1. Dorothea Greiner
Montagsfortbildung am 20.09.2010

2.  Vorstellung einer Patientin am 06.05.2010 im Z.n.
Embryonentransfer (bei Z.n. ICSI) am 03.04.2010 e.m. (entsprechend
der rechnerisch 7+4 SSW)
 Sonographisch ließ sich weder eine intrauterine Gravidität noch eine
EUG darstellen
 Laborkontrollen zeigten ein nahezu konstantes ß-HCG bei etwa 350
mU/ml über 5 Tage.
 Aufgrund der unklaren Gesamtsituation wurde eine diagnostische
LSK mit Zystenexstirpation des re. Ovar und Adhäsiolyse am
11.05.2010 durchgeführt. Intraoperativ zeigte sich kein Anhalt für
eine EUG.
Entscheidung zur Therapie mit Methotrexat.
Aber wie? Dosierung? Applikationsart?

3. Chemotherapieprotokoll – Methotrexat - Therapie Seite 1 von 1
Methotrexat – Therapie
(nur nach RS mit dem jeweiligen Oberarzt)  Procedere:
Patientenaufkleber
Größe: ______ cm
Methotrexat 50mg i.v. absolut
d1 (11.05.2010) und d3
Gewicht: ______ kg
Methotrexat
Folinsäure
50 mg absolut i.v.
6 mg absolut i.v.
d 1, 3, 5, 7;
d 2, 4, 6, 8;
q3w
q3w
 Ca2+ Folinat 6 mg i.v. absolut
Indikation: Extrauteringravidität / Blasenmole
d2 und d4
ß-HCG- u. sonographische Kontrollen
Anschließend ß-HCG-
Fortsetzung bis zur ß-HCG-Negativität + 2 weitere Kurse

CAVE: Keimzellschädigung (Fruchtbarkeit)
Kontrollen bis zur Negativität
Myelosuppression
Übelkeit, schwere Diarrhoe/Stomatitis (dosislimitierend)
viel trinken! Nierenfunktionsstörung (verzögerte renale Elimination)
alle 2 Tage.
potentiell hepatotoxisch (kein regelmäßiger Alkoholkonsum)
keine gleichzeitige Gabe von NSAID’s, Penicillin, Tetracyclinen,
Sulfonamiden, Protonenpumpenblockern
Zweitmalignom
Therapieplan:
Medikation Dosierung Applikation Tag
 Der ß-HCG-Wert am
1.)
2.)
Methotrexat
Folinsäure
mg
mg
langsam i.v.
langsam i.v.
1, 3, 5, 7
2, 4, 6, 8
19.05.2010 war 131,8 mU/mL.
Datum: _______________ Unterschrift: ________________________
Datum Leukos Hb Thromb
Kurs I: _________ ______ ______ ______
Kurs II: _________ ______ ______ ______
Kurs III: _________ ______ ______ ______
Kurs IV: _________ ______ ______ ______
Kurs V: _________ ______ ______ ______
Kurs VI: _________ ______ ______ ______
Kurs VII: _________ ______ ______ ______
Kurs VIII: _________ ______ ______ ______

4. Ueberblick EUG
Pharmakologie MTX und Leucovorin
Indikation und Kontraindikationen
Vorgehen
Metaanalyse der Datenlage zu
verschiedenen Protokollen

5.  In 1,5-2% aller Schwangerschaften
 Mortalitaet: 0,5/1000 Schwangerschaften
 Risikofaktoren: Z.n. PID, Eingriffe an den
Tuben, fruehere EUG, ausserdem Rauchen,
Alter > 35, viele Sexualpartner, Konzeption
mit liegendem IUD, bei Subfertilitaet und
assistierten reproduktiven Techniken (v.a.
IVF)
 99% aller EUGs sitzen in der Tube, <10% aller
EUGs sitzen in der Zervix, dem interstitiellen
Anteil der Tube, im Ovar, im Abdomen oder
in der Narbe einer Sectio caesarea
 Haeufige unspezifische Praesentation mit:
krampfartigen UB-Schmerzen und
Ersttrimesterblutung
 DD: Intrauterine Graviditaet - Abortus
imminens - EUG
 Diagnostik: Sono und quantitative hGC-
Werte

6. • Methotrexat ist ein
Folsaeureantagonist und hemmt
die Dihydrofolatreduktase
kompetitiv
• Wirkungsmechanismus:
Inhibition der DNA-Synthese
und Zellreproduktion in aktiv
proliferierenden Zellen (maligen
Zellen, Trophoblast, fetale
Zellen)
• Antiproliferativ,
antiinflammatorisch,
immunmodulatorisch
• Zugelassen zur Therapie
maligner Neoplasien, von
Psoriasis und Rheumatoider
Arthritis sowie EUG
• Antidot: Folinsaeure (5-Formyl-
Derivat der Tetrahydrofolsaeure)

7.  Haemodynamisch stabil
 Compliance mit dem notwendigen Follow-up
 Beta-HCG ≤5000 mIU/mL
 Keine fetale Herzaktivitaet
 Ektope Masse kleiner 3-4 cm

8. Absolut: Relativ:
 Haemodynamisch instabil  Beta-HCG > 5000 mIU/mL
 Zeichen einer drohenden oder bestehenden (Menon S et al., 2007)
Ruptur (z.B. starke oder fortwaehrende  Fetale Herzaktion (Barnhart KT et al., 2003)
Bauchschmerzen oder >300 mL freie
 Grosse ektope Masse (Lipscomb GH et al., 1999;
peritoneale Fluessigkeit) Shalev E et al.,1995; Nazac A et al., 2003)
 Klinisch signifikante Abnormalitaeten der  Peritoneale Fluessigkeit
haematologischen, Nieren- und hepatischen
 Andere: Nachweis eines Dottersacks,
Laborwerte
isthmische Lokalisation der ektopen Masse,
 Immundefizienz, aktive Lungenerkrankung, hohe Folsaeurelevel vor Therapiebeginn, beta-
Magenulcus HCG Anstieg/Fall vor bzw. nach
 Hypersensitivitaet auf MTX Therapiebeginn
 Coexistierende vitale intrauterine
Schwangerschaft
 Stillen
 Nicht willens oder unfaehig mit dem
posttherapeutischen Monitoring compliant zu
sein
 Kein Zugang zu medizinischer Versorgung in
einem vernuenftigen Zeitfenster
Medical treatment of ectopic pregnancy. Fertil Steril 2006; 86, S 96
Medical management of ectopic pregnancy. ACOG practice bulletin
# 94, American College of Obstetricians & Gynecologists,
2008

9.  35% der Patientinnen mit EUG koennen potentiell mit MTX therapiert werden.
(Van Den et al., 2005)
 Bei diesen Patientinnen ist die systemische Therapie mit MTX (multi-dose)
genauso effektiv wie die laparoskopische Salpingotomie (82-95% vs. 80-92%)
und fuehrt auch zu aehnlichen Erfolgsraten bzgl. zukuenftiger
Durchgaengigkeit und intrauteriner Schwangerschaftsrate. (Hajenus PJ et al., 2007)
 Nebenwirkungen treten haeufiger unter systemischer MTX-Therapie als bei
LSK auf. (60% vs. 12%)
 hCG faellt nach OP schneller ab als nach MTX-Gabe, d.h. follow-up ist
kuerzer. (Daten aus nur einer randomisierten Studie)

10.  hCG
 BG, kleines BB, Nieren- und Leberwerte
abnehmen
 Transvaginales Sono
 Ggf. Rhesogam

11. Vergleich der Protokolle fuer
single dose vs. multidose
Therapie mit unserem
Vorgehen:
 Gewicht der Patientin: 65 kg,
Groesse: 168 cm
 Wir gaben 50 mg MTX i.v. absolut
an d1 und d3

12.  50 mg/qm KOF d1 = 50 mg x 1,74 =  65 mg MTX (1 mg/kg KG) i.m. oder i.v.
87 mg d1 i.m. an d1, d3, d5 und d7
 15-20% der Frauen brauchen eine  6,5 mg Leukovorin (0,1 mg/kg KG) p.o.
zweite Dosis MTX (Barnhart KT et al., 2003; an d2, d4, d6 und d8
Lipscomb GH et al., 1998)
 hCG-Messung an d1, d3, d5 und d7
 hCG-Werte an d1 und d7, ggf. auch d4
(Medical treatment of ectopic pregnancy, Fertil Steril 2006,;  Wenn hCG-Werte seit der letzten
Medical management of ectopic pregnancy, ACOG Practice Messung >15% abgefallen sind, dann
Bulletin #94, 2008, Kirk E et al., 2007),
jedoch ist d4 Start der Ueberwachungsphase mit
kein guter Praediktionswert fuer den woechentlichen hCG-Messungen bis
Therapieerfolg (Gabbur N et al., 2006) Abfall zur Nachweisgrenze
 Ggf. Wiederholung der MTX-Gabe an d7  Falls 5 Dosen gegeben und Abfall von
falls hCG-Abfall < 25% seit d1 oder d14 auf d21 <15 %, dann LSK
<15% seit d4
 Dann hCG-Kontrolle d14, d21 etc. bis
zur Nachweisgrenze
 Normalerweise sinkt der hCG-Wert auf
<15mIU/mL bis 35 Tage nach der
Injektion an d1(Saraj AJ., 1998; Lipscomb GH et al.,
1998)
 Falls 3 Dosen gegeben und Abfall von
d21 auf d 28 <15%, dann LSK

13.  In einer systematischen Review 2er randomisierter Studien (108 + 159 Pt) zeigte sich
kein signifikanter Unterschied in den Erfolgsraten des single dose (89-91%) vs.
multidose Regimes (86-93%). Zur Komplikationsrate gab es keine konsistenten Daten.
(Hajenus PJ 2000)
 Eine systematische Review von 26 Beobachtungsstudien (>1300 Frauen) (Barnhart KT et
al., 2003) zeigte die Ueberlegenheit des multidose Regimes gegenueber dem single
dose Regime (93% vs. 88% Erfolgsrate)
 Die Nebenwirkungen waren beim single dose Regime signifikant geringer als beim
multidose Regime (31% vs 41%)
 Es wurde ein Hybrid der beiden Protokolle vorgeschlagen: 50 mg/qm i.m. d0 und d4.
Ein Report zeigte 87 % Erfolgsrate, seltene Komplikationen und NW und hohe
Patientenzufriedenheit. Prospektive Studie, 101 Patienten. (Barnhart K et al., 2007)
 Im ACOG Practice Bulletin werden beide Regimes aufgefuehrt/ In den Current Clinical
strategies wird das Single-Dose Regime empfohlen.

14.  Eine systematische Review randomisierter Studien.
In die Analyse gingen 262 Patienten ein.
(Hajenus PJ et al., 2000)
 Vergleich single dose MTX (50mg/qm KOF) in
Kombination mit oralem Mifepriston (600mg) vs
MTX allein verglich
 nahezu signifikanten Vorteil der
Kombinationstherapie (81% vs 74%)

15.  Kein Vorteil von Routine-Ultraschall als follow-up. (Gamzu R et al., 2002)
Nach Therapie kann die extrauterine Masse noch an Groesse zunehmen und
ueber Wochen bestehen bleiben
 Nebenwirkungen von MTX bei 30% der Patientinnen im single dose Protokoll
und 40% im multidose Protokoll (Barnhart KT et al., 2003): Stomatitis, Konjunktivitis,
Gastritis, Enteritis, Dermatitis, Pneumonitis, Alopezie, erhoehte Leberenzyme,
Knochenmarkssuppression
 Unterbauchschmerzen nach Therapie: Dauer normalerweise nur 1-2 Tage,
aufgrund von Tubarabort oder Spannung der Tube bzw. Haematombildung.
NSAID-Gabe sollte nicht erfolgen, wegen signifikanter Interaktion mit MTX.

16.  Bei 8-31% der Frauen mit V.a. EUG zeigt die initiale Sonographie weder eine
intrauterine noch eine in den Tuben lokalisierte Graviditaet. (Kirk E et al., 2007, Condous G
et al., 2005, Banerjee S et al., 1999)
 10 % der EUGs sind ausserhalb der Tube, z.B. abdominal, im Ovar, in der
Zervix oder im Bereich einer Sectionarbe lokalisiert. (Bouyer J et al., 2002)
 Abdominelle Graviditaeten machen 1,4% der EUGs aus.
 Aufgrund der kleinen Fallzall gibt es keine zuverlaessige Datenlage zum
Procedere, es existieren nur Case Reports und Beobachtungsstudien.

17.  Im Gegensatz zur Therapie der tubaren EUG hat die primaere Methotrexat-
Therapie bei der Behandlung abdomineller Schwangerschaften weniger
Erfolg. (Zinger M et al., 2001) Dies koennte am fortgeschrittenen
Schwangerschaftsalter bei Diagnose liegen. (Oder daran, dass es sich nur um
einen Case Report handelt)
 Abdominelle Schwangerschaften muessen bei Diagnose abgebrochen werden,
auch bei fortgeschrittenem Schwangerschaftsalter. Das Potential ein lebendes
Kind auszutragen ist gering und die Risiken muetterlicher Komplikationen
sind gross. Das optimale Management der Plazenta haengt davon ab, ob
diese ohne Risiko einer unkontrollierten Blutung entfernt werden kann. Die
Plazenta kann sonst in situ belassen werden unter engmaschiger
Beobachtung waehrend der folgenden Reabsorption.

18. Danke fuer die
Aufmerksamkeit!
Fragen ?