2. OBJETIVOS
Introducirlos en el conocimiento, estudio y
utilidad clínica del ciclo de Krebs
Que vayan enriqueciendo su conocimiento
científico para poder así aplicarlo en el
campo clínico
Que
estén en capacidad de comprender, explicar y
desarrollar los principales procesos del metabolismo
Ciclo de Krebs
3. HISTORIA
Sir Hans Adolf Krebs
Propuso los elementos clave del consumo de
O2, en cantidad desproporcionada respecto a
las cantidades añadidas
Empleando malonato, lograba bloquear la
oxidación del piruvato
células tratadas con malonato acumulaban
citrato, succinato y α-cetoglutarato, lo cual
sugería que citrato y α-cetoglutarato eran
precursores del succinato
4. CICLO DE KREBS
Ácido cítrico
Ciclo de los ácidos tricarboxílicos
Ruta metabólica
Sucesión de reacciones químicas, de
respiración celular en las células aerobias
En organismos aeróbicos, es parte de la vía
catabólica que realiza la oxidación de hidratos
de carbono, ácidos grasos y aminoácidos hasta
producir CO2, liberando energía en forma
utilizable (poder reductor y GTP).
5. Objetivos del Ciclo de
Krebs
Los objetivos del Ciclo de
Krebs son:
Oxidar acetil~CoA a CO2
Generar equivalentes de
reducción (NADH y
FADH2).
Suministrar intermediarios
para la síntesis de otros
compuestos (Aminoácidos,
Ácidos grasos, Colesterol,
Gluconeogénesis,
Porfirinas).
Vincular derivados de
aminoácidos al proceso
terminal de oxidación.
7. Dos etapas del ciclo
Son 9 reacciones compartimentadas en la matriz
mitocondrial catalizadas por 8 enzimas
En las primeras 4 reacciones ocurren dos
descarboxilaciones oxidativas, con lo cual se
pierden los carbonos del acetil-CoA y se forma un
compuesto activado: el succinil-CoA
Las últimas 4 reacciones permiten la regeneración
del oxalacetato, que hace posible que el proceso
se reinicie
8. Origen del Acetil~CoA
Por
descarboxilación del
piruvato.
Por b oxidación de
los ácidos grasos.
A partir de
aminoácidos
cetogénicos (L, K,
F, Y, I, W, T)
O
H 3C
C
CoA
9. Fases del Ciclo de Krebs
El ciclo de Krebs, como todo proceso cíclico, se inicia con la condensación
de un aceptor y el abastecedor del ciclo, seguida por una serie de
reacciones para eliminar el abastecedor y otras que regeneran el aceptor.
13. Síntesis de citrato
En la condensación participa un
grupo nucleófilo en el sitio activo
de la citrato sintasa, lo cual activa
al carbono terminal del acetil-CoA
14. Isomerización del citrato
La aconitasa cataliza las reacciones de
deshidratación del citrato en el carbono 3 y la
posterior hidratación en el carbono adyacente
Esta enzima también reconoce al fluorocitrato,
un sustrato suicida, cuyo producto ya no es
reconocido por la siguiente enzima (isocitrato
deshidrogenasa IDH)
16. Primera descarboxilación
La isocitrato deshidrogenasa
(IDH) convierte el isocitrato en αcetoglutarato, mediante una
oxidación seguida de una
descarboxilación
La enzima está bajo control
alostérico por ADP(+) y por
NADH (-)
17. Segunda descarboxilación
El complejo α-cetoglutarato
deshidrogenasa (AKGDH) oxida y
descarboxila al sustrato para
producir un compuesto activado: el
succinil-CoA, en una reacción muy
exergónica
El AKGDH es similar en estructura y
mecanismo de reacción al piruvato
deshidrogenasa (PDH)
18. Síntesis de GTP/ATP
Ocurre por fosforilación a nivel de
sustrato
Succinil-CoA + Pi + GDP <=> Succinato
+ GTP + CoASH (G’º = -2.9 kJ/mol)
El GTP sirve como donador del fosfato al
ADP para sintetizar ATP, catalizado por la
nucleósido difosfocinasa (NDPK)
19. La oxidación del succinato
dona electrones al FAD
La succinato
deshidrogenasa (SDH) es
la única enzima del CAT
unida a la membrana interna
La SDH participa en otras
rutas
Tiene unida FAD, un aceptor
de electrones que los dona
directamente a la cadena
respiratoria
21. Regeneración del OAA
La malato
deshidrogenasa realiza la
catálisis reversible de
Piruvato u Oxaloacetato
en Malato dependiente
de NAD o NADP
Mantiene los niveles de
OAA intramitocondriales
bajos (<1 M)
L-Malato + NAD+ <=>
Oxaloacetato + NADH +
H+ (Gº’= +29.7 kJ/mol)
24. Factores que regulan la
velocidad de flujo de la ruta
El estado energético: la velocidad se ralentiza cuando la
proporción [ATP]/[ADP] es alta
La isocitrato deshidrogenasa es activada alostéricamente
por el ADP
Estado redox en la célula y los distintos compartimentos: la
acumulación de intermediarios reducidos (FADH2 y NADH)
detiene la respiración
El NADH puede inhibir mediante interacciones alostéricas y
por limitación del NAD+ disponible
Disponibilidad de compuestos, de energía elevada y el
aceptor del acetilo: varias enzimas son inhibidas por acetilCoA y por succinil-CoA y en ausencia de oxalacetato no
funciona la ruta
27. REGULACION DEL CICLO DE
KREBS
DISPONIBILIDAD DE SUSTRATOS:
EL CICLO DE KREBS SE ACTIVA EN:
SACIEDAD
DIETAS HIPERPROTEICAS
DIETAS HIPERLIPIDICAS
ES POCO ACTIVO EN:
AYUNO;
EJERCICIO; ESTRES;
DIABETES MELLITUS…
28. Integración con otros
procesos
Glicólisis
Acetil CoA 2C
b oxidación
Oxidación y síntesis de
aminoácidos
CoA-SH
Cuerpos
cetónicos
Colesterol
Ácidos grasos
Oxalacético 4C
Gluconeogénesi s
Cítrico 6C
Málico 4C
Fosforilación oxidativa
NAD
H
FADH
Fumárico 4C
2
Isocítrico 6C
Oxidación y síntesis de
aminoácidos
Oxidación de
aminoácidos
a-cetoglutárico
5C
Succínico 4C
Porfirinas
Succinil CoA
4C
Oxidación de
aminoácidos
Ácidos grasos de cadena impar
30. BALANCE ENERGETICO
11 ATP + 1 ATP (GTP) = 12 ATP
En conclusión:
Por cada molécula de acetil CoA que
entra al ciclo de Krebs, se ganan 12
moléculas de ATP…
36. IMPORTANCIA DE LAS
VITAMINAS EN EL CICLO
RIBOFLAVINA
NIACINA
DINUCLEÓTIDO DE ADENINA Y NICOTINAMIDA (NAD)
coenzima para isocitrato deshidrogenasa, alfacetoglutarato deshidrogenasa y malato deshidrogenasa.
TIAMINA
DINUCLEÓTIDO DE FLAVINA Y ADENINA (FAD)
cofactor en alfa-cetoglutarato deshidrogenasa y succinato
deshidrogenasa
DIFOSFATO DE TIAMINA coenzima para la
descarboxilación de alfa-cetoglutarato deshidrogenasa
ACIDO PANTOTÉNICO
COFACTOR adherido a residuos acilo «activo» como
acetil CoA y succinil CoA