Presentación introductoria a la serie sobre toxicología que empezaré a compartir desde hoy.

1. Introducción a la
toxicología, en el marco
de la salud ambiental y
laboral.
Diego Losada Muñoz
diego.losada.munoz@gmail.com
Cali, Colombia, octubre de 2013

2. Contenido.
• Contextualización.
• Conceptos fundamentales.
• Fuentes primarias y secundarias.
• Exposición y dosis.
• Absorción y distribución de los tóxicos.
• La biotransformación de los tóxicos.
• Tipos generales de respuestas tóxicas.
• Desarrollo de la respuesta tóxica.
• Modelo general del proceso tóxico.

3. 1.
CONTEXTUALIZACIÓ
N
El contacto humano con los
tóxicos.

4. Muchas personas sólo han
escuchado mencionar la
toxicología, en programas
populares de televisión…
Y no piensan que
los tóxicos pueden
estar cerca de
cada uno de
nosotros…

5. ¿Dónde pueden estar
presentes los tóxicos?

6. ¿Hemos pensado en qué
oportunidades podemos
entrar en contacto con
tóxicos? Punto de
reflexión…

7. El hombre ha conocido los
tóxicos desde los albores
de la historia humana…
Inicialmente a través de
la recolección de
recursos o de
accidentes con
animales. Al ver que
algunas personas
enfermaban o morían al
consumir algún
alimento, se empezaron
a reconocer los
tóxicos...

8. Otros usos de los
tóxicos…
Posteriormente, los
tóxicos se integraron
al contexto mágico
de los chamanes y
sacerdotes…

9. Con el tiempo, los usos de los
tóxicos se diversificaron:
Materia prima para los
envenenadores, armas de
guerra, método para aplicar la
pena de muerte, agente para el
terrorismo, en estudios
fisiológicos y neurológicos, etc.

10. Concepto de
Paracelso…
“Nada es veneno, todo es veneno: la
diferencia está en la dosis.”
Surgimiento de la toxicología como ciencia
experimental. Fundamento de la relación dosis –
respuesta.

11. Substancias con
características tóxicas.
Fármacos
Agroquímicos
Productos industriales
Productos de aseo para el hogar
Toxinas - origen biológico
Nanomateriales

12. 2. CONCEPTOS
FUNDAMENTALES
Las bases de la
toxicología.

13. Toxicología…
La toxicología es una ciencia multidisciplinaria que
examina los efectos adversos de los materiales y
las sustancias químicas y biológicas sobre los
sistemas vivos.

14. Relaciones de la toxicología
con otras disciplinas y
prácticas.
USO DE
LOS
VENENOS
BIOLOGÍA
QUÍMICA
INDUSTRIA
LEGISLACIÓN
TOXICOLOGÍA
CIENCIAS DE LA
SALUD
CIENCIAS
AMBIENTALES
CIENCIAS
AGROPECUARIAS

15. tradicionales de la
toxicología.
ANALÍTICA
BIOMÉDICA
FORENSE
OCUPACIONAL
AMBIENTAL
ACUÁTICA / DE
LA VIDA
SILVESTRE
ECOTOXICOLOGÍA
• Métodos de instrumentación química – identificación de
los tóxicos.
• Mecanismos que explican cómo los tóxicos causan
enfermedades.
• Evalúan el papel de las sustancias químicas como
causantes de muerte.
• Efectos adversos de la exposición a sustancias en los
sitios de trabajo.
• Efectos adversos de los compuestos ambientales sobre
la salud humana.
• Efectos de las sustancias químicas sobre la biota
acuática y los peces. / Efectos sobre las especies
silvestres.
• Efectos de las sustancias químicas sobre las
poblaciones y comunidades ecológicas.

16. TOXICOGENÓMI
CA
MOLECUL
AR
Caracterización de la manera como las
células y tejidos responden a un ataque
tóxico, a través del análisis global de
los cambios en la expresión genética.
Comprensión de cómo los cambios
moleculares generados por las
respuestas tóxicas, se expresan en las
respuestas celular, tisulares u orgánica.
Base para llegar a una toxicología
integral.
PROYECTO DEL GENOMA HUMANO.
MAYOR CAPACIDAD DE
PROCESAMIENTO DE DATOS
Subdisciplinas
emergentes.

17. Generalidades sobre los
tóxicos.
Los materiales o substancias tóxicas se
pueden considerar como cualquier producto
que pueda causarle efectos nocivos a una
persona si:
• se usa de manera indebida;
• lo usa la persona equivocada;
• se usa en la cantidad incorrecta o
• se pone en contacto con ella de manera
inadvertida.

18. Clasificaciones de los
tóxicos.
 Por su origen:




Toxinas animales.
Toxinas vegetales.
Toxinas fúngicas.
Sustancias orgánicas
sintéticas.
 Por su uso:




Pesticidas.
Aditivos alimenticios.
Solventes industriales.
Fármacos.
 Por su efecto:
 Oxidantes.
 Cancerígenos.
 Mutagénicos.
 Por el órgano
que afectan:




Hepatotóxicos.
Nefrotóxicos.
Cardiotóxicos.
Neurotóxicos.

19. Estado físico de los
tóxicos.








Sólidos
Líquidos
Gaseosos
Nieblas
Aerosoles
Vapores
Polvos
Humos

20. 3. FUENTES
PRIMARIAS Y
SECUNDARIAS
La descarga de tóxicos al
ambiente.

21. Qué son fuentes primarias y
secundarias.
Las fuentes hacen
referencia a los sitios
donde se lleva a cabo
la liberación o carga
de un tóxico al
ambiente receptor, a
través del cual puede
entrar en contacto con
un receptor
vulnerable.

22. Fuentes primarias.
Las fuentes primarias son
los puntos o áreas donde los
tóxicos provenientes de un
sitio de almacenamiento o
proceso, se incorporan al
ambiente. Puede ser una
tubería, una alcantarilla, un
patio de almacenamiento,
una chimenea, una piscina
de residuos, un tanque
subterráneo, etc.

23. El destino de un tóxico
va a depender del sitio
donde se descargue y
del estado físico del
mismo. De forma
general, los tóxicos se
incorporan al aire, al
suelo o a las aguas
superficiales o
subterráneas.

24. Fuentes secundarias.
Los ambientes a los
cuales llegan los
tóxicos liberados y por
donde se transportan,
corresponden a las
fuentes secundarias.

25. Ingreso al ambiente y
transporte de los tóxicos.

26. Procesos sufridos por los
tóxicos en el ambiente, criterios
y conceptos.
• Disolución en el agua: Solubilidad acuosa.
• Evaporación: Presión de vapor.
• Partición entre fracciones evaporadas y disueltas en agua: Constante de la
Ley de Henry.
• Partición entre el agua y la fase orgánica: Coeficiente de partición
octanol:agua.
• En suelos o sedimentos, partición entre el carbono orgánico y el agua:
Coeficiente de partición carbono orgánico:agua.
• Cambio en el estado de oxidación de un metal: Especiación química.
• Reacción de dos especies químicas disueltas, para formar una tercera:
Formación de complejos por reactividad.
• Reacción de solutos con superficies sólidas y de iones con superficies
cargadas: Reactividad superficial.
• Flotación de la sustancia en la superficie del agua o hundimiento de la
misma: Densidad.
• Liberación de una sustancia de la superficie de una partícula, haciéndose
disponible para otros procesos: Disponibilidad.
• Descomposición de la sustancia en derivados más sencillos: Degradación.

27. 4. EXPOSICIÓN Y
DOSIS
El contacto con los tóxicos y su
ingreso al organismo.

28. Exposición.
Condición mediante la cual un receptor
potencial queda expuesto a una sustancia
tóxica, a través de una o varias partes de su
cuerpo.
Existe un
“riesgo de
exposición”.

29. Parámetros de
exposición.
La “dosis potencial” de una sustancia que
recibe el organismo depende de dos factores
de exposición:
Concentraci
ón de la
sustancia
Duración del
contacto

30. Frecuencia de
exposición.
AGUDA
• Un solo episodio (o exposiciones
repetidas en un periodo corto – 24 Hs) y
una sola dosis.
CRÓNICA
• Varias exposiciones repetidas (> 24 Hs)
o prolongada, efectos acumulativos.

31. La magnitud de la dosis,
depende de la substancia…
Agente
mg/Kg
Alcohol etílico
Cloruro de sodio
Sulfato ferroso
Sulfato de morfina
Fenorbarbital de sodio
Picrotoxin
Sulfato de estricnina
Nicotina
Tubocurarina
Hemicolinium-3
Tetrodotoxina
Dioxina (TCDD)
Toxina botulínica
Dosis letal media
DL50
10000
4000
1500
900
150
5
2
1
0,5
0,2
0,10
0,001
0,00001
Fuente: Klaassen, C.D. Casarett & Doull’s Toxicology. McGraw Hill, Medical Publishing Division.
New York. 7th Ed. 2008.

32. Relación dosis –
respuesta.
La distribución de las frecuencias de respuesta a la dosis, generalmente
adopta una curva en forma de campana: distribución Gaussiana.
La distribución acumulada (derecha) permite establecer la concentración o
dosis efectiva media (ED50). Si se mide como efecto la muerte, entonces
se establece la dosis letal media - LD50. Estos datos se obtienen por
medio de bioensayos de toxicidad.

33. Hormesis.
Tipo especial de relación dosis – respuesta, en la cual una sustancia
presenta efectos inhibitorios o estimulantes a dosis bajas, pero efectos
adversos a dosis altas (alcohol en bajas dosis y prevención de
enfermedades coronarias), o viceversa, como sucede con el efecto
analgésico de los opiáceos. Esta parece ser una respuesta adaptativa de
tipo biológico, que involucra procesos a bajas dosis que ayudan a
controlar efectos tóxicos potenciales.

34. Relación dosis –
concentración bajo
diferentes condiciones.
A.Sustancia con muy
baja eliminación;
vida media: 1 año
(acumulación
intensa).
B.Sustancia con una
tasa de eliminación
igual a la
frecuencia de
dosificación: 1 día
(acumulación
moderada).
C.Tasa de
eliminación más
rápida que la
frecuencia de
dosificación: 5 h.
No hay
acumulación.

35. Primera fase en el proceso
de afectación por los
tóxicos.
Ámbito de la
ciencia
ambiental
tradicional
Transporte y
transformación en el
ambiente
Fuentes de emisión
de sustancias
tóxicas
Dosis
potencial
Contacto humano:
exposición

36. 5. ABSORCIÓN Y
DISTRIBUCIÓN DE
LOS TÓXICOS
Ingreso de los tóxicos al organismo
y su viaje a diferentes órganos.

37. posteriores a la
exposición.
Exposición a un producto tóxico.
Absorción
Excreción
Distribución
Metabolismo
Detoxificación
Metabolitos no
tóxicos
Efectos tóxicos
bioquímicos, patológicos,
inmunotóxicos, cáncer,
etc.
Activación
Interacciones con
macromoléculas
Metabolitos
tóxicos
Rotación y
reparación

38. Áreas de exposición e
ingreso de los tóxicos al
organismo.
Piel: Contacto
dérmico.
Líquido o gas
soluble en agua y
principalmente
liposolubles.
Tracto
respiratorio:
Inhalación.
Tracto
gastrointestin
al Ingestión.
Cenizas,
partículas, gases,
vapores de
Sólidos, líquidos,
coloides, etc.

39. Absorción de los
tóxicos.
Incorporación de un tóxico a
la circulación sistémica.
 Difusión pasiva - de las barreras
epiteliales a los capilares:
compuestos no cargados
eléctricamente, solubles en
lípidos, a lo largo de un gradiente
de concentración.
 Transportadores: Ej.: Fe+2, Cd+2
por transportadores de iones
metálicos divalentes.
 Filtración a través de los poros de
las membranas: Moléculas
pequeñas, como la urea.
 Fagocitosis / Pinocitosis:
Sustancias insolubles; micro y
La tasa de absorción depende
de:
 Concentración de la substancia
en la superficie de absorción.
 Características de la capa
epitelial a través de la cual
ocurre la absorción.
 Intensidad de la sub-circulación
micro-epitelial.
 Propiedades fisicoquímicas del
tóxico (Coeficientes de

40. Efecto del primer paso.
Un producto ingerido debe:
Recorrer el lumen del TGI y
entrar a la pared intestinal.
Escapar al
metabolismo de
los enterocitos
Llegar al hígado y
escapar al
metabolismo de
los hepatocitos.
Reducción de la biodisponibilidad del producto
parental.
A través de la biotransformación de muchas de las
sustancias absorbidas, se puede entonces reducir
la toxicidad. Efecto del primer paso, que ocurre en
primera instancia, después de la ingestión.

41. Distribución de los
tóxicos.
Los tóxicos transportados por el torrente sanguíneo,
salen al espacio extracelular y pueden penetrar en
las células.
Endotelio de
los capilares
Difusión
Espacios intercelulares acuosos
Poros transcelulares: fenestrae
A través de la membrana
Acceso a su (s) sitio (s)
de acción (una
macromolécula) y/o de
toxificación (una enzima
intracelular).
Sustancias liposolubles:
Difusión hacia las células.
Sustancias hidrofílicas:
Espacios intercelulares e
ingreso a través de la
membrana por carriers.

42. Rutas de distribución de las
substancias en función del sitio de
ingreso.
Tracto
gastrointestinal (TGI)
Aire inhalado
(sitio de ingreso)
Sistema respiratorio
(pulmón y alvéolos)
Vena porta
Ingestión (sitio
de ingreso)
Heces (excreción)
Exposición dérmica
(sitio de ingreso)
Bilis
Hígado
Piel
Sangre y sistema linfático
Aire exhalado (excreción)
Membrana celular
Receptores
celulares
Enlaces con
proteínas
Metabolismo
Distribución de metabolitos
libres o ligados
Riñón
Hueso
Grasa
Almacenamiento
de tóxicos
Vejiga
Orina (excreción)

43. Segunda fase en el
proceso de afectación por
los tóxicos.
Contacto
humano:
exposición
Ámbito de la
ciencia de la
exposición
Dosis
interna
Biodisponibilidad
Acumulación,
transformación,
eliminación

44. 6. LA
BIOTRANSFORMACIÓ
N DE LOS TÓXICOS
El metabolismo que sufren las
substancias tóxicas en el
organismo.

45. bioquímicas de los
tóxicos.
METABOLISMO DE
LOS TÓXICOS
Protóxico
Convertido
metabólicamente a
una forma tóxica
Metabolito activo para
interacciones bioquímicas
posteriores.
Tóxico
sistémico
Metabolizado
Detoxificado
No transformado
Excretado
Compuesto parental activo
para interacciones
bioquímicas posteriores

46. Tipos de tóxicos finales y
sus fuentes.
}
Oxígeno reactivo o especies de nitrógeno
Xenobióticos parentales
Iones Pb
Tetradontoxina
TCDD (Dioxina)
Metil isocianato
HCN
CO
Peróxido de hidrógeno
Diquat, doxorrubicina,
nitrofurantoina
Cr(V), Fe(II), Mn(II), Ni(II)
Paraquat
CCl4
Benzo(a)pireno (BP)
Benzo(a)pireno (BP)
Peroxinitrito (ONOO-)
Compuestos endógenos
Metabolitos de xenobióticos
Amigdalina HCN
Arsenato
Fluoroacetato
Etilen glicol
Hexano
Acetaminofén
O .2 + NO .
Radicales hidroxilo
(HO .)
Arsenito
Fluorocitrato
Ácido oxálico
2,5-Hexanodiona
N-Acetil
-p-benzoquinoneimina
CCl3OO.
BP-7,8-diol-9,10-epóxido
BP-catión radical
Sulfonamidas Enlace albúmina bilirrubina
.
CCl3COO
Ácidos grasos no –
saturados
Bilirrubina
Radical
lípido
peroxilo
CCl3COO .
CCl3COO .
HO .
Ácidos grasos no saturados
Ácidos grasos no – 4-hidroxinonsaturados
2-enal
Proteínas
Carbonilos proteínas.

47. Reacciones de
biotransformación.
REACCIONES
PROCESO
RESULTADO
Fase I
Primera fase de
biotransformación enzimática en
un proceso con varias etapas:
Oxidación (suma un átomo de
oxígeno al producto), reducción
(agrega hidrógeno) o hidrólisis
(incorpora agua).
Producción de metabolitos.
Eventual excreción del
tóxico.
Fase II
Reacciones de “conjugación” –
Un azúcar o un aminoácido se
liga al tóxico o al metabolito.
Generalmente productos
muy solubles en agua que se
pueden transferir con rapidez
a la orina o la bilis.
Fase III
Intervención de proteínas
trasportadoras o carriers.
Movilización y eliminación de
los metabolitos conjugados a
través de las membranas
biológicas.

48. Ejemplo: Biotransformación
del benceno.

49. Características de los
tóxicos finales.
 Substancias que exhiben niveles extremos de acidez,
alcalinidad, poder oxidante o capacidad de
deshidratación.
 Substancias reactivas, con grupos funcionales que
reaccionan con biomoléculas de forma nociva.
 Metales pesados.
 Especies que se ligan a las biomoléculoas mediante
enlaces, alterando su funcionamiento.
 Compuestos solubles en lípidos.
 Substancias miméticas, que compiten con los
ligandos endógenos.

50. Factores que afectan el
metabolismo de los tóxicos.
 Factores genéticos. Polimorfismo que explica
diferencias en el metabolismo y la vulnerabilidad a
los tóxicos entre diferentes individuos.
 Sexo. Diferencias metabólicas y hormonales.
 Dieta. Muchas substancias presentes en la dieta
pueden inhibir o inducir enzimas.
 Co-exposición. Exposición a otras sustancias
presentes en el ambiente.

51. GENERALES DE
RESPUESTAS
TÓXICAS.
Diferentes respuestas orgánicas a
la presencia de tóxicos.

52. Reacción del tóxico final
con su “target” o blanco.
Atributos del “target”:
• Reactividad.
• Accesibilidad.
• Función crítica.
Tipos de reacción:
•
Enlace no
covalente.
•
Enlace
covalente.
•
Extracción de
hidrógeno.
•
Transferencia
de electrones.
•
Reacción
enzimática.
Tóxico
final
Molécula
“target”
Resultados:
• Disfunción.
• Destrucción.
• Formación de
neoantígenos.

53. Respuestas del organismo
a los tóxicos.



Carcinogénesis.
Mutagénesis.
Afectación sistémica, orgánica y tisular:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Respuestas tóxicas en la piel.
Hepatotoxicidad - Hígado.
Toxicidad sobre la Sangre y el sistema cardiovascular.
Toxicidad del tracto respiratorio.
Toxicidad del tracto gastrointestinal.
Toxicidad del sistema inmunitario.
Toxicidad del sistema endocrino.
Neurotoxicidad - Sistema nervioso.
Toxicidad del sistema reproductivo.
Nefrotoxicidad – Hígado y vejiga.
Toxicidad y desarrollo.

54. 8. DESARROLLO DE
LA RESPUESTA
TÓXICA
Perturbaciones a escala
molecular y celular.

55. Alteración de la función
reguladora y del
mantenimiento celular.
La molécula “target”
como determinante del
efecto.
Papel
de la
molécul
a
“target”
Regulaci
ón
celular
(señales)
Mantenimien
to celular
El efecto
Regulación
inadecuada de la
expresión
genética
Inapropiadas:
•
División celular: Neoplasia,
teratogénesis.
•
Apoptosis: Involución de tejidos,
teratogénesis.
•
Síntesis de proteínas: Ej.:
proliferación de peroxisomas
Regulación
inadecuada de los
resultados de las
funciones
celulares
Ej.: Inapropiada actividad
neuromuscular:
•
Tremor, convulsión, espasmo, arritmia
cardiaca.
•
Narcosis, parálisis, parestesia.
Mantenimiento
interno
perturbado
Mantenimiento
externo perturbado
Perturbación de:
•
Síntesis de ATP
•
Regulación de Ca2+
Células
•
Síntesis de proteínas
Afectadas/
•
Función microtubular
Muerte
•
Función de membranas celulares
Alteración de la función de los sistemas
integrados:
•
Ej.: Hemostasis
Sangrado.

56. 9. MODELO
GENERAL DEL
PROCESO TOXICO
Diagrama de integración de los
procesos – de la fuente a la
respuesta tóxica.

57. De la fuente al “target”.