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 En los seres humanos el colesterol se sintetiza prácticamente
en todos los tejidos.
 Hígado, intestino, la corteza suprarrenal y los tejidos
reproductores (ovario, testículos y placenta), son los que más
contribuyen a la reserva de colesterol en el organismo.
 La síntesis se produce en el citoplasma con enzimas que se
encuentran en el citosol como en la membrana del RE.
 Todos los átomos del colesterol provienen del acetato.
 La biosíntesis de colesterol sigue a una vía larga en la que el
acetato se convierte en unidades isopreno.
 Luego las unidades de isopreno se condensan para formar
una molécula lineal con 30 carbonos que se cierra en un ciclo
para formar la estructura de cuatro anillos del colesterol
(27C)
1. Formación del
mevalonato a partir de
acetato.
2. Conversión de mevalonato
a dos isoprenos activados.
3. Condensación de 6
unidades de isopreno
activado para formar
escualeno.
4. Conversión de escualeno a
un núcleo esteroideo de
cuatro anillos (colesterol).
 HMG-CoA es un precursor clave del colesterol.
 La acetil-CoA se convierte en unidades de isopreno por una
serie de reacciones que comienzan con la formación de
hidroximetilglutaril-CoA (HMG-CoA).
 La síntesis de HMG-CoA requiere la tiolasa y la HMG-CoA
sintasa.
 En las mitocondrias, estas dos enzimas se utilizan para la
síntesis de cuerpos cetónicos.
 Las isoenzimas citosólicas de estas dos proteínas generan la
HMG-CoA que se usa en la biosíntesis de colesterol.
 Síntesis del 3-hidroxi-3-
metilglutaril-CoA.
 Condensación de dos
moléculas de acetil-CoA para
dar aceto acetil-CoA.
 La acetoacetil reacciona con
una tercera molécula de Acetil-
CoA para dar 3-hidroxi-3-
metilglutaril-CoA (HMG-CoA).
 Síntesis de
mevalonato.
 La HMG-CoA reductasa
cataliza la reducción de
cuatro electrones, que
transforma la HMG-CoA en
mevalonato (C6).
 El grupo tioéster se reduce
a alcohol.
 Etapa clave reguladora y
limitante de la velocidad en
la síntesis de colesterol.
 El grupo OH nuevo se
fosforila por la mevalonato-5-
fosfotransferasa se convierte
en 5-pirofosfomevalonato.
 El grupo fosfato se convierte
en pirofosfato por la
fosfomevalonato cinasa (5-
Pirofosfomevalonato).
 La molécula sufre una
reacción de deshidratación-
descarboxilación
dependiente de ATP
catalizada por la
pirofosfomevalonato
descarboxilasa.
 Se forma una unidad de
isopreno de 5C, el
isopentenil pirofosfato (IPP).
 El isopentil pirofosfato se convierte en dimetilalil pirofosfato
por la isopentenil pirofosfato isomerasa.
 Cuatro isopentenil pirofosfatos se condensan para formar el
escualeno precursor del colesterol de C30 en tres reacciones .
 1ª. La prenililtransferasa cataliza la condensación cabeza-cola
del dimetilalil pirofosfato y el isopentenil pirofosfato para
generar el compuesto de C10 geranil pirofosfato.
 2ª. La prenililtransferasa cataliza una segunda condensación
cabeza-cola de geranil pirofosfato e isopentenil pirofosfato
para generar el compuesto de C15 farnesil pirofosfato.
 3ª. La escualeno sintasa cataliza la condensación cabeza-
cabeza de dos moléculas de farnesil pirofosfato para formar
escualeno.
El farnesil pirofosfato
también es el precursor
de otros compuestos
isoprenoides en los
mamíferos (ubiquinona)
 El escualeno, un hidrocarburo lineal, se cierra en un ciclo para
formar el esqueleto esteroide tetracíclico en dos pasos.
 La escualeno epoxidasa cataliza la oxidación del escualeno
para formar 2,3-oxidoescualeno.
 La oxidoescualeno ciclasa convierte este epóxido en el
esteroide lanosterol.
 La conversión de lanosterol en
colesterol es un proceso de 19
pasos que involucra y la
pérdida de tres grupos metilo.
 Para este proceso las enzimas
necesitan estar enclavadas en
la membrana del RE.
 El colesterol sintetizado por
el hígado puede esterificarse
por la acil-CoA: colesterol
aciltranferasa (ACAT) para
formar ésteres del colesterol.
 La etapa regulatoria y limitante de la velocidad en la síntesis
del colesterol es catalizada por la Hidroximetilglutaril (HMG)-
CoA reductasa, que produce ácido mevalónico a partir de
HMG-CoA.
 Regulada por varios mecanismos:
1. La expresión del gen de la HMG-CoA reductasa se activa
cuando los niveles de colesterol son bajos, lo que produce un
aumento de la enzima y por lo tanto la síntesis de colesterol.
2. La actividad de la HMG-CoA reductasa está controlada
mediante las acciones del AMPc (fosforila e inactiva) y una
proteína fosfatasa activada por insulina (activa).
3. Las estatinas son inhibidores competitivos de la HMG-CoA
reductasa.
 Las estatinas inhiben la HMG-CoA reductasa y se utilizan
para tratar la hipercolesterolemia.
 Los seres humanos no pueden metabolizar la
estructura del anillo del colesterol a CO2 y H2O.
 El núcleo esterol intacto se elimina del organismo
por conversión en ácidos y sales biliares, que se
excretan con las heces, y por secreción de colesterol
a la bilis, que lo transporta al intestino para su
eliminación.
 Una parte del colesterol presente en el intestino es
modificado por bacterias antes de su excreción.
 Los compuestos principales generados son los
isómeros coprostanol y colestanol.
 Sales biliares.
 Son derivados esteroideos (24C
con 2 o 3 grupos OH, anfipáticos)
con propiedades detergentes,
que emulsionan los lípidos del
alimento en el intestino,
facilitando con ello la digestión y
absorción de las grasas.
 Se segregan en el hígado, se
almacenan en la vesícula biliar y
se trasladan al intestino a través
del conducto biliar.
 Los más abundantes en el ser humano son el ácido
cólico y el ácido quenodesoxicólico (colato y
quenodesoxicolato).
 Generalmente están conjugados por un enlace
amida con el aminoácido glicina y taurina, dando
lugar a las sales biliares.
 Los conjugados de ácido cólico con glicina y taurina
se denominan glucolato y taurocolato.
 El colesterol es el origen biosintético de todas las hormonas
esteroideas, los mensajeros extracelulares elaborados por las
gónadas y la corteza suprarrenal, más la placenta en las
mujeres embarazadas.
 Las hormonas esteroideas, controlan el metabolismo a nivel
de los genes.
 Reaccionan con receptores proteicos intracelulares, y los
complejos hormona-receptor se unen a lugares específicos
del genoma y afectan la transcripción de los genes próximos.
 Cinco clases principales de hormonas:
1. Prostágenos: progesterona, que regulan los fenómenos
que se producen durante el embarazo y son los percusores
de todas las demás hormonas esteroideas.
2. Glucocorticoides: cortisol y corticosterona, que estimulan
la gluconeogénesis y, a dosis farmacológicas, suprimen las
reacciones inflamatorias.
3. Mineralocorticoides: Aldosterona, que regulan el equilibrio
iónico mediante la activación de la reabsorción de Na+, Cl-,
HCO3
- en el riñón.
4. Andrógenos: androstenediona y
testosterona, que favorecen el desarrollo
sexual masculino y mantiene los caracteres
sexuales masculinos.
5. Estrógenos: estrona y estradiol u hormonas
sexuales femeninas, que mantienen las
características sexuales femeninas.
 La cadena lateral de colesterol se acorta
notablemente o desaparece.
 Una característica general de las hormonas esteroideas es
que no se almacenan para su liberación tras la síntesis.
 En consecuencia, la concentración de una hormona
circulante se controla fundamentalmente mediante su tasa
de síntesis, la cual en última instancia se controla por
señales procedentes del cerebro.
 Normalmente estas señales actúan a través de hormonas
intermediarias.
 La activación de la síntesis de las hormonas esteroideas
comporta la estimulación de la hidrólisis de los ésteres de
colesterol y una captación de colesterol en las mitocondrias
de las células del órgano diana.
 Una enzima citoromo P450 denominada colesterol
desmolasa hidroliza la cadena lateral en C-20 y C-22 y la
rompe, para dar pregnenolona, la precursora de todas las
demás hormonas esteroideas.
 La pregnenolona se convierte en la hormona estroidea
progesterona mediante una deshidrogenación y la
isomerización de un doble enlace.
 La hidroxilación en C-21 por una enzima de la corteza
suprarrenal, seguida de otras dos hidroxilaciones y una
deshidrogenación para formar un grupo aldehído, da
aldosterona, un mineralocorticoide.
 La hidroxilación de la progesterona en C-17 da 17 a-
hidroxiprogesterona, el precursor de todos los demás
esteroides.
 Dos hidroxilaciones de este intermediario dan cortisol, en la
glándula suprarrenal.
 Una enzima de la corteza suprarrenal y de las gónadas
rompe la cadena lateral de la 17-hidroxiprogesterona en C-
17, dando adrostenediona, un precursor de los andrógenos
y los estrógenos.
 Las enzimas de estos procesos forman un complejo
denominado aromatasa.
 La testosterona sufre una reducción en C-5, dando 5a-
dihridotestosterona, que es un andrógeno más potente.
 Un deficit de la 17-hidroxilasa reduce las concentraciones
de cortisol, andrógenos y estrógenos, con efectos graves en
la maduración sexual.
 Un deficit de la 21-hidroxilasa inhibe la síntesis de los
glucocorticoides y los mineralocorticoides, dando lugar a
una sobreproducción de testoterona en las glándulas
suprarreanales.
 Al mismo tiempo, la producción insuficiente de cortisol
interfiere en un bucle de retroacción del control hormonal
en la que intervienen el factor liberador de corticotropina y
la ACTH (hormona adenocorticotrópica).

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Metabolismo del colesterol

  • 1.
  • 2.
  • 3.  En los seres humanos el colesterol se sintetiza prácticamente en todos los tejidos.  Hígado, intestino, la corteza suprarrenal y los tejidos reproductores (ovario, testículos y placenta), son los que más contribuyen a la reserva de colesterol en el organismo.  La síntesis se produce en el citoplasma con enzimas que se encuentran en el citosol como en la membrana del RE.  Todos los átomos del colesterol provienen del acetato.
  • 4.  La biosíntesis de colesterol sigue a una vía larga en la que el acetato se convierte en unidades isopreno.  Luego las unidades de isopreno se condensan para formar una molécula lineal con 30 carbonos que se cierra en un ciclo para formar la estructura de cuatro anillos del colesterol (27C)
  • 5. 1. Formación del mevalonato a partir de acetato. 2. Conversión de mevalonato a dos isoprenos activados. 3. Condensación de 6 unidades de isopreno activado para formar escualeno. 4. Conversión de escualeno a un núcleo esteroideo de cuatro anillos (colesterol).
  • 6.  HMG-CoA es un precursor clave del colesterol.  La acetil-CoA se convierte en unidades de isopreno por una serie de reacciones que comienzan con la formación de hidroximetilglutaril-CoA (HMG-CoA).  La síntesis de HMG-CoA requiere la tiolasa y la HMG-CoA sintasa.  En las mitocondrias, estas dos enzimas se utilizan para la síntesis de cuerpos cetónicos.  Las isoenzimas citosólicas de estas dos proteínas generan la HMG-CoA que se usa en la biosíntesis de colesterol.
  • 7.  Síntesis del 3-hidroxi-3- metilglutaril-CoA.  Condensación de dos moléculas de acetil-CoA para dar aceto acetil-CoA.  La acetoacetil reacciona con una tercera molécula de Acetil- CoA para dar 3-hidroxi-3- metilglutaril-CoA (HMG-CoA).
  • 8.  Síntesis de mevalonato.  La HMG-CoA reductasa cataliza la reducción de cuatro electrones, que transforma la HMG-CoA en mevalonato (C6).  El grupo tioéster se reduce a alcohol.  Etapa clave reguladora y limitante de la velocidad en la síntesis de colesterol.
  • 9.  El grupo OH nuevo se fosforila por la mevalonato-5- fosfotransferasa se convierte en 5-pirofosfomevalonato.  El grupo fosfato se convierte en pirofosfato por la fosfomevalonato cinasa (5- Pirofosfomevalonato).
  • 10.  La molécula sufre una reacción de deshidratación- descarboxilación dependiente de ATP catalizada por la pirofosfomevalonato descarboxilasa.  Se forma una unidad de isopreno de 5C, el isopentenil pirofosfato (IPP).
  • 11.  El isopentil pirofosfato se convierte en dimetilalil pirofosfato por la isopentenil pirofosfato isomerasa.
  • 12.  Cuatro isopentenil pirofosfatos se condensan para formar el escualeno precursor del colesterol de C30 en tres reacciones .  1ª. La prenililtransferasa cataliza la condensación cabeza-cola del dimetilalil pirofosfato y el isopentenil pirofosfato para generar el compuesto de C10 geranil pirofosfato.
  • 13.  2ª. La prenililtransferasa cataliza una segunda condensación cabeza-cola de geranil pirofosfato e isopentenil pirofosfato para generar el compuesto de C15 farnesil pirofosfato.
  • 14.  3ª. La escualeno sintasa cataliza la condensación cabeza- cabeza de dos moléculas de farnesil pirofosfato para formar escualeno. El farnesil pirofosfato también es el precursor de otros compuestos isoprenoides en los mamíferos (ubiquinona)
  • 15.  El escualeno, un hidrocarburo lineal, se cierra en un ciclo para formar el esqueleto esteroide tetracíclico en dos pasos.  La escualeno epoxidasa cataliza la oxidación del escualeno para formar 2,3-oxidoescualeno.
  • 16.  La oxidoescualeno ciclasa convierte este epóxido en el esteroide lanosterol.
  • 17.  La conversión de lanosterol en colesterol es un proceso de 19 pasos que involucra y la pérdida de tres grupos metilo.  Para este proceso las enzimas necesitan estar enclavadas en la membrana del RE.
  • 18.  El colesterol sintetizado por el hígado puede esterificarse por la acil-CoA: colesterol aciltranferasa (ACAT) para formar ésteres del colesterol.
  • 19.  La etapa regulatoria y limitante de la velocidad en la síntesis del colesterol es catalizada por la Hidroximetilglutaril (HMG)- CoA reductasa, que produce ácido mevalónico a partir de HMG-CoA.  Regulada por varios mecanismos: 1. La expresión del gen de la HMG-CoA reductasa se activa cuando los niveles de colesterol son bajos, lo que produce un aumento de la enzima y por lo tanto la síntesis de colesterol.
  • 20. 2. La actividad de la HMG-CoA reductasa está controlada mediante las acciones del AMPc (fosforila e inactiva) y una proteína fosfatasa activada por insulina (activa). 3. Las estatinas son inhibidores competitivos de la HMG-CoA reductasa.  Las estatinas inhiben la HMG-CoA reductasa y se utilizan para tratar la hipercolesterolemia.
  • 21.
  • 22.
  • 23.
  • 24.
  • 25.  Los seres humanos no pueden metabolizar la estructura del anillo del colesterol a CO2 y H2O.  El núcleo esterol intacto se elimina del organismo por conversión en ácidos y sales biliares, que se excretan con las heces, y por secreción de colesterol a la bilis, que lo transporta al intestino para su eliminación.
  • 26.  Una parte del colesterol presente en el intestino es modificado por bacterias antes de su excreción.  Los compuestos principales generados son los isómeros coprostanol y colestanol.
  • 27.  Sales biliares.  Son derivados esteroideos (24C con 2 o 3 grupos OH, anfipáticos) con propiedades detergentes, que emulsionan los lípidos del alimento en el intestino, facilitando con ello la digestión y absorción de las grasas.  Se segregan en el hígado, se almacenan en la vesícula biliar y se trasladan al intestino a través del conducto biliar.
  • 28.  Los más abundantes en el ser humano son el ácido cólico y el ácido quenodesoxicólico (colato y quenodesoxicolato).  Generalmente están conjugados por un enlace amida con el aminoácido glicina y taurina, dando lugar a las sales biliares.  Los conjugados de ácido cólico con glicina y taurina se denominan glucolato y taurocolato.
  • 29.
  • 30.
  • 31.  El colesterol es el origen biosintético de todas las hormonas esteroideas, los mensajeros extracelulares elaborados por las gónadas y la corteza suprarrenal, más la placenta en las mujeres embarazadas.  Las hormonas esteroideas, controlan el metabolismo a nivel de los genes.  Reaccionan con receptores proteicos intracelulares, y los complejos hormona-receptor se unen a lugares específicos del genoma y afectan la transcripción de los genes próximos.
  • 32.
  • 33.  Cinco clases principales de hormonas: 1. Prostágenos: progesterona, que regulan los fenómenos que se producen durante el embarazo y son los percusores de todas las demás hormonas esteroideas. 2. Glucocorticoides: cortisol y corticosterona, que estimulan la gluconeogénesis y, a dosis farmacológicas, suprimen las reacciones inflamatorias. 3. Mineralocorticoides: Aldosterona, que regulan el equilibrio iónico mediante la activación de la reabsorción de Na+, Cl-, HCO3 - en el riñón.
  • 34. 4. Andrógenos: androstenediona y testosterona, que favorecen el desarrollo sexual masculino y mantiene los caracteres sexuales masculinos. 5. Estrógenos: estrona y estradiol u hormonas sexuales femeninas, que mantienen las características sexuales femeninas.  La cadena lateral de colesterol se acorta notablemente o desaparece.
  • 35.
  • 36.
  • 37.  Una característica general de las hormonas esteroideas es que no se almacenan para su liberación tras la síntesis.  En consecuencia, la concentración de una hormona circulante se controla fundamentalmente mediante su tasa de síntesis, la cual en última instancia se controla por señales procedentes del cerebro.  Normalmente estas señales actúan a través de hormonas intermediarias.
  • 38.  La activación de la síntesis de las hormonas esteroideas comporta la estimulación de la hidrólisis de los ésteres de colesterol y una captación de colesterol en las mitocondrias de las células del órgano diana.  Una enzima citoromo P450 denominada colesterol desmolasa hidroliza la cadena lateral en C-20 y C-22 y la rompe, para dar pregnenolona, la precursora de todas las demás hormonas esteroideas.
  • 39.
  • 40.  La pregnenolona se convierte en la hormona estroidea progesterona mediante una deshidrogenación y la isomerización de un doble enlace.  La hidroxilación en C-21 por una enzima de la corteza suprarrenal, seguida de otras dos hidroxilaciones y una deshidrogenación para formar un grupo aldehído, da aldosterona, un mineralocorticoide.  La hidroxilación de la progesterona en C-17 da 17 a- hidroxiprogesterona, el precursor de todos los demás esteroides.
  • 41.  Dos hidroxilaciones de este intermediario dan cortisol, en la glándula suprarrenal.  Una enzima de la corteza suprarrenal y de las gónadas rompe la cadena lateral de la 17-hidroxiprogesterona en C- 17, dando adrostenediona, un precursor de los andrógenos y los estrógenos.  Las enzimas de estos procesos forman un complejo denominado aromatasa.  La testosterona sufre una reducción en C-5, dando 5a- dihridotestosterona, que es un andrógeno más potente.
  • 42.  Un deficit de la 17-hidroxilasa reduce las concentraciones de cortisol, andrógenos y estrógenos, con efectos graves en la maduración sexual.  Un deficit de la 21-hidroxilasa inhibe la síntesis de los glucocorticoides y los mineralocorticoides, dando lugar a una sobreproducción de testoterona en las glándulas suprarreanales.  Al mismo tiempo, la producción insuficiente de cortisol interfiere en un bucle de retroacción del control hormonal en la que intervienen el factor liberador de corticotropina y la ACTH (hormona adenocorticotrópica).