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CICLO DE KREBS
OBJETIVOS
Introducirlos en el conocimiento, estudio y
utilidad clínica del ciclo de Krebs
 Que vayan enriqueciendo su conocimiento
científico para poder así aplicarlo en el
campo clínico


 Que

estén en capacidad de comprender, explicar y
desarrollar los principales procesos del metabolismo


Ciclo de Krebs
HISTORIA


Sir Hans Adolf Krebs
Propuso los elementos clave del consumo de
O2, en cantidad desproporcionada respecto a
las cantidades añadidas
 Empleando malonato, lograba bloquear la
oxidación del piruvato
 células tratadas con malonato acumulaban
citrato, succinato y α-cetoglutarato, lo cual
sugería que citrato y α-cetoglutarato eran
precursores del succinato

CICLO DE KREBS
Ácido cítrico
 Ciclo de los ácidos tricarboxílicos
 Ruta metabólica


Sucesión de reacciones químicas, de
respiración celular en las células aerobias
 En organismos aeróbicos, es parte de la vía
catabólica que realiza la oxidación de hidratos
de carbono, ácidos grasos y aminoácidos hasta
producir CO2, liberando energía en forma
utilizable (poder reductor y GTP).

Objetivos del Ciclo de
Krebs
Los objetivos del Ciclo de
Krebs son:
 Oxidar acetil~CoA a CO2
 Generar equivalentes de
reducción (NADH y
FADH2).
 Suministrar intermediarios
para la síntesis de otros
compuestos (Aminoácidos,
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Gluconeogénesis,
Porfirinas).
 Vincular derivados de
aminoácidos al proceso
terminal de oxidación.
Es la segunda
etapa de la
respiración
aerobia
Dos etapas del ciclo





Son 9 reacciones compartimentadas en la matriz
mitocondrial catalizadas por 8 enzimas
En las primeras 4 reacciones ocurren dos
descarboxilaciones oxidativas, con lo cual se
pierden los carbonos del acetil-CoA y se forma un
compuesto activado: el succinil-CoA
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El ciclo de Krebs, como todo proceso cíclico, se inicia con la condensación
de un aceptor y el abastecedor del ciclo, seguida por una serie de
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hidratasa

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deshidrogenasa
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deshidrogenasa

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deshidrogenasa
Síntesis de citrato



En la condensación participa un
grupo nucleófilo en el sitio activo
de la citrato sintasa, lo cual activa
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Isomerización del citrato
 La aconitasa cataliza las reacciones de
deshidratación del citrato en el carbono 3 y la
posterior hidratación en el carbono adyacente
 Esta enzima también reconoce al fluorocitrato,
un sustrato suicida, cuyo producto ya no es
reconocido por la siguiente enzima (isocitrato
deshidrogenasa IDH)
Citrato sintasa
Malato
deshidrogenasa

Fumarato
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Aconitasa

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deshidrogenasa
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

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La isocitrato deshidrogenasa
(IDH) convierte el isocitrato en αcetoglutarato, mediante una
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La enzima está bajo control
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

El complejo α-cetoglutarato
deshidrogenasa (AKGDH) oxida y
descarboxila al sustrato para
producir un compuesto activado: el
succinil-CoA, en una reacción muy
exergónica
El AKGDH es similar en estructura y
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deshidrogenasa (PDH)
Síntesis de GTP/ATP





Ocurre por fosforilación a nivel de
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Succinil-CoA + Pi + GDP <=> Succinato
+ GTP + CoASH (G’º = -2.9 kJ/mol)
El GTP sirve como donador del fosfato  al
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


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La succinato
deshidrogenasa (SDH) es
la única enzima del CAT
unida a la membrana interna
La SDH participa en otras
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Tiene unida FAD, un aceptor
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



La fumarato hidratasa
convierte al fumarato
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reconoce al isómero
trans
Fumarato + H2O <=>
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Regeneración del OAA






La malato
deshidrogenasa realiza la
catálisis reversible de
Piruvato u Oxaloacetato
en Malato dependiente
de NAD o NADP
Mantiene los niveles de
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L-Malato + NAD+ <=>
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H+ (Gº’= +29.7 kJ/mol)
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Malato
deshidrogenasa

Fumarato
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Aconitasa

Succinato
deshidrogenasa
Isocitrato
deshidrogenasa

Succinil-CoA sintetasa
α-cetoglutarato
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velocidad de flujo de la ruta


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


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La isocitrato deshidrogenasa es activada alostéricamente
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Cítrico 6C
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Isocítrico 6C

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ISOCITRATO DESHIDROGENASA:
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 NADH2
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BALANCE ENERGETICO


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 Por cada molécula de acetil CoA que
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Ciclo de Krebs
DESTINO DEL CITRATO
CITRATO
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Ciclo de krebs

  • 2. OBJETIVOS Introducirlos en el conocimiento, estudio y utilidad clínica del ciclo de Krebs  Que vayan enriqueciendo su conocimiento científico para poder así aplicarlo en el campo clínico   Que estén en capacidad de comprender, explicar y desarrollar los principales procesos del metabolismo  Ciclo de Krebs
  • 3. HISTORIA  Sir Hans Adolf Krebs Propuso los elementos clave del consumo de O2, en cantidad desproporcionada respecto a las cantidades añadidas  Empleando malonato, lograba bloquear la oxidación del piruvato  células tratadas con malonato acumulaban citrato, succinato y α-cetoglutarato, lo cual sugería que citrato y α-cetoglutarato eran precursores del succinato 
  • 4. CICLO DE KREBS Ácido cítrico  Ciclo de los ácidos tricarboxílicos  Ruta metabólica  Sucesión de reacciones químicas, de respiración celular en las células aerobias  En organismos aeróbicos, es parte de la vía catabólica que realiza la oxidación de hidratos de carbono, ácidos grasos y aminoácidos hasta producir CO2, liberando energía en forma utilizable (poder reductor y GTP). 
  • 5. Objetivos del Ciclo de Krebs Los objetivos del Ciclo de Krebs son:  Oxidar acetil~CoA a CO2  Generar equivalentes de reducción (NADH y FADH2).  Suministrar intermediarios para la síntesis de otros compuestos (Aminoácidos, Ácidos grasos, Colesterol, Gluconeogénesis, Porfirinas).  Vincular derivados de aminoácidos al proceso terminal de oxidación.
  • 6. Es la segunda etapa de la respiración aerobia
  • 7. Dos etapas del ciclo    Son 9 reacciones compartimentadas en la matriz mitocondrial catalizadas por 8 enzimas En las primeras 4 reacciones ocurren dos descarboxilaciones oxidativas, con lo cual se pierden los carbonos del acetil-CoA y se forma un compuesto activado: el succinil-CoA Las últimas 4 reacciones permiten la regeneración del oxalacetato, que hace posible que el proceso se reinicie
  • 8. Origen del Acetil~CoA Por descarboxilación del piruvato.  Por b oxidación de los ácidos grasos.  A partir de aminoácidos cetogénicos (L, K, F, Y, I, W, T)  O H 3C C CoA
  • 9. Fases del Ciclo de Krebs El ciclo de Krebs, como todo proceso cíclico, se inicia con la condensación de un aceptor y el abastecedor del ciclo, seguida por una serie de reacciones para eliminar el abastecedor y otras que regeneran el aceptor.
  • 10. Condensación Reacciones generales del Ciclo de Krebs Oxidación No Descarboxilante Oxidación Descarboxilante I
  • 13. Síntesis de citrato  En la condensación participa un grupo nucleófilo en el sitio activo de la citrato sintasa, lo cual activa al carbono terminal del acetil-CoA
  • 14. Isomerización del citrato  La aconitasa cataliza las reacciones de deshidratación del citrato en el carbono 3 y la posterior hidratación en el carbono adyacente  Esta enzima también reconoce al fluorocitrato, un sustrato suicida, cuyo producto ya no es reconocido por la siguiente enzima (isocitrato deshidrogenasa IDH)
  • 16. Primera descarboxilación   La isocitrato deshidrogenasa (IDH) convierte el isocitrato en αcetoglutarato, mediante una oxidación seguida de una descarboxilación La enzima está bajo control alostérico por ADP(+) y por NADH (-)
  • 17. Segunda descarboxilación   El complejo α-cetoglutarato deshidrogenasa (AKGDH) oxida y descarboxila al sustrato para producir un compuesto activado: el succinil-CoA, en una reacción muy exergónica El AKGDH es similar en estructura y mecanismo de reacción al piruvato deshidrogenasa (PDH)
  • 18. Síntesis de GTP/ATP    Ocurre por fosforilación a nivel de sustrato Succinil-CoA + Pi + GDP <=> Succinato + GTP + CoASH (G’º = -2.9 kJ/mol) El GTP sirve como donador del fosfato  al ADP para sintetizar ATP, catalizado por la nucleósido difosfocinasa (NDPK)
  • 19. La oxidación del succinato dona electrones al FAD    La succinato deshidrogenasa (SDH) es la única enzima del CAT unida a la membrana interna La SDH participa en otras rutas Tiene unida FAD, un aceptor de electrones que los dona directamente a la cadena respiratoria
  • 20. Fumarasa   La fumarato hidratasa convierte al fumarato en L-malato en una reacción estereoespecífica, que únicamente reconoce al isómero trans Fumarato + H2O <=> L-Malato
  • 21. Regeneración del OAA    La malato deshidrogenasa realiza la catálisis reversible de Piruvato u Oxaloacetato en Malato dependiente de NAD o NADP Mantiene los niveles de OAA intramitocondriales bajos (<1 M) L-Malato + NAD+ <=> Oxaloacetato + NADH + H+ (Gº’= +29.7 kJ/mol)
  • 24. Factores que regulan la velocidad de flujo de la ruta      El estado energético: la velocidad se ralentiza cuando la proporción [ATP]/[ADP] es alta La isocitrato deshidrogenasa es activada alostéricamente por el ADP Estado redox en la célula y los distintos compartimentos: la acumulación de intermediarios reducidos (FADH2 y NADH) detiene la respiración El NADH puede inhibir mediante interacciones alostéricas y por limitación del NAD+ disponible Disponibilidad de compuestos, de energía elevada y el aceptor del acetilo: varias enzimas son inhibidas por acetilCoA y por succinil-CoA y en ausencia de oxalacetato no funciona la ruta
  • 25. Los reguladores del ciclo son componentes que forman parte de un proceso más grande: la respiración
  • 26. Rutas alimentadoras del ciclo de Krebs
  • 27. REGULACION DEL CICLO DE KREBS  DISPONIBILIDAD DE SUSTRATOS: EL CICLO DE KREBS SE ACTIVA EN:  SACIEDAD  DIETAS HIPERPROTEICAS  DIETAS HIPERLIPIDICAS  ES POCO ACTIVO EN:  AYUNO;  EJERCICIO; ESTRES;  DIABETES MELLITUS…
  • 28. Integración con otros procesos Glicólisis Acetil CoA 2C b oxidación Oxidación y síntesis de aminoácidos CoA-SH Cuerpos cetónicos Colesterol Ácidos grasos Oxalacético 4C Gluconeogénesi s Cítrico 6C Málico 4C Fosforilación oxidativa NAD H FADH Fumárico 4C 2 Isocítrico 6C Oxidación y síntesis de aminoácidos Oxidación de aminoácidos a-cetoglutárico 5C Succínico 4C Porfirinas Succinil CoA 4C Oxidación de aminoácidos Ácidos grasos de cadena impar
  • 29. BALANCE ENERGETICO ISOCITRATO DESHIDROGENASA:  NADH2 3 ATP  ALFA-CETO-GLUTARATO DHG:  NADH2 3 ATP  SUCCINATO DESHIDROGENASA:  FADH2 2 ATP  MALATO DESHIDROGENASA:  NADH2 3 ATP 
  • 30. BALANCE ENERGETICO  11 ATP + 1 ATP (GTP) = 12 ATP En conclusión:  Por cada molécula de acetil CoA que entra al ciclo de Krebs, se ganan 12 moléculas de ATP… 
  • 32. DESTINO DEL CITRATO CITRATO ACETIL CoA citoplasmática ACIDOS GRASOS TRIACILGLICERIDOS FFQ1 COLESTEROL SALES BILIARES VITAMINA D3 H. ESTEROIDES MEMBRANAS
  • 34. DESTINO DEL SUCCINIL CoA: SUCCINIL CoA PIGM.BILIARES HEMO PEROXIDASA CITOCRO- MIOGLO- HEMO- CATALASA MOS BINA GLOBINA
  • 35. DESTINO DEL OXALACETATO Intermediarios del CTC ASPARTATO OXALACETATO ASP, ASPn PEP Gluconeogénesis PROTEINAS UREA FRUCTOSA 1-6 di P PIRIMIDINAS GLUCOSA
  • 36. IMPORTANCIA DE LAS VITAMINAS EN EL CICLO  RIBOFLAVINA   NIACINA   DINUCLEÓTIDO DE ADENINA Y NICOTINAMIDA (NAD) coenzima para isocitrato deshidrogenasa, alfacetoglutarato deshidrogenasa y malato deshidrogenasa. TIAMINA   DINUCLEÓTIDO DE FLAVINA Y ADENINA (FAD) cofactor en alfa-cetoglutarato deshidrogenasa y succinato deshidrogenasa DIFOSFATO DE TIAMINA coenzima para la descarboxilación de alfa-cetoglutarato deshidrogenasa ACIDO PANTOTÉNICO  COFACTOR adherido a residuos acilo «activo» como acetil CoA y succinil CoA