1. STRUCTURE ACTIVITY
RELATIONSHIP
-- INDRI KUSUMA DEWI, M.Sc., Apt. --

2. PUSTAKA….
 Istyastono, Martono, 2003, Indonesian Journal of
Chemistry, Quantitative Structure-activity Relationship
Analysis Of Curcumin And Its Derivatives As Gst Inhibitors
Based On Computational Chemistry Calculation, Gadjah
Mada University, Yogyakarta
 http://iqmal.staff.ugm.ac.id/wp-content/semnaskimfisikiii-
2003-iqmal.pdf

4.  Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas
(HKSA) bagian penting rancangan obat dalam
usaha mendapatkan obat baru dengan :
a. aktivitas lebih besar,
b. lebih selektif,
c. toksisitas atau efek samping lebih rendah,
d. kenyamanan yang lebih besar,
e. lebih ekonomis  faktor coba-coba ditekan
sekecil mungkin  jalur sintesis menjadi lebih
pendek.

5.  Sifat fisika kimia dapat mempengaruhi aktivitas biologis
obat oleh karena dapat mempengaruhi distribusi obat
dalam tubuh dan proses interaksi O-R
 Sifat fisika kimia tersebut adalah Ionisasi, pembentukan
kelat, potensial redoks dan tegangan permukaan

6. IONISASI DAN AKTIVITAS BIOLOGIS
 Ionisasi berhubungan dengan proses
penembusan obat ke dalam membran biologis
dan interaksi O-R
 Untuk menimbulkan aktivitas biologis, pada
umumnya obat dalam bentuk tidak terionisasi,
tetapi ada pula yang aktif adalah bentuk Ionnya

7. 1. Obat yang aktif dalam bentuk tidak terionisasi
 Sebagian bentuk Obat yang bersifat asam atau basa lemah, bentuk tidak
terionisasinya dapat memberikan efek biologis.
Contoh : Fenobarbital ,turunan asam barbiturat yang bersifat asam
lemah, bentuk tidak terionisasi dapat menembus sawar darah otak dan
menimbulkan efek penekanan fungsi sistem saraf pusat dan pernafasan.
o Hubungan antara pKa dengan fraksi obat terionisasi dan yang tidak
terionisasi dari obat yang bersifat asam dan basa lemah, dinyatakan
melalui persamaan Henderson-Hasselbach :

8. Persen perhitungan bentuk tak terionisasi dan terionisasi fenobarbital pada
berbagai macam pH ( gambar di atas )
 Perubahan pH dapat berpengaruh terhadap sifat kelarutan dan koefisien
partisi obat
 Pada obat yang bersifat asam lemah, dengan meningkatnya pH, sifat ionisasi
bertambah besar, bentuk tak terionisasi bertambah kecil, sehingga jumlah
obat yang menembus membran biologis semakin kecil. Akibatnya ,
kemungkinan obat untuk berinteraksi dengan reseptor semakin rendah dan
aktivitas biologisnya semakin menurun .

9.  Pada obat yang bersifat basa, dengan meningkatnya pH , sifat ionisasi
bertambah kecil, bentuk tak terionisasinya semakin besar, sehingga jumlah
obat yang menembus membaran biologis bertambah besar. Akibatnya
kemungkinan obat untuk berinteraksi dengan reseptor bertambah besar
dan aktivitas biologisnya semakin meningkat.
 Gambar dibawah menunjukkan hubungan perubahan pH dan aktivitas
biologis asam dan basa lemah

10. 2. Obat yang aktif dalam bentuk Ion
Beberapa senyawa obat menunjukkan aktivitas biologis yang semakin
meningkat bila derajat ionisasinya meningkat. Seperti diketahui dalam
bentuk ion senyawa obat umumnya sulit menembus membran biologis,
sehingga diduga senyawa obat dengan tipe ini memberikan efek biologis
nya di luar sel.
Bell dan Roblin ( 1942 ) memberi postulat mengenai hubungan aktivitas
antibakteri terhadap E. coli pada pH 7 dan nilai pKa dari turunan
sulfonamida .
Crowles ( 1942 ), sulfonamida
Menembus membran sel bakteri
Dalam bentuk tidak terionisasi, dan
Sesudah mencapai reseptor yang
Bekerja adalah bentuk ion

11. PEMBENTUKAN KELAT DAN AKTIVITAS
BIOLOGIS
 Kelat adalah senyawa yang dihasilkan oleh kombinasi senyawa yang
mengandung gugus elektron donor dengan ion logam, membentuk suatu
struktur cincin. Contoh gugus yang dapat membentuk kelat : gugus amin
primer,sekunder, dan tersier, oksim, imin tersubstitusi dan lainnya.
 Ligan adalah senyawa yang dapat membentuk struktur cincin dengan logam
karena mengandung atom yang bersifat elektron donor , seperti N, S, O.
struktur cincin yang umum terdapat dan cukup stabil adalah cincin dengan
jumlah 5 dan 6
 Contoh ligan dalam sistem biologis :
1. Asam Amino : glisin, sistein, histamin dan As. Glutamat
2. Vitamin : riboflavin dan asam folat
3. Basa purin : hipoxantin dan guanosin
4. Asam trikarboksilat : Asam laktat dan Asam sitrat

12.  Contoh kelat dalam sistem biologis :
1. Kelat yang mengandung Fe :
a. E. forfirin : katalese, peroksidase, sitokrom
b. E. non forfirin : akonitase, aldolase, feritin
c. molekul transfer oksigen : Hb dan mioglobin
2. Kelat yang mengandung logam Cu :
E. oksidase : asam askorbat oksidase, tirosine,
polifenol oksidase, laktase dan sitokrom oksidase
3. Kelat yang mengandung logam Mg :
bbrapa E. proteolitik, fosfatase dan karboksilase
4. Kelat yang mengandung lagam Mn :
Oksaloasetat dekarboksilase, arginase, prolidase
5. Kelat mengandung logam Zn :
Insulin, karbonik anhidrase, laktat dehidrogenase
6. Kelat yang mengandung logam Co :
Vitamin B12 dan E. karboksi peptidase

13.  Ligan mempunyai afinitas yang besar terhadap logam, sehingga dapat menurunkan
kadar logam yang toksis dalam jaringan dengan membentuk kelat yang mudah larut
dan kemudian diekskresikan melalui ginjal.
 Penggunaan ligan dalam bidang Farmakologi:
a. Membunuh M.O. parasit, dengan cara membentuk kelat dengan logam esensiel
yang diperlukan untuk pertumbuhan sel ( aksi bakterisida, fungisida, virisida )
b. Untuk menghilangkan logam yag tidak diinginkan atau membahayaka dalam
organisme hidup ( antidotum )
c. Untuk studi fungsi logam dan metaloenzim pada media biologis
 Contoh Ligan :
1. Dimerkapol ( BAL = british anti-lewisite )
2. ( + ) Penisilamin
3. Oksin ( 8-hidroksikuinolin )
4. Isoniazid, tiasetazon dan etambutol
5. Tetrasiklin

14.  Beberapa kelat yang digunakan untuk pengobatan
peyakit tertentu :
1. Sisplatin
2. Kompleks tembaga
contoh : kupralen, alkuprin dan dikuprin.

15. POTENSIAL REDOKS DAN AKTIVITAS BIOLOGIS
 Potensial Redoks adalah ukuran kuantitatif kecenderungan senyawa untuk
memberi dan menerima elektron. Hubungan kadar oksidator da reduktor
ditunjukkan oleh persamaan Nernst.
 Reaksi redoks adalah perpindahan elektron dari satu atom ke atom
molekul yang lain.
 Pengaruh potensial redoks tidak dapat diamati secara langsung karena
hanya berlaku untuk sistem keseimbangan ion tunggal yang bersifat
reversibel.
 Pada sistem interaksi obat secara redoks, pengaruh sistem distribusi dan
faktor sterik sangat kecil.
 Contoh : turunan Kuinon, Sb dan As, riboflavin

16. Penemuan Obat
Penemuan obat adalah sebuah usaha yang
diarahkan pada suatu target biologis, yang
telah diketahui berperan penting dalam
perkembangan penyakit atau dimulai dari
suatu molekul dengan aktivitas biologi
yang menarik.

17. •Lead discovery : Identifikasi suatu senyawa yang
mempunyai aktivitas biologis spesifik.
•Lead optimization : Aktivitas dan sifat suatu
senyawa diuji, kemudian molekul baru dirancang
dan disintesis untuk mendapatkan aktivitas atau
sifat yang diinginkan

18. Penemuan Obat
Pendekatan untuk lead discovery:
•Serendipity (luck)
•Screening
•Chemical Modification
•Rational

19. 1. Serendipity / ketidaksengajaan
1928 Fleming mempelajari Staphylococcus, tapi
terjadi kontaminasi di plate oleh jamur. Diamati
bahwa di area yang terkontaminasi jamur
mengalami lisis. Jamur memproduksi senyawa
yang menghambat pertumbuhan bakteri :
penicillin

20. 2. Screening
Pengujian acak aktivitas biologi sejumlah besar
senyawa menghasilkan lead. Saat ini sudah
berkembang inovasi untuk sintesis banyak
senyawa sekaligus (combinatorial synthesis)
dan pengujian terhadap banyak target (high-
throughput screening).
Contoh : Prontosil berasal dari zat warna yang
menunjukkan aktivitas antibakteri.

21. 3. Chemical Modification
Metode tradisional. Suatu senyawa analog dari senyawa aktif yang sudah
diketahui, disintesis dengan modifikasi minor, menghasilkan peningkatan
aktivitas biologi.
Keuntungan dan keterbatasan :
Mendapatkan senyawa yang sangat
mirip dengan senyawa asal.

22. 4. Rational Drug Design; Ex. - Cimetidine (Tagamet)
Dimulai dari target biologis yang sudah valid, dan berakhir dengan obat
yang secara optimal berinteraksi dengan target dan memicu aktivitas
biologis yang diinginkan.
Masalah: histamin memicu sekresi asam lambung. Diinginkan suatu
antagonis histamin untuk mencegah sekresi asam lambung.
Analog Histamin disintesis dengan variasi struktur (modifikasi kimiawi) dan
diuji. N-guanyl-histamine menunjukkan aktivitas antagonis = LEAD compound.

23. a. Modifikasi kimiawi dilakukan terhadap lead = LEAD OPTIMIZATION:

24. b. Lebih poten dan aktif oral, namun thiourea ditemukan toksik di
uji klinik.

25. c. Penggantian gugus menghasilkan produk yang efektif dan
ditoleransi baik

26. d. Dimodifikasi lagi oleh Zantac menghasilkan senyawa yang lebih
aman

27. 4. Rational Drug Design -
Memastikan hubungan struktural antara aktivitas biologis dan struktur kul.
Dasar interaksi obat-target adalah molecular recognition: tarik-menarik
spesifik antara gugus kimia dalam target biologis (biasanya protein besar)
dengan obat (biasanya molekul kecil).
Suatu molekul yang dapat berinteraksi secara optimal dengan target
biologis dapat dirancang untuk menghambat atau memicu aktivitas
biologis spesifik.

28. 4. Rational Drug Design -
Dimulai dengan merancang senyawa yang memenuhi persyaratan spesifik.
Senyawa kemudian disintesis dan diuji. Selanjutnya molekul dirancang
kembali, disintesis & diuji .....
Dari mana persyaratan spesifik diperoleh? Dua sumber:.
1. Struktur 3Dimensi target biologis (receptor-based drug design)
2. Struktur molekul kecil yang sudah terbukti aktif (pharmacophore-
based drug design)

29. Rational Drug Design - Pharmacophore-based Drug Design
• Pengujian sifat/fitur molekul2 (ligan) kecil inaktif dan fitur molekul2
kecil yang aktif.
• Menyusun hipotesis tentang gugus fungsi apa pada ligan yang
dibutuhkan untuk aktivitas biologis, dan gugus fungsi apa yang menekan
aktivitas biologis.
• Menyusun ligan baru dengan gugus fungsi/kimiawi yang diperlukan
dengan profil 3D/lokasi yang sama dengan ligan aktif. (“Mimic” the active
groups)
Keuntungan: Tidak perlu mengetahui struktur target biologis

30. Rational Drug Design - Typical Pharmacophore-based Project
• Struktur satu seri senyawa dengan
aktivitas biologi tertentu sudah diketahui.
Kemudian dirancang struktur senyawa baru
dengan aktivitas biologis yang lebih tinggi.
• Struktur umum dan khas dari semua
senyawa aktif dikumpulkan sebagai gugus
“pharmacophophore.”
• Sebuah molekul dirancang untuk
menyerupai / mimic pharmacophore.

31. Rational Drug Design - Receptor-based Drug Design
• Diuji struktur 3D dari target biologis (biasanya berupa struktur kristal
sinar-ray); kalau bisa target yang sudah membentuk kompleks dengan
molekul kecil (ligan) aktif.
• Dicari gugus kimia spesifik yang berperan dalam interaksi antara
protein target dan obat.
• Merancang kandidat obat baru yang mempunyai pola interaksi yang
sama terhadap target biologis.
Keuntungan : Visualisasi
memungkinkan rancangan
langsung molekul

32. Rational Drug Design - Typical Receptor-based Project
•Struktur protein yang berhubungan dengan
kanker dalam kompleks dengan ligan
inhibitor non selektif telah diketahui. Ini
merupakan langkah awal untuk merancang
inhibitor yang lebih selektif.
•Suatu molekul dapat dirancang
mempunyai interaksi yang lebih optimal
terhadap protein target dibanding inhibitor
asli.