  27. 27. 1. EPOC 2. Familiares consanguíneos de enfermos con déficit conocido de AAT 3. Hepatopatía de causa desconocida 4. Paniculitis o vasculitis de causa desconocida Candidatos determinar niveles de AAT Normativa SEPAR, 2006
  28. 28. ¿Por qué es importante el diagnóstico?
  29. 29. Población Inicio clínica Descenso FEV1 Fumadores AAT 40 años 320 ml/año No fumadores AAT 53 años 90 ml/año Población normal --- 30 ml/año Tabaco/pérdida de FEV1/DAAT Seersholm et al 1995
  30. 30. Tabaco y mortalidad en DAAT Seersholm et al. Thorax 1994
  31. 31. • Modificación estilo de vida (tabaco, etc.) • Consejo genético • Mejor pronóstico funcional y vital • Posibilidad de iniciar a tiempo tratamientos actuales y futuros • Estudios familiares Importancia del diagnóstico
  32. 32. ¿Cual es la situación actual en el DAAT?
  33. 33. • Individuos ZZ sin enfermedad • ZZ enfermos sin diagnóstico < 10% diagnosticados Retraso diagnóstico: 7-10 años La OMS y Sociedades Científicas (ATS/ERS,La OMS y Sociedades Científicas (ATS/ERS, SEPAR) recomiendan determinar AAT unaSEPAR) recomiendan determinar AAT una vez en la vida a cualquier paciente convez en la vida a cualquier paciente con EPOCEPOC  Butlletin of the WHO 1997; 75: 397-415.  ATS/ERS Guidelines AJRCCM 2003; 168: 818-900  Normativa SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42(12): 645-659
  34. 34. MS MZ SS SZ ZZ POBLACIÓN TOTAL ESPAÑA: 40.217.413 Número calculado de fenotipos deficientes 7.358.263 (6.696.222- 8.072.328) 1.222.041 (972.767- 1.539.805) 436.023 (369.057- 514.244) 144.827 (107.227- 195.038) 12.026 (7.788-18.493) ESTIMACIÓN de fenotipos PI deficientes en España
  35. 35. 1-10 10-20 20-30 >30 Registro Español: valores absolutosRegistro Español: valores absolutos 0 75 48 18 41 9 9 7 49 43 3 8 21 2 8 23 1 ZZ = 462 pac 12.026 (7.788-18.493)
  36. 36. Stockley RA, et al. Eur Respir J 2007;29:582-586.
  37. 37. Tratamiento aumentativo con AAT
  38. 38. 1986 1987 1991
  39. 39. E AAT ALP Dèficit AAT
  40. 40. 1. Pacientes con enfisema con PFR compatibles (FEV1 < 60%) 2. Mayores de 18 años 3. Fenotipos PiZZ u otros Pi deficientes 4. No fumadores o exfumadores de 6 meses 5. Que aceptan tratamiento en Hospitales de Día Criterios tratamiento aumentativo
  41. 41. • AAT procedente de plasma de donante para infusión IV • Vida media de 4,4 días • Administrar en 3 horas de la reconstitución • Dosis: 60mg/kg/7días • Objetivo : nivel de alfa1 -antitripsina en suero de > 80 mg/dl, que se corresponde con una concentración 1,3 μM en el pulmón. Tratamiento
  42. 42. ¿Cómo se evalúa la eficacia del tratamiento?
  43. 43. Hubbard et al. JAMA 1988;260:1259-1264 Efecto de la infusión mensual de AAT sobre la concentración sérica de AAT
  44. 44. Hubbard et al. JAMA 1988 Correlación entre concentración sérica de AAT y actividad antielastasa Correlación entre concentración sérica de AAT y actividad antielastasa
  45. 45. Esputo inducido(n=12) ControlControl Día 2Día 2 Día 23Día 23 AATAAT 0,13 0,57* 0,92* CIECIE 8,77 17,13* 23,82* MPOMPO 0,69 0,36 0,37 IL-8IL-8 12,02 9,09 6,47 LTB4LTB4 13,46 5,80* 8,62* ElastasaElastasa 1,28 1,03* 0,58* Efecto sobre la inflamación bronquialEfecto sobre la inflamación bronquial Stockley et al. AJRCCM 2002 : EVIDENCIA BStockley et al. AJRCCM 2002 : EVIDENCIA B
  46. 46. Lieberman. Chest 2000. Estudio observacional.Lieberman. Chest 2000. Estudio observacional. Eficacia clínica: infecciones respiratorias Eficacia clínica: infecciones respiratorias
  47. 47. 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Global <30% 30-65% >65% Tratamiento No tratamiento ∆FEV1 (ml/año) Seersholm et al. Eur Respir J 1997Seersholm et al. Eur Respir J 1997 * *p<0,05 Eficacia clínica tratamiento AAT ev: Caída anual del FEV1 EVIDENCIA CEVIDENCIA C
  48. 48. monthsmonths mortality Evidencia CEvidencia C Estudio observacional de cohortes, no aleatorizado 1.129 pacientes del Registro Americano (NHLBI), seguidos 3.5-7 años. *Menor mortalidad en sujetos tratados con Prolastin® con ** Eficacia clínica tratamiento AAT ev: Mortalidad acumulada
  49. 49. EXACTLE EXAcerbations and CT scans as Lung function Endpoints Objective: Assess the utility of CT scans in measuring progression of emphysema and the safety and potential efficacy of PROLASTIN® Data on file, Talecris Biotherapeutics. Dirksen A,. Exploring the role of CT densitometry: a randomised study of augmentation therapy in alpha-1 antitrypsin deficiency. Eur Respir J. 2009
  50. 50. CT scan performed during t he screening period* Randomization Placebo (2% albumin), n=35 (mITT) IV PROLASTIN® ~60 mg/kg body weight, n=36 (mITT) Screening Baseline Month 3012 24 CT scan CT scan (opt ional) CT scan Weekly infusion of study treatment EXACTLE: Study Design Three centers: Copenhagen (Denmark), Birmingham (UK), and Malmö (Sweden). 1 3 6 *Duration of screening period ≤30 days. CT scan (opt ional) Data on file, Talecris Biotherapeutics.
  51. 51. Progression of Emphysema in PROLASTINProgression of Emphysema in PROLASTIN®® -- andand PlaceboPlacebo--Treated Patients Over Study Course (MethodTreated Patients Over Study Course (Method 1,1, mITTmITT)) 0 –1 –2 –3 –4 –5 –6 0 6 12 18 24 30 ChangeinPD15FromBaseline(g/L)ChangeinPD15FromBaseline(g/L) Time FromTime From RandomizationRandomization (months)(months) PROLASTINPROLASTIN®® PlaceboPlacebo Estimated treatment difference in mean slopesEstimated treatment difference in mean slopes (annual change in lung density) = 0.857 ((annual change in lung density) = 0.857 (PP=0.068)=0.068) Data on file, Talecris Biotherapeutics. p=0.049p=0.049 CambiosCambios en elen el PD15PD15 Evidencia BEvidencia B
  52. 52. Cochrane review Gotzsche & Johansen. 2010; issue 7
  53. 53. Cochrane review Gotzsche & Johansen. 2010; issue 7
  54. 54. Stockley et al. Respir Res 2010; 11: 136
  55. 55. Stockley et al. Respir Res 2010; 11: 136 Tratamiento aumentativo AAT ev
  56. 56. Relación coste/efectividad : – Varios análisis de coste-efectividad han evaluado el coste por año de vida ganado, y las estimaciones han variado dependiendo de diferencias metodológicas en el análisis • Gildea TR, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:1387-1392. • Alkins SA, O'Malley P. Chest 2000; 117:875-880. Controversias del tratamiento con AAT ev Aunque el coste-efectividad estimado para el tratamiento sustitutivo supera los valores aceptados para que una intervención en salud sea coste-eficiente, en ausencia de estudios aleatorizados definitivos, el tratamiento sustitutivo es clínicamente eficaz y por lo tanto se recomienda por ser el único tratamiento específico disponible para el DAAT ya que no existe ninguna alternativa con menor coste económico. Alkins SA, O'Malley P. Chest 2000; 117:875-880 .. Aunque el coste-efectividad estimado para el tratamiento sustitutivo supera los valores aceptados para que una intervención en salud sea coste-eficiente, en ausencia de estudios aleatorizados definitivos, el tratamiento sustitutivo es clínicamente eficaz y por lo tanto se recomienda por ser el único tratamiento específico disponible para el DAAT ya que no existe ninguna alternativa con menor coste económico. Alkins SA, O'Malley P. Chest 2000; 117:875-880 ..
  57. 57. Registro Español Déficit AAT Datos (1993-2005) Nº: 462 Varones 45% Ex Fumadores 54% ZZ 406 SZ 31 Otros 25 Trat. Aumentativo 30% ( 138 pac) Trasplantes pulmonares 3,6% Muertes 10% Int J COPD 2007;2:393-398.
  58. 58. ADULT LUNG TRANSPLANTATION: Indications for Bilateral/Double Lung Transplants (Transplants: January 1995 - June 2007) 24% 14% 18% 8% 28% 6% 2% Alpha-1 COPD CF IPF PPH Re-Tx Other* ISHLT 2008 *Other includes: Sarcoidosis: 3.0% Bronchiectasis: 4.8% Congenital Heart Disease: 1.3% LAM: 1.2% OB (non-ReTx): 1.1% Miscellaneous: 6.6% J Heart Lung Transplant 2008;27: 937-983
  59. 59. ¿ Futuro…?

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