1. Minerali
• Varie funzioni
Patologia del metabolismo • Minerali Principali
– Fabbisogno >100 mg /giorno
dei minerali – Calcio, Fosforo
• Oligominerali
– Fabbisogno < 100 mg/giorno
– Ferro, Zinco
Fonti Alimentari di Calcio Fonti Alimentari di Fosforo
• Vari alimenti
• Prodotti caseari
• Prodotti caseari, e di panificio, carni
• Cavolo, senape • Additivi alimentari
• Cibi arricchiti di calcio • Molto difficile limitarne l’assorbimento
• Tofu (se prodotto con carbonato di • RDA per gli adulti è 700 mg/die
• L’apporto medio giornaliero è 1000 mg
calcio)
• L’assunzione media corrente supera RDA
• Pesce in scatola • Le carenze sono molto rare
Funzioni dei Minerali Contenuto di Ca, P, Mg nell’adulto
• Ruolo Metabolico
• Cofattori enzimatici
• Accrescimento
corporeo e sviluppo
1

2. RIPARTIZIONE DEL CALCIO
Lo Scheletro NELL’ORGANISMO
rappresenta
il principale • CALCIO MINERALIZZATO DELLE OSSA = 98%
- un pool labile (0,5%), rapidamente scambiabile
deposito di - un pool stabile, scambiabile molto più lentamente
Calcio, • CALCIO PLASMATICO = 1%
- ionizzato (circa 50%) attivo
Fosforo e - legato a Proteine e Sali (circa 50%) INattivo
Magnesio • CALCIO EXTRACELLULARE
= 1%
• CALCIO INTRACELLULARE
Distribuzione Ca plasmatico “NORMALE”
BILANCIO CALCICO
Calcio della dieta
1000 mg
CALCIO
500 mg EXTRA- 500 mg
CELLULARE
300 mg 500 mg
7800 mg
8000 mg
(+ 200 mg)
CALCIO REALMENTE
ASSORBITO
Calcio fecale
800 mg
Calcio urinario
200 mg
Introito e fabbisogno di calcio IN ITALIA
FABBISOGNO OTTIMALE (studio Brisighella)
GIORNALIERO DI CALCIO
GRUPPO DI ETÀ ANNI MG/DIE 1500
Neonati/bambini 0-10 400-1200
Calcio/die (mg)
Adolescenti/giovani adulti 11-24 1200-1500 1000 FABBISOGNO
Premenopausa 1000
Donne Gravidanza/allattamento 1200-1550 500
Oltre 65 anni 1500 INTROITO
Uomini 25-65 1000 0
Oltre 65 1500 30 40 50 60 70 80 90
Età (anni)
2

3. Regolazione del Metabolismo Minerale
LA CALCEMIA È UN
PARAMETRO ESTREMAMENTE
REGOLATO Un complesso sistema di controllo, mediato dall’azione
integrata di:
• Paratormone (PTH)
Iperparatiroidismo
• Calcitonina (CT)
IPERCALCEMIA Neoplasie
10 ……. • Vitamina D
mg/dl
NORMALITÀ a livello osseo, intestinale e renale, mantiene costante la
8,5 Ipoparatiroidismo concentrazione extracellulare di
IPOCALCEMIA Malassorbimento
……. Ca P Mg
Principali azioni degli ormoni calciotropi
LE PARATIROIDI
Le paratiroidi
Anatomia
• Le paratiroidi sono quattro ghiandole
ciascuna del peso di circa 40 mg
• Le dimensioni variano dai 2 ai 7 mm
• Sono localizzate nei pressi della tiroide
– Le due superiori sono in genere localizzate
nei pressi della capsula posteriore della
ghiandola
– Le inferiori sono in genere localizzate vicino
al margine inferiore della tiroide
3

4. • Una volta secreto il PTH viene legato a livello epatico e
renale ed eliminato dal rene
Secrezione del paratormone (PTH) • L’emivita del PTH è di 2-4 minuti
• L’attività biologica del PTH risiede nel carbossi terminale
della molecola
• Il gene del PTH è localizzato sul • Gli effetti del PTH sono mediati dal legame a recettori di
cromosoma 11 membrana (tipo 1)
• Il PTH viene sintetizzato come un
peptide di 110 aminoacidi denominato
pre-pro-PTH
• Questo viene tagliato in pro-PTH (90
aminoacidi) e quindi in PTH (84
aminoacidi)
• Il calcio regola la sintesi, la
secrezione e la degradazione del PTH
Interazioni Ca-PTH
La risposta del PTH all’ipocalcemia
• Sec. - min.: esocitosi del PTH
• Min. - 1 hr: riduzione della
degradazione
intracellulare di PTH
• Ore - giorni: aumento espressione
del gene del PTH
• Giorni - settimane: proliferazione delle
cellule paratiroidee
Effetti biologici del PTH
2. Azione renale del PTH
1. Effetti scheletrici del PTH
• Azione su tubulo distale per
• Mobilizzazione del Ca dai depositi
favorire il riassorbimento di Ca
(effetto immediato)
• Inibizione del riassorbimento
• Successivamente rilascio di Ca e P per
distale di P
aumento del riassorbimento osseo
4

5. 3.Sintesi di calcitriolo (1,25 diidrossivitamina D)
Iperparatiroidismo
• Stimola la sintesi dell’ 1-α idrossilasi nel
tubulo prossimale favorendo la conversione
del calcidiolo in calcitriolo • Sindrome caratterizzata da segni e
sintomi conseguenti all’aumento del PTH
• Il PTH causa riassorbimento osseo ed
4.Azione sull’intestino ipercalcemia
• Tre tipi di iperparatiroidismo
• Effetto indiretto del PTH – Primario
• Produce calcitriolo che determina ↑ – Secondario
nell’assorbimento intestinale di calcio e fosoro – Terziario
Iperparatiroidismo primario Iperparatiroidismo primario
Epidemiologia
• Disordine comune in genere
asintomatico • Incidenza globale 42/100.000
• L’incidenza aumenta con l’età
• Conseguenza di alterazioni nelle • Prevalenza: 1:1000
ghiandole paratiroidee • Rapporto F/M = 2-3/1
Iperparatiroidismo primario
Eziologia e patogenesi
• Cause: • Eziologia sconosciuta. Possibile origine
– Adenoma delle paratiroidi 80% collegata ad Ab mono- o poli-clonali
– Iperplasia delle paratiroidi 15% • Alterazioni genetiche mappate sul
– Carcinoma paratiroideo 1-2%
cromosoma 11q13
• Si può manifestare nel corso di tre • Associato all’oncogene PRAD-1
endocrinopatie familiari: • Il gene responabile delle MEN1 è stato
– MEN1 clonato e denominato MENIN
– MEN2A
– Iperparatiroidismo familiare isolato
5

6. Iperparatiroidismo Iperparatiroidismo
Segni e sintomi Segni e sintomi (2)
• Renali
– Ipercalciuria • Scheletrici
– Nefrolitiasi – Dolore osseo
– Nefrocalcinosi – Osteoporosi
– Poliuria e polidipsia – Riassorbimento osseo subperiostiale
– Insufficienza renale
• Neuromuscolari
– Debolezza
– Mialgie
Iperparatiroidismo
Osteite fibrosa cistica Segni e sintomi (3)
• Neurologici e psichiatrici
Femore dx di un
paziente con grave – Perdita di memoria
quadro di osteopenia – Confusione
e formazione di cisti – Depressione
secondarie ad – Letargia
iperparatiroidismo – Psicosi
primitivo – Fatica
– Neurosi
– Parestesie
Iperparatiroidismo Iperparatiroidismo
Segni e sintomi (4) Segni e sintomi (5)
• Gastrointestinali • Ipertensione Per definire la sintomatologia
– Dolori addominali • Rtralgia, sinoviti, dell’iperparatiroidismo si usa la frase:
– Nausea artriti
– Peptica ulcera • Cheratopatia a “stones, bones, abdominal groans and
– Costipazione bande psychic moans”
– Pancreatiti • Anemia
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7. Esami di laboratorio
Trattamento
• Ipercalcemia
• Fosforo sierico ai limiti bassi della norma
(<3.5 mg/dl) o basso (<2.5 mg/dl) • Trattamento definitivo con rimozione
• Lieve acidosi metabolica ipercloremica chirurgica delle paratiroidi
• PTH elevato o ai limiti alti della norma
• I moderno metodi di dosaggio del PTH a
• In caso di adenoma efficace in >95%
molecola intera sono (meno per l’iperplasia)
• Immunoradiometrici (IRMA) • Non esiste terapia medica definitiva
• Immunochemioluminescenti (ICMA)
dell’iperparatiroidismo
• Possibile aumento della fosfatasi alcalina
Iperparatiroidismo secondario Iperparatiroidismo terziario
• Ipersecrezione di PTH in risposta a
– Ipocalcemia • Ipercalcemia ed iperreattività delle
– Iperfosfatemia paratiroidi in presenza di siituazioni
– ↓ calcitriolo nelle quali ci si sarebbe aspettati un
iperparatiroidismo secondario
• Possibili cause
– Insufficienza renale
– Malassorbimento
– Deficit vit. D
Paratormone e Ca negli Ipoparatiroidismi
iperparatiroidismi Eziologia
• Ipoparatiroidismo chirurgico
– Piu frequente complicanza in caso di interventi sul collo
PTH Calcio (tiroidectomia totale)
• Forme idiopatiche
– Età di insorgenza: 2-10 anni
Primario N↑ ↑ – Prevalenza sesso femminile
– Frequente presenza anticorpi anti-paratiroidi
Secondario ↑ ↓N • Ipoparatiroidismo autoimmune
– Frequentemente associato a SPA
– Associato a ipocorticosurrenalismo e candidiasi mucocutanea
– Comparsa 5-9 anni
Terziario ↑↑ ↑
• Ipoparatiroidismo familiare
– Autosomico dominante
– Mutazioni nel gene del PTH gene
7

8. Ipoparatiroidismi Sintomi e segni dell’ipocalcemia
Eziologia (2)
• Aumentata eccitabilità neuromuscolare • Cataratta
– Tetania latente • Disturbi trofici
• Sindrome di DiGeorge • Segno di Chvostek
• Segno di Trousseau
–
–
Cute
Apparato pilifero
• Aplasia congenita delle paratiroidi – Ipereflessia osteotendinea –
–
Unghie
Denti
– Tetania conclamata
• Malattie da deposito • Parestesie
• Spasmi muscolari
• Allungamento intervallo QT
• Insufficienza Cardiaca Congestizia
– Emocromatosi • Convulsioni
• Sindrome da malassorbimento.
• Interessamento del SNC
– Depositi di rame – Turbe mentali
– Depositi di alluminio – Ansia
– Depressione
• Infiltrazione da metastasi – Psicosi
– Calcificazioni nuclei della base associati
• Deplezione di magnesio a disturbi extrapiramidali
– Papilledema ed ipertensione
• Tiroidite di Riedel endocranica
Ipoparatiroidismo Terapia dell’ipoparatiroidismo
Diagnosi di laboratorio e strumentale
• Ipocalcemia acuta (crisi tetaniche)
• Ipocalcemia – Ca gluconato 10% e.v. lentamente fno a
• Iperfosforemia risoluzione dei sintomi
• PTH (molecola intera) indosabile
• Ipocalcemia cronica
• Elettromiografia (tetania latente)
– Calcitriolo (0.25-2 µg/die)
• Anticorpi anti paratiroidi – Calcio (1-4 gr Ca elementare/die)
• Altri autoanticorpi – Monitoraggo frequente calcemia e calciuria
• Studio immunità cellulare (SPA1, • Pericolo intossicazione da vit.D => ipercalcemia
grave con rischio di insufficienza renale spesso
s.DeGeorge) irreversibile
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9. Ipocalcemie:
caratteristiche di laboratorio
utili alla diagnosi differenziale
Ca PO4 PTH 25-Vit D Calcitriolo
Ipoparatiroidismo ↓ ↑ ↓ N ↓ Osteoporosi
Presudo- ↓ ↑ ↑ N ↓N
ipoparatiroidismo
Patologia epatica ↓ ↑ ↓ ↓N
Patologia renale ↓ ↑ ↑ N ↓N
Osteoporosi
Osteoporosi: Classificazione
Disordine scheletrico caratterizzato da…
• Eccessivo riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti
Osteoporosi primitive
• Compromissione strutture ossee
• Aumentato rischio di fratture
• Osteoporosi di tipo I (Post-menopausale)
• Osteoporosi di tipo II (Senile)
Osso normale Osteoporosi
• Osteoporosi idiopatica dell’adulto
• Osteoporosi giovanile
“l’osteoporosi è una patologia dello scheletro caratterizzata da una ridotta resistenza dell’osso che predispone il
• Osteoporosi Post-gravidica
soggetto ad un aumento del rischio di fratture”
NIH Consensus Development Panel. JAMA. 2001;285:785-795
Osteoporosi: Classificazione Rimodellamento osseo
Osteoporosi secondarie
• Malattie endocrine e metaboliche • Alterazioni nutrizionali
– Iperparatiroidismo – Malassorbimento
– Ipogonadismo
– Tireotossicosi – Gastrectomia, Celiachia
– Iperadrenocorticismo – Deficienza di calcio
– Diabete tipo I – Alcoolismo
– Anoressia nervosa • Disordini del collagene
– Ipofosfatasia
– Osteogenesis imperfecta
• Farmaci
– Glucocorticoidi – S. Ehlers-Danlos
– Terapia soppressiva con L-tiroxina – S. Marfan
– Anticoagulanti • Altre condizioni
– Anticonvulsivanti
– Artrite reumatoide
– Antagonisti del GRH
– Mieloma multiplo
– Trapianto d’organo
– IBD (Colite ulcerosa; Crohn)
9

10. Perdita ossea in menopausa
Età e Massa Ossea
Deficit estrogenico
Picco di massa ossea
Sottrazione degli
M osteoclasti al controllo
perdita età
↑↑ Riassorbimento osseo
↓ Fattori di crescita inibitorio degli estrogeni
F dipendente TGF-B, IGF-1, etc ↓ Neoformazione ossea ↑↑ IL-6, ↑ IL-1?, ↑ TNF?
Maggiore sensibilità
dell’osso al PTH
g/cm3
↑ Ca++ plasmatico
perdita in ↓ PTH
menopausa ↓ Assorbimento intestinale di Ca++
↓ 1,25 (OH)2 D3
↓ 1a-idrossilasi renale
50 anni
Bilancio calcico negativo
Effetto del rimodellamento osseo Uno scheletro in "buona salute" è in grado di sopportare le
sollecitazioni meccaniche della vita di ogni giorno, come
ad esempio sollevare un peso o resistere a traumi di
Colonna modesta entità. Tale concetto non è più valido quando lo
vertebrale scheletro diventa fragile.
F, 20 anni F, 61 anni F, 87 anni
Collo
femore
Polso
La conseguenza clinica fondamentale della perdita di Osteoporosi
massa ossea, che caratterizza l'osteoporosi, è la Siti più comuni di frattura
riduzione della resistenza agli stress traumatici che
l'apparato scheletrico naturalmente oppone.
Il risultato è un incremento delle fratture
10

11. Le Fratture da osteoporosi sono comuni
Rischio correlato all’età nelle specifiche fratture
Caratteristiche cliniche delle
Oltre il 50% delle donne >50 anni avranno una frattura da osteoporosi
fratture da osteoporosi
• la loro incidenza aumenta con l'età
• la loro frequenza è maggiore nelle
donne rispetto all'uomo
• si manifestano per traumi di moderata
entità
Chrischilles et al. Arch Intern Med 1991; 151: 2026-32;
Cooper et al. Trends Endocrinol Metab 1992; 3: 224-229
Patogenesi delle fratture da Fratture legate all’osteoporosi
osteoporosi
invecchiamento menopausa altri fattori Pelvi 7%
di rischio Altre sedi 33%
Omero
Polso 19% Clavicola
Incremento perdita Femore
basso picco di
massa ossea massa ossea Arti inferiori
bassa
massa ossea
deficit qualità
propensione dell’osso
alle cadute Vertebre 27% Anca 14%
frattura
Incidenza % USA - 2005
Fratture Vertebrali Conseguenze delle fratture vertebrali
• Riduzione della qualità della vita a causa delle disabilità funzionali
• Rischio: che ne conseguono
• Aumentata mortalità
– F postmenopausa = 16%
– M > 50 aa = 5%
• Manifestazioni:
– Perdita d’altezza
– Dolore alla schiena acuto e
cronico
– Non diagnosticate nel 50-65%
dei casi (paucisintomatiche)
• Il 90% delle deformità
vertebrali sono dovute
all’osteoporosi
• Scarsa rilevanza de traumi
(1/3 dei casi) Con l’invecchiamento diminuisce la statura, la colonna vertebrale si incurva e l’addome diventa
prominente
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12. Effetti dell’osteoporosi Conseguenze delle fratture vertebrali
(modificazioni fisiche)
• Riduzione di altezza
• Sproporzione tronco-arti
• Ipercifosi dorsale
• Cifosi dorso-lombare
• Scomparsa lordosi lombare
• Sacro verticale
• Coste poggiate sul bacino
Cifosi dorsale dovuta ad osteoporosi con fratture vertebrali multiple
Rachialgia per gradi di Conseguenze delle fratture vertebrali
(Esiti funzionali)
deformità vertebrale
Difficoltà ad eseguire attività motorie piegarsi
alzarsi dalla sedia
camminare
vestirsi
trasportare oggetti
pettinarsi
lavarsi
cucinare
Rallentamento del passo muoversi nel letto
Diminuita resistenza fisica
Instabilità posturale
Necessità di sussidi deambulatori
Conseguenze delle fratture vertebrali Complicanze delle fratture vertebrali
(Problemi psicologici) Nuove fratture
x5
Ansietà per paura nuova frattura Una frattura vertebrale
▫ ridotta attività fisica
aumenta di 5 volte il rischio di
▫ astenia muscolare
una nuova frattura vertebrale
Estrema autoprotezione ▫ perdita ossea
entro un anno dall’evento
(R. Lindsay JAMA 2001; 285:320-323)
Perdita dell’autostima ▫ vedersi deformati
▫ non poter badare a x2
se stessi
▫ incapaci di aiutare Una frattura vertebrale dopo i
Senso di frustrazione e sconfitta gli altri cinquanta anni di età raddoppia il
▫ senso di inutilità rischio di frattura di femore
(Cumming .N. Engl Journal of medicine 1995 V.
Aumento sintomi depressivi 322,767-773)
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13. Fratture del collo del femore Fratture dell’omero e del radio distale
• Necessità di correzione chirurgica • Omero
• Disabilità: 50% non recupera – Il 94% delle fratture dell’omero si
completamente associa a limitazione funzionale
• Ricovero di strutture di lungo dell’arto
degenza nel 25% – La limitazione funzionale ha una
durata media di 83 giorni
• Aumento della mortalità entro il
primo anno: fino al 24%
• Rischio di morte: simile al Ca • Radio distale (polso)
mammario – Complicazioni a lungo termine nel
30% delle fratture
dell’avambraccio/polso
Sanità pubblica ed Osteoporosi
• In Europa, il 40% delle donne di età media e il
15% degli uomini di età media andranno
incontro ad una o più fratture osteoporotiche.
• Spesa ospedaliera pari a 4.1 miliardi/anno
• Si prevede un notevole aumento di tale spesa
nei prossimi 50 anni per l’invecchiamento della
popolazione
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