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Tratamiento
de la
Tuberculosis
PRINCIPIOS ESENCIALES DE LA
QUIMIOTERAPIA
Existen tres condiciones importantes para un buen
TAES:
1. Tratamiento SIEMPRE con asociación de 4 ó 5
fármacos a los que pueda ser sensible el bacilo m.
tuberculosis.
2. Tratamiento prolongado
3. Estrictamente supervisado en boca por personal
entrenado
SIMPLIFICACION DEL TRATAMIENTO
Se pretende utilizar el tratamiento de la
tuberculosis como un instrumento de la salud
pública orientado a su eliminación.
Busca alcanzar la más alta cobertura y las
mayores tasas de curación.
Esto implica la quimioterapia haciéndola más
barata, más aceptable, por parte de los
enfermos y más fácil de administrar por los
servicios de salud.
PRINCIPIOS ESENCIALES DE LA QUIMIOTERAPIA
El mecanismo de aparición de resistencias depende
de la existencia inicial, en toda la población
bacteriana, de unos pocos bacilos mutantes
resistentes naturales.
Para evitar las resistencias, las drogas deben
administrarse asociadas.
Si el tratamiento no se prolonga lo suficiente,
muchos enfermos no curan, ya que después de una
mejoría clínica y bacteriológica más o menos
prolongada, frecuentemente se producen recaídas a
partir de poblaciones bacilares que se mantienen
latentes.
TRATAMIENTOS AMBULATORIOS
• Se comprobó a través de
estudios que el reposo en
cama, no es necesario cuando
se dispone de quimioterapia
efectiva.
• Más aún que el contagio es
el mismo en los familiares de
los enfermos que permanecen
en sus casas bajo tratamiento.
• Así se pueden curar decenas
de pacientes en sus hogares.
QUIMIOTERAPIA EN DOS FASES
• Al inicio del tratamiento hay que administrar las
mejores asociaciones de drogas, pues es entonces
cuando existe la población bacilar más numerosa y
cuando cualquier debilidad del esquema
terapéutico puede llevar al desarrollo de la temida
resistencia bacteriana.
• En cambio el objetivo durante la segunda y
prolongada fase del tratamiento es destruir a la
POBLACION RESIDUAL, los bacilos que persisten en
estado latente y en el interior de los macrófagos.
SIMPLIFICACIONES DE LA SEGUNDA FASE
• Es necesario facilitar la adherencia de los enfermos
durante los prolongados meses de quimioterapia que
demanda la segunda fase.
• Esto se logra con los tratamientos intermitentes y con
la simplificación de terapias orales.
• La terapia intermitente facilita la administración
ambulatoria de cada fármaco bajo estricta supervisión.
QUIMIOTERAPIA ABREVIADA
Se dispone ahora de asociaciones terapéuticas más potentes, lo
que no solo ha permitido abreviar el tratamiento de la
tuberculosis sino, lo que es más importante, lo ha hecho mucho
más efectivo.
QUIMIOTERAPIA ABREVIADA
Principios en los que descansa el tratamiento moderno:
1. Necesidad de asociar fármacos, para evitar la selección de
cepas bacterianas resistentes.
2. Necesidad de prolongar el tratamiento para poder eliminar
todas las poblaciones bacilares.
3. Conveniencia de administrar cada medicamento en una sola
toma diaria y bajo observación directa, para asegurarse que
el enfermo recibe con regularidad todo el tratamiento
prescrito.
TRATAMIENTOS PROLONGADOS
El tiempo óptimo de tratamiento para curar a un enfermo
nuevo y prevenir las recaídas, ha oscilado al principio de
la historia de 18 a 24 meses (HS y PAS), pasando por 12
meses (HRS, HRE), hasta los actuales 6 meses (HRZ,
HRZE).
ISONIAZIDA
Se considera como la droga primaria para la quimioterapia de
la tuberculosis.
El descubrimiento de la isoniazida fue bastante fortuito.
En 1945, Chorine anunció que la nicotinamida poseía una
acción tuberculostática.
El examen de los compuestos afines a la nicotinamida reveló
que muchos derivadas de la piridina, poseen actividad
tuberculostática, entre ellos figuran análogos del ácido
isonicotínico.
La isoniazida es bactericida para los
microorganismos en rápida división.
Aunque el mecanismo de acción de la isoniazida
es desconocido, hay varias hipótesis; efectos
sobre los lípidos, biosíntesis de ácidos nucleicos y
glucólisis . Se ha sugerido una acción primaria de
la isoniazida que inhibe la biosíntesis de los
ácidos micólicos, importantes constituyentes de
la pared celular micobacteriana.
ISONIAZIDA
POBLACIONES EN FASE DE INHIBICION ACIDA
Su crecimiento es inhibido por el ambiente ácido y por la
deficiente oxigenación que existe en zonas inflamatorias de la
pared cavitaria.
Constituyen junto con la población en fase de multiplicación
intermitente la denominada FLORA PERSISTENTE, principal
fuente de las RECAIDAS bacteriológicas de la tuberculosis.
El medicamento más activo para esta población es la
PIRAZINAMIDA, dado que la acción de la isoniacida y
rifampicina disminuye prácticamente a la mitad cuando el pH
pasa de 6.6 a 5.4, mientras que la pirazinamida actúa con la
acidificación del medio
PIRAZINAMIDA
Mecanismo de acción: no se conoce con exactitud el mecanismo de
acción de la pirazinamida.
Las cepas de Mycobacterium tuberculosis excretan una enzima, la
pirazinamidasa que convierte la pirazinamida en ácido pirazinoico.
Es posible que este metabolito sea, al menos parcialmente, el
responsable de la actividad de la pirazinamida: estudios "in vitro"
han puesto de manifiesto que el ácido pirazinoico reduce el pH a un
nivel que impide el crecimiento de la M. tuberculosis.
PIRAZINAMIDA
La pirazinamida exhibe una acción bacterióstatica o bactericida
según las concentraciones que alcance en el lugar infectado y de la
susceptibilidad del microorganismo.
Sus efectos más significativos tienen lugar cuando el M.TB crece
lentamente como, por ejemplo, dentro de los macrófagos.
La experiencia acumulada indica que la pirazinamida es más eficaz
en los primeros estadíos de la enfermedad, probablemente debido al
menor número de macrófagos existentes en esos momentos.
El Mycobacterium tuberculosis es el único microorganismo
susceptible a la pirazinamida
POBLACIONES EN FASE DE
MULTIPLICACION INTERMITENTE
Presentan largos períodos en que permanecen LATENTES o
DURMIENTES, con actividad metabólica ocasional, de pocas
horas.
Estos son los causantes junto con los que están en el medio
ácido de las RECAIDAS bacteriológicas tras el termino del
tratamiento.
El medicamento de elección más activo para esta población es
la RIFAMPICINA, fundamentalmente por la rapidez de
comienzo de su acción (15 a 20 min en comparación a la
isoniacida que son más de 6 horas para empezar a matar
bacilos)
RIFAMICINAS
Son un grupo de antibióticos macrocíclicos complejos
estructuralmente similares producidos por el Streptomyces
mediterranei, la rifampicina es un derivado semisintético de uno
de ellos la rifampicina B.
Actividad antibacteriana Inhibe el crecimiento de casi todas las
bacterias grampositivas y de muchos microorganismos
grannegativos como Escherichia coli, Pseudomonas, Proteus
positivos y negativos, Klebsiella.
La rifampicina es muy activada contra Staphylococcus aureus.
Las concentraciones bactericidas son de 3 a 12 ng/ml.
La droga también es muy activa contra Neisseria meningitidis y H.
influenzae . La rifampicina ejerce una acción claramente
inhibitoria para las especies de Legionella en cultivos celulares y en
modelos animales.
Mecanismo de Acción
La rifampicina inhibe la RNA polimerasa dependiente del DNA de las
micobacterias y otros microorganismos, llevando a la supresión de
la iniciación de la formación de cadenas (pero no de la elongación
de las mismas) en la síntesis de RNA en las mitocondrias de los
mamíferos, se necesitan para ello concentraciones de la droga
mucho mayores que para la inhibición de la enzima bacteriana, la
rifampicina es bactericida, tanto para organismos intracelulares
como extracelulares.
POBLACIONES EN FASE DE
MULTIPLICACION INTERMITENTE
A la capacidad de los fármacos de eliminar poblaciones
bacilares en medio ácido y a las que están en fase de
multiplicación esporádica, se le denomina ACTIVIDAD
ESTERILIZANTE, que se puede medir según el número de
recaídas que se producen en los dos años siguientes de
terminado el tratamiento ( aunque un enfermo también puede
volver a enfermar de tuberculosis después de haber sido dado
de alta como curado, por una nueva actividad exógena)
POBLACION PERSISTENTE O TOTALMENTE
DURMIENTE
Son aquellos que permanecen en latencia por periodos tan
largos que ninguna droga podría eliminarlos.
Serian bacilos sin actividad metabólica, por lo que no podrían
ser destruidos por los fármacos y sólo los mecanismos de
defensa individuales serían capaces de controlarlos.
Teóricamente esta población sería una de las responsables de
las recaídas en pacientes con inmunodeficiencias severas.
La importancia clínica de esta ultima subpoblación bacilar es
dudosa, ya que cabe suponer que los microorganismos que
permanecen demasiado tiempo en un medio desfavorable para
ellos, también envejecen, pierden su virulencia y eventualmente
mueren.
H
R
S
Bacilos en activa
multiplicación
(extracelulares y en
paredes cavitarias)
Buena asociación:
acción bactericida
(eliminación de bacilos
extracelulares)
Mala asociación: fracasos con resistencia bacteriana
Bacilos en lenta
multiplicación
(intracelulares y en
lesiones caseosas
cerradas)
Tiempo suficiente: acción
esterilizante(eliminación de
bacilos “persitentes”)
Tiempo insuficiente: reactivación con bacilos sensibles
R
Z
H
DROGAS
DROGAS
BACTERICIDAS
ESTERILIZANTES
CURACION PERMANENTE
Aunque las principales drogas esterilizantes son la
RIFAMPICINA Y LA PIRAZINAMIDA, la isoniacida en
forma más lenta e imperfecta también los es , aunque
su misión sería la de hacerse cargo de los pocos
mutantes naturalmente resistentes a la rifampicina que
todavía persistan
ETAMBUTOL
Actividad antibacteriana Casi todas las cepas de M. tuberculosis y
M. Kansaii son sensibles al etambutol.
La sensibilidad de otros microorganismos atípicos es variable.
El etambutol no tiene efecto sobre otras bacterias.
Suprime el crecimiento de bacilos tuberculosos resistentes a la
isoniazida y estreptomicina.
La resistencia al etambutol se desarrolla muy lentamente y con
dificultad in vitro.
Las micobacterias captan etambutol rápidamente cuando la droga
se añade a cultivos que están en la fase de crecimiento , pero el
crecimiento no se inhibe mayormente antes de unas 24 horas; la
droga es tuberculostática.
El etambutol es un bacteriostático, aunque también muestra efectos
bactericida si las concentraciones son lo suficientemente elevadas.
Actúa inhibiendo la transferencia de los ácidos micólicos a la pared
celular e inhibe la síntesis de arabinogalactano, un polisacárido clave
en la estructura de la pared celular de las micobacterias y en donde se
forman las moléculas de ácido micólico.
Es activo únicamente en bacterias en fase de multiplicación activa.
Prácticamente todas la cepas de Mycobacterium tuberculosis, M.
kansaii y otras del complejo M.avium son sensibles al etambutol.
La sensibilidad de otros microorganismos no tuberculosos es variable,
además no tiene efecto alguno en otras bacterias.
ESTREPTOMICINA
Mecanismo de acción
La estreptomicina al penetrar la pared y la membrana celular de
las bacterias, se fija a la subunidad menor de los ribosomas de
esta, conocida como la subunidad 30S y no deja que se forme el
complejo de iniciación durante la fabricación de proteínas de las
bacterias.
Los aminoglucósidos como la estreptomicina, poseen moléculas
catiónicas que producen fisuras o un rompimiento de las barreras
de protección de las bacterias (membrana y pared celular)
provocando una mayor absorción del antibiótico, favoreciendo la
salida del contenido celular y por lo tanto la muerte de las
bacterias.
TIPOS DE TUBERCULOSIS SEGÚN SU POSIBLE
PATRON DE SENSIBILIDAD A DROGAS
• Casos nuevos, nunca antes tratados
• Casos previamente tratados con drogas antituberculosas
- Recaídas y abandonos recuperados
- Fracasos al tratamiento
- Tuberculosis con resistencia probada a drogas
En base a todo lo anterior el esquema ideal de tratamiento de
todas las formas de tuberculosis y el que debe recomendarse en
todos los casos nuevos deberá incluir :
CATEGORIA I ( Casos Nuevos ) :
Pulmonares, Extrapulmonares y Embarazadas
2 HRZE 6 / 4 H3R3
¿¿¿ QUE ES UN CASO NUEVO???
Paciente con diagnostico de tuberculosis
pulmonar o extrapulmonar que nunca ha sido
tratado por tuberculosis o que ha tomado
medicamentos antituberculosos por menos de
un mes. Estos casos pueden tener baciloscopia
negativa, positiva o cultivo positivo o pueden
tener la enfermedad en otro sitio anatomico
La OMS en su más reciente publicación recomienda que las
asociaciones intermitentes NO DEBEN SER INDICADAS a enfermos
infectados con el VIH, porque se ha demostrado que favorecen el
desarrollo de resistencias a rifampicina.
Por esa misma razón, en nuestro país, además de este tipo de
población también a los privados de libertad se administra
tratamiento diario en las dos fases.
Por lo tanto debe insistirse en que la mejor recomendación es la de
administrar todo el tratamiento diariamente en las poblaciones de
alto riesgo.
POR LO TANTO DEBE INSISTIRSE EN QUE LA
MEJOR RECOMENDACIÓN ES LA DE ADMINISTRAR
TODO EL TRATAMIENTO DIARIAMENTE
El resultado de la baciloscopia positiva al segundo
mes ha sido motivo de amplias discusiones.
Sin embargo parece claro que aunque en algunos
casos pueden tratarse de la eliminación de bacilos
muertos o no viables, que no crecen en los
cultivos, en otro implica la mantención de una
elevada carga bacilar. Puede producirse porque el
paciente es portador de bacilos con resistencia
inicial a la H que puede comprometer el resultado
de la terapia
Puede producirse porque el paciente es portador
de bacilos con resistencia inicial a la H, que no se
van a beneficiar del potente efecto de esta droga
durante las primeras semanas de tratamiento y por
lo tanto menor probabilidad de negativizar la Bk al
segundo mes, o porque es portador de
elevadísimas cargas bacilares iniciales, como es el
caso de las tuberculosis cavitarias.
Otro factor importante es la DOSIFICACION
EXACTA de los medicamentos que debe de
ajustarse al peso exacto del enfermo.
Actualmente la OMS recomienda calcularlos
dentro de un rango.
Salvo en las personas de la tercera edad es
recomendable acercarse más al rango
superior, especialmente en el caso de la R, ya
que se ha visto que cuando se administran dosis
menores a 10 mg/kg de peso, tienden a aumentar
los fracasos.
DOSIS RECOMENDADAS
DOSIS DIARIA
TRES VECES POR
SEMANA
MEDICAMENTO
INDIVIDUALIZADO
DOSIS Y RANGO
(mg/kg/peso)
DOSIS
MAXIMA
mg
DOSIS Y RANGO
(mg/kg/peso)
DOSIS MAXIMA
DIARIA (mg)
Isoniacida (H)
100 mg o 300 mg
5 (4- 6 ) 400 10 (8-12) 700
Rifampicina(R) 300 mg
10 ( 10-12) 600 10 (10-12) 600
Pirazinamida (Z) 500 mg
25 (20-30) 1,800 35 (30-40) _____
Etambutol (E) 400 mg
20 (15-25) 1,600 30 (25-35) _____
Estreptomicina (S)
15 (12-18) 1,000 15 (12-18) 1000
DOSIS OPTIMAS DE MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSOS
INDIVIDUALIZADOS
El problema esencial siempre es proteger a la R del
posible desarrollo de resistencias .
La mejor manera de hacerlo consiste en ASEGURAR la
supervisión ESTRICTA de todas las tomas en las dos fases
de tratamiento.
En los países donde esto no es posible se recomienda
administrar en la segunda fase H + R diariamente,
combinadas, es decir en la misma tableta.
Ya que la mejor manera de desarrollar resistencias a
R se da en los esquemas intermitentes.
COMBINADO 4 DROGAS COMBINADO 2 DROGAS
isoniacida 75+Rifampicina 150mg+
Pirazinamida 400mg+Etambutol 275mg
(NUMERO DE TABLETAS
SEGÚN RANGO DE PESO)
Isociacida 200 mg + Rifampicina 150 mg
(NUMERO DE TABLETAS
SEGÚN RANGO DE PESO)
30-39 kg 40-54kg 55-70 kg > 70 kg 30-39 kg 40-54kg 55-70 kg > 70 kg
2 3 4 5 2 3 4 5
DOSIS OPTIMAS DE MEDICAMENTOS
ANTITUBERCULOSOS COMBINADOS
DEFINICION DE RECAIDA
• NORMA 2007
Paciente que
anteriormente ha sido
declarado curado de una
tb pulmonar BK (+), pero
que de nuevo presenta
una tb con Bk (+),
independientemente del
tiempo que se presentó.
• NORMA 2011
Paciente que
anteriormente ha sido
declarado curado o con
tratamiento terminado
de una tb pulmonar BK
(+), pero que de nuevo
presenta una tb con Bk
(+) o cultivo positivo,
independientemente del
tiempo que se presentó
Fuente: Guías OMS cuarta edición, año 2010. pagina 27
DEFINICION DE FRACASO TERAPEUTICO
• NORMA 2007
Paciente que sigue
presentando o vuelve a
presentar una
baciloscopia positiva al
inicio del quinto mes o
mas de tratamiento
• NORMA 2011
Art. 4. Terminología
Paciente que al inicio de
quinto mes o mas de
tratamiento presenta
baciloscopias de esputo
o cultivo positivo,
además de las
baciloscopias de esputo,
este debe ser confirmado
con cultivo positivo
Fuente: Guías OMS cuarta edición, año 2010. pagina 27 y 58
¿¿¿ QUE ES UN ABANDONO RECUPERADO ???
CASO QUE RETORNA AL TRATAMIENTO CON
BACTERIOLOGIA POSITIVA,
HABIENDO INTERRUMPIDO SU TRATAMIENTO POR
DOS MESES O MAS
TRATAMIENTO DE RECAIDAS Y ABANDONOS
DEL TRATAMIENTO INICIAL
Las recaídas y abandonos recuperados del
esquema primario tienen características
bacteriológicas comunes y en general se
manejan de forma parecida
A todos los casos de recaídas y abandonos de
tratamiento, así como a todos los enfermos
antes tratados se les deberá practicar un
estudio de sensibilidad a las drogas
empleadas.
.
Estas pueden ser tempranas o tardías , siendo más
frecuentemente las que aparecen en los primeros 6 a
12 meses después de terminado el tratamiento.
Desde un punto de vista conceptual suelen originarse
en la población bacilar persistente o latente que no se
ha dividido durante la administración del tratamiento
inicial y en la cual por lo tanto, no se han dado las
condiciones necesarias para seleccionar mutantes
resistentes y por eso estos enfermos teóricamente
podrían reiniciar tratamientos con el mismo esquema
utilizado previamente.
El diagnóstico de recaída debe de
confirmarse a través de
baciloscopía y cultivo
TRATAMIENTO DE RECAIDAS Y ABANDONOS
DEL TRATAMIENTO INICIAL
Cuando un paciente abandona y retorna
nuevamente con baciloscopías positivas, deberá
de reiniciarse la terapia desde el día CERO.
En cambio si presenta baciloscopías negativas,
se puede continuar con la misma asociación que
tenía al momento del abandono, hasta completar
el número de dosis que faltaron.
TRATAMIENTO DE RECAIDAS Y ABANDONOS
DEL TRATAMIENTO INICIAL
Si el enfermo vuelve a consultar más de un año
después de haber abandonado el tratamiento y
su enfermedad aparece como inactiva, deberá
seguirse su evolución, practicando baciloscopías
y cultivos cada tres meses durante un año y sólo
se reiniciará el tratamiento si estos exámenes se
hacen positivos.
• En base a todo lo anterior el esquema ideal de retratamiento de
tuberculosis y el que debe recomendarse en todos los casos
antes tratados debería ser en nuestro medio :
CATEGORIA RETRATAMIENTO ( Casos Antes Tratados ) :
Recaidas, Abandonos Recuperados, Reinfecciòn
4 HRZE 6 / 5 H3R3E3
TRATAMIENTO DE LOS FRACASOS
DEL ESQUEMA PRIMARIO
Esto puede deberse a que nunca negativizó las
baciloscopías o a que después de negativizarlas
estas se volvieron a hacer positivas, debido al
fenómeno de FALL AND RISE o sea descenso y
ascenso de la población bacilar durante el
tratamiento, lo que implica gran probabilidad de
fracaso con desarrollo de resistencia a las
drogas empleadas
TRATAMIENTO DE LOS FRACASOS
DEL ESQUEMA PRIMARIO
Siempre es necesario demostrar los
fracasos con desarrollo de resistencia
mediante estudio de susceptibilidad a
las drogas empleadas.
• Por la alta resistencia a INH en nuestro país y Monorresistencias
a otras drogas debe recomendarse en todos los Fracasos de
tratamiento:
OTROS ESQUEMAS( Dosis altas de HR) :
Fracasos de Cat I y Fracasos de Retratamientos
* High doses HR: HRZE
* Hasta tener resultado de Genexpert o PSD
CONTROLES DURANTE EL TRATAMIENTO
Durante el tratamiento es
recomendable indicar una
visita médica , por lo menos
al segundo, cuarto y sexto
mes de evolución, con el
objetivo de motivar
constantemente para que
continúen su tratamiento en
forma regular, indicar los
controles bacteriológicos que
correspondan y estar alertas
a cualquier toxicidad o
reacción adversa.
CONTROLES DURANTE EL TRATAMIENTO
Pesar al enfermo regularmente, para ajustar las
dosis de los medicamentos a medida que vayan
mejorando y para evaluar mejor a los que no
mejoren su estado general y no recuperen peso
durante las primeras semanas de tratamiento, lo
que puede conllevar a un peor pronóstico.
CONTROLES DURANTE EL TRATAMIENTO
En estas visitas se hará una
evaluación clínica y una
baciloscopía, por lo menos
mientras que el enfermo
tenga expectoración,
aunque a medida se acerca
la curación las muestras
obtenidas pueden ser de no
buena calidad (saliva o
secreciones faríngeas), las
que igualmente DEBEN
SER PROCESADAS
A todos los casos de recaídas, abandonos de
tratamiento, así como en todos los enfermos antes
tratados, se les deberá practicar un ESTUDIO DE
SENSIBILIDAD A LAS DROGAS EMPLEADAS.
UNA PROPUESTA DE TRATAMIENTO RAZONABLE
Caso nuevo 2HRZE / 4 HR
TAES EXCELENTE
Tx intermitente
NO BUEN TAES
Tx DIARIO
FRACASO CULTIVO + TSD
Bk (+) al 2do mes
Bk (+) al inicio del 5to mes
Vigilancia de los fracasos
4HRZE /5HRE
RESISTENTE A 1RA LINEASUSCEPTIBLE
TRATAMIENTO CON DSL
NUEVOS FARMACOS
ANTITUBERCULOSOS
85
Nuevos Esquemas de tratamiento
para TB Resistente
El objetivo principal de los nuevos esquemas y la investigación de
nuevos medicamentos antituberculosos es reducir el tiempo de
tratamiento con una buena eficacia y efectividad.
• Ma Z, et al. Lancet 2010; 375: 2100–09
Nuevos fármacos y su posible aporte al
tratamiento inicial
Nuevos Esquemas de tratamiento
para TB Sensible
Esquemas con dosis altas de Rifampicina
Nuevos Esquemas de tratamiento
para TB-MDR
Esquemas con dosis altas de Isoniacida
89
Nuevos fármacos y su posible aporte
al manejo de casos TB/MDR
Durante los últimos años se han realizado numerosas
investigaciones en busca de nuevos medicamentos o derivados
de otros ya conocidos y nuevas formas terapéuticas que sean
capaces de mejorar el tratamiento de la tuberculosis y de esta
forma intentar el control de la enfermedad.
Son cuatro los caminos principales que se están investigando:
1.- Nuevas drogas con acción frente a M. tuberculosis
2.- Nuevo uso de antimicrobianos a los que se les
presumía escasa o nula acción frente a la tuberculosis
3.- Inmunomoduladores
4.- Nuevas vías de administración
NUEVAS RIFAMICINAS (rifabutina, rifapentina,
rifazalid)
La rifabutina se ha convertido en un buen reemplazante de la
rifampicina en los esquemas iniciales de los enfermos
infectados por el VIH que necesitan tratamiento con
inhibidores de protesas, porque tienen una menor acción de
inducción enzimática a nivel hepático.
También ha mostrado su utilidad como uno de los medicamentos
básicos en el tratamiento de las enfermedades producidas por
micobacterias ambientales de crecimiento lento, aunque la
rifampicina también tiene una buena acción en estos casos
Por su parte la gran ventaja de la rifapentina es la de ser una de
las rifamicinas de acción más prolongada, con una vida media
de 14 a 18 horas en adultos normales, es decir 5 veces mayor
que la rifampicina, lo que permite su administración una vez
por semana y facilita la supervisión del tratamiento.
Además tiene una mayor capacidad de penetración en los
macrófagos (25 a 50 veces más que la rifampicina).
A las dosis de 600mg ha sido utilizada junto a la isoniacida,
despues de una fase diaria de dos meses; pero esta asociación
tuvo una tasa inaceptable de recaídas, muchas de ellas con
resistencia adquirida a la rifampicina, especialmente en
tuberculosis avanzadas y en enfermos infectados por el VIH
En cambio esquemas de rifapentina en dosis de 900 mg,
asociada a isoniacida o moxifloxacina, dos veces por semana,
han permitido acortar el tratamiento a 4 meses en modelos
experimentales de ratas.
Existen otras rifamicinas como FCE 22250, GCP 29861, R76-1,
en las que se tiene todavía muy poca experiencia.
Entre ellas destaca el rifazalid que representa una nueva
generación de ansamicinas, las cuales han sido desarrolladas
como una posible reemplazante de la rifampicina, por su
superior actividad antimicrobiana, vida media más larga y los
altos niveles intracelulares que alcanza.
Sin embargo la rifapentina presenta resistencia cruzada total
con la rifampicina y la rifabutina en el 80% al 85% de los casos,
aunque la significación clínica de este hecho nunca ha sido
validada.
Esto unido a su elevado precio, inutiliza a estas dos drogas,
rifabutina y rifapentina, para el tratamiento de la tuberculosis
multiresistente.
96
1. Linezolid
2. Cefepime + EMB
3. Imipenem 1gm c/12h EV (30mg/K/d si peso<50k)
4. Meropenem
5. Metronidazol
6. Thioridazine
7. Claritromicina
8. Clofazimine
9. Diclofenaco, Ibuprofeno, Aspirina
10. Gallium
11. Vit D + Zn
12. Acido ascórbico
Medicamentos propuestos en tratamiento de
TB XDR y TDR
97
Synergistic antimycobacterial activity between
ethambutol and the beta-lactam drug CEFEPIME.
• The activity of cefepime alone and in combination with ethambutol was assessed, using the BACTEC
radiometric system, on 33 mycobacterial strains, 14 Mycobacterium avium complex (MAC), 6 isolates of M.
malmoense, and 13 multidrug-resistant (MDR) isolates of M. tuberculosis.
• All tested mycobacteria were resistant to 8 mg/l cefepime.
• However, at a concentration of 32 mg/l cefepime was active on 7/13 (54%) MDR
isolates of M. tuberculosis and 2/6 (33%) M. malmoense strains. All MAC strains were also
resistant to this concentration.
• Synergistic antimycobacterial effects were seen for the combination of cefepime
and ethambutol against all isolates of MAC and M. malmoense and on 4/13 (31%)
MDR M. tuberculosis isolates.
• Moreover, this drug combination rendered 17/24 (71%) initially resistant
mycobacterial strains susceptible.
• These promising results suggest that the antimycobacterial activity of combinations of
beta-lactam drugs and ethambutol should be studied further.
Abate G, Hoffner SE. Diagn Microbiol Infect Dis. 1997 Jul;28(3):119-22
Render= verter = revertir
98
The vitro efficacy of beta-lactam and beta-lactamase inhibitors
against multidrug resistant clinical strains of Mycobacterium
tuberculosis.
• In vitro activity of beta-lactam antibiotics and their beta-lactamase inhibitor combinations were evaluated
for their activity against clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis and M. tuberculosis H37Ra.
• Agar dilution, the BACTEC 460 system and beta-lactamase activity tests were used. Results
using the BACTEC 460 and enzyme activity tests showed the best beta-lactamase
inhibitor for M. tuberculosis H37Ra to be clavulanic acid.
• Cefazolin-clavulanic acid gave the lowest minimal inhibitory concentration
(MIC) values using dilution tests and M. tuberculosis H37Ra.
• beta-Lactam antibiotics were combined with clavulanic acid and tested for in vitro activity
against 50 selected multidrug-resistant (MDR) and 50 susceptible clinical
isolates.
• Seventy-four percent (74%) of the isolates were inhibited by cefazolin-
clavulanic acid combination.
• These results suggested that an appropriate combination of beta-lactam and beta-lactamase
inhibitors might be useful in the treatment of tuberculosis due to multidrug-resistant strains.
Dinçer I, Ergin A, Kocagöz T. Int J Antimicrob Agents. 2004 Apr;23(4):408-11
99
Susceptibility of multidrug-resistant strains of Mycobacterium
tuberculosis to amoxycillin in combination with clavulanic acid and
ethambutol.
• Thirty clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis, 20 of which were multidrug-resistant
(MDR), were tested for susceptibility to different combinations of amoxycillin, clavulanic acid
and subinhibitory concentrations of ethambutol.
• beta-Lactamase production was assessed semiquantitatively with the nitrocefin method and susceptibility
testing was performed with the BACTEC method.
• All isolates were beta-lactamase positive and were resistant to 16 mg/L
amoxycillin. The MIC of amoxycillin in combination with clavulanic acid
was > or =2 mg/L for 27/30 (90%) isolates.
• Addition of subinhibitory concentrations of ethambutol significantly
reduced the MIC of amoxycillin for all tested isolates.
• Twenty-nine (97%) isolates had an MIC of amoxycillin of < or =0.5 mg/L
when subinhibitory concentrations of ethambutol were added; this is well
below the concentrations achievable in serum and tissue.
Abate G, Miörner H. J Antimicrob Chemother. 1998 Dec;42(6):735-40
100
Contribution of beta-lactamases to beta-lactam
susceptibilities of susceptible and multidrug-resistant
Mycobacterium tuberculosis clinical isolates.
• The beta-lactamases in 154 clinical Mycobacterium tuberculosis strains were
studied. Susceptibilities to beta-lactam antibiotics, their combination with clavulanate (2:1), and two
fluoroquinolones were determined in 24 M. tuberculosis strains susceptible to antimycobacterial drugs
and in nine multiresistant strains.
• All 154 M. tuberculosis isolates showed a single chromosomal beta-lactamase pattern (pI 4.9 and 5.1).
• M. tuberculosis beta-lactamase hydrolyzes cefotaxime with a maximum rate of
22.5 +/- 2.19 IU/liter (strain 1382).
• Neither amoxicillin, carbenicillin, cefotaxime, ceftriaxone, nor
aztreonam was active alone.
• Except for aztreonam, beta-lactam combinations with
clavulanate produced better antimycobacterial activity.
Segura C, Salvadó M, Collado I, Chaves J, Coira A. Antimicrob Agents Chemother. 1998 Jun;42(6):1524-6
101
Imipenem for treatment of tuberculosis in
mice and humans.
• Chemotherapy of tuberculosis caused by multiple-drug-resistant (MDR) strains is problematic because of
choices limited to relatively inefficacious and toxic drugs.
• Some beta-lactam antibiotics are active against Mycobacterium tuberculosis in vitro. We investigated the
efficacy of imipenem in a mouse model of tuberculosis and in humans with MDR tuberculosis.
• Mice infected with M. tuberculosis strain H37Rv were treated with isoniazid or imipenem. Residual
organisms in lung and spleen and survival of imipenem-treated mice were compared to those of untreated
or isoniazid-treated mice.
• Ten patients with MDR tuberculosis also were treated with imipenem in combination with
other first- or second-line agents; elimination of M. tuberculosis from sputum samples was measured
by quantitative culture.
• Although it was less effective than isoniazid, imipenem significantly reduced the numbers of M.
tuberculosis organisms in lungs and spleens and improved survival of mice.
• Eight of 10 patients with numerous risk factors for poor outcomes responded to imipenem
combination therapy with conversion of cultures to negative. Seven remained culture-
negative off of therapy.
• There were two deaths, one of which was due to active tuberculosis. Organisms were eliminated from the
sputa of responders at a rate of 0.35 log10 CFU/ml/week.
• Relapse upon withdrawal of imipenem and development of resistance to imipenem in a nonresponder
suggest that imipenem exerts antimycobacterial activity in humans infected with M. tuberculosis.
Imipenem had antimycobacterial activity both in a mouse model and in humans at high risk for failure of
treatment for MDR tuberculosis.
Chambers HF, Turner J, Schecter GF, Kawamura M, Hopewell PC. Imipenem for treatment of tuberculosis in mice and humans. Antimicrob Agents Chemother. 2005
Jul;49(7):2816-21
102
DIARILQUINOLINAS
• R-207910.
• Potente acción anti ATP sintasa de M.
tuberculosis. Fase I.
Umesh Lallo, Rishendran Naidoo, Anish Ambaram. Recenet advances in the medical and surgical treatment of multi-drug resistant tuberculosis. Curr Opin
Pulm Med 2006;12:179-185.
103
NITROIMIDAZOPYRANS
• PA-824
• Para Tx TBMDR.
• Tiene actividad contra bacilo no replicante resistente.
• Inhibe la síntesis de proteínas y lípidos.
• Baja toxicidad y genotoxicidad.
• Fase I 2005.
Umesh Lallo, Rishendran Naidoo, Anish Ambaram. Recenet advances in the medical and surgical treatment of multi-drug resistant tuberculosis. Curr Opin
Pulm Med 2006;12:179-185.
104
105
106
107
SYNERGISTIC ACTIVITIES OF CLARITHROMYCIN AND
ANTITUBERCULOUS DRUGS AGAINST MULTIDRUG-RESISTANT
MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS
• Stephen J. Cavalieri,* Jon R. Biehle, And W. Eugene Sanders, Jr.. Antimicrobial Agents And Chemotherapy, July 1995, p. 1542–
1545
• Se determinó mediante método radiométrico BACTEC la susceptibilidad de 12
cepas de M. tuberculosis polirresistente a las drogas anti TB (Isoniacida,
rifampicina, ethambutol, y pirazinamida), claritromicina, y sus metabolito, 14-
hidroxiclaritromycina. Todas las muestras fueron resistentes a por menos dos
drogas.
• Las MIC de Claritromicina y su metabolito 14-hidroxiclaritromicina estuvieron en el
rango indicando resistencia a >8.0 mg/ml para todas mas muestras.
• La adición de claritromicina/14-hidroxiclaritromicina a las mezclas de drogas anti
TB resultó en una reducción en 4 a 32 veces en las MICs de isoniacida, rifampicina,
y ethambutol y convirtieron en susceptibles a las cepas resistentes.
• Los resultados sugieren una interacción sinergística entre las drogas estándar anti
TB y la claritromicina/14-hidroxiclaritromicina.
• La habilidad de la claritromicina/14- hidroxiclaritromicina para mejorar la actividad
de isoniacida, ethambutol, y rifampicina in vitro sugiere que esta combinación
puede ser eficaz en el tratamiento de TBMDR.
108
EFFICACY AND SAFETY OF LINEZOLID IN MULTIDRUG
RESISTANT TUBERCULOSIS (MDR-TB). A REPORT OF
TEN CASES
• Bent von der Lippea, Per Sandvenb, Oddbjørn Brubakk. Journal of Infection (xxxx) xx, 1–5.
Accepted 1 April 2005.
• 10 pacientes consecutivos con TBMDR demostrado por cultivo fueron tratados con linezolid
in esquemas combinados por 6-40 semanas (media 17) y seguidos hasta 11–50 meses (media
24) después del final del tratamiento.
• Todas las cepas fueron sensibles a linezolid con un MIC=4 mg/l.
• Tratamiento fue dado bajo DOTS y se siguió mediante cultivos y otros exámenes bioquímicos.
• Resultados: 9 pacientes fueron curados, falleciendo un paciente poco adherente al
tratamiento y con SIDA avanzada. 7 de 10 pacientes experimentaron severos eventos
adversos, lo que produjo suspensión del linezolid en todos ellos. 6 pacientes desarrollaron
neuropatía periférica y 5 desarrollaron depresión de médula ósea, ocasionando transfusión
de sangre a 3 pacientes y en todos los 5 la función de la médula ósea se normalizó después
de la cesación del linezolid.
• La neuropatía periférica no revirtió totalmente en todos los pacientes.
• Conclusión: Linezolid parece ser altamente efectiva en tratamientos combinados de TBMDR.
• Cultivos llegaron a ser negativos a los 10–37 días después de la introducción de la droga.
109
ACTIVITY OF PHENOTIAZINES AGAINST ANTIBIOTIC-RESISTANT MICOBACTERIUM
TUBERCULOSIS: A REVIEW SUPPORTING FURTER STUDIES THAT MAY ELUCIDATE THE
POTENTIAL USE OF THIORIDAZINE AS ANTITUBERCULOSIS THERAPY.
• Leonard Amaral, jette A Kristiansen, Miguel Viveiros, et al. Journal of Antimicrobial
Chemotherapy. 2001, 47, 505-511.
• Este texto hace una revisión de la actividad in vitro e in vivo de las fenotiacinas.
Estas drogas utilizadas para tratar psicosis (aunque actualmente no son de primera
línea en esta enfermedad) inhiben el crecimiento de M. tuberculosis a mayores
concentraciones que las recomendadas por seguridad.
• Sin embargo la clorpromazina se concentra en los macrófagos 10-100 veces por
encima de su concentración sérica y mostró actividad antimicobacteriana para
estas micobacterias intracelulares.
• Las fenotiacinas tienen actividad contra M. tuberculosis sensible, resistente,
polirresistente y MDR así como incrementa la actividad de drogas anti TB de
primera línea.
• La thioridazina, un antipsicótico leve, tiene actividad anti TB similar a
clorpromazina y es recomendada por los autores, como coadyuvante a las drogas
anti TB. Esta aumenta la actividad de la RMP y SM. Su uso limitado a 2-3 meses
evitaría los efectos secundarios al uso de este antipsicótico.
110
111
112
MEROPENEM-CLAVULANATO IN EFFECTIVE AGAINST
EXTENSIVE DRUG-RESISTANT MYCOBACTERIUM
TUBERCULOSIS.
• Jean-Emmanuel Hugonnet, lee W Tremblay, Helena I Boshoff et al. Sicence, Vol. 323, Feb
2009.
• Los antibióticos betalactámicos son inefectivos contra M.
tuberculosis siendo rápidamente hidrolizados por el producto
del gene Blas. Los carbapenem son pobres sustratos para Blas.
• Cuando el meropenem fue combinado con clavulanato se
observó una potente actividad contra M. tuberculosis.
(CIM<1ug/ml) y se observó negativización de los cultivos
dentro de los 14 días.
• Tuvo actividad tanto con las micobacterias activas así como
las persistentes y inhibió el crecimiento de 13 cepas TBXDR
al mismo nivel que las cepas pansensibles.
113
Activity of diclofenac used alone and in combination
with streptomycin against Mycobacterium
tuberculosis in mice.
• Int J Antimicrob Agents. 2007 Oct;30(4):336-40. Epub
2007 Jul 17 Dutta NK, Mazumdar K, Dastidar SG, Park
JH.
FDA approved bedaquiline
• In late December 2012, the FDA approved
bedaquiline for the treatment of MDR-TB.
• It is the first TB drug to be approved in 40
years and the approval is an important step
in TB drug research and treatment.
114
NUEVAS DROGAS ANTITUBERCULOSAS
¿ Cuáles son las principales razones para la búsqueda
de nuevas drogas antituberculosas?
a.- acortar el tratamiento actual de los casos nuevos
b.- Mejorar los resultados del tratamiento de la tuberculosis
resistentes
c.- Mejorar el tratamiento de la infección tuberculosa latente
Durante muchas décadas agencias privadas (Glaxo,
Novartis, Aventis, Bayer, etc) así como la Alianza Global
para el Desarrollo de Drogas para la Tuberculosis
(Global Alliance for Tb Drug Development) una
asociación público privada con el mismo propósito.
NUEVAS GENERACIONES DE FLUOROQUINOLONAS
(levofloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina)
Estas son derivados del ácido carbónico, que ejercen su acción
antituberculosa a través de la inhibición de la ADN-girasa.
Como todos ellos actúan en el mismo nivel pueden presentar
distintos grados de resistencia cruzada entre ellos
Las fluoroquinolonas de primera generación como la norfloxacina,
tienen poca utilidad porque requieren dosis muy elevadas.
En cambio las de segunda generación como ofloxacina y en menor
grados la ciprofloxacina, han mostrado tener buena actividad in
vitro contra el M. tb y ya existe suficiente experiencia clínica como
para emplearlas como fármacos de elección un retratamiento
Las de tercera generación como la levofloxacina y de cuarta
como la moxifloxacina y la gatifloxacina, tienen mejores
concentraciones que las anteriores.
De lo que no cabe duda es que las fluoroquinolonas son el pilar
principal del tratamiento de los enfermos con tuberculosis
multiresistente y las que condicionan un mejor pronóstico
De lo que actualmente se conoce podemos concluir:
a. No todas los fluoroquinolonas tienen la misma eficacia.
La menos activa es la ciprofloxacina, que no debe ser
empleada. Es indudable que los nuevos representantes de
este grupo: levofloxacina, moxifloxacina y gatifloxacina son
mejores que la ofloxacina, la mas utilizada recientemente.
b. Para el tratamiento de la TB MDR/XDR deberían de utilizarse
las quinolonas más efectivas y de menor toxicidad,
levofloxacina a altas dosis (1,000 mg/día) o moxifloxacina
(400 mg/día)
c. Desde hace más de diez años se ha planteado la posibilidad
de acortar el tratamiento de la tuberculosis con el empleo
de alguna fluoroquinolona.
Con la aparición de la moxifloxacina aumentaron los
estudios experimentales en ratones y se ha podido ver que
las asociaciones medicamentosas con moxifloxacina son
capaces de esterilizar el pulmón y el bazo, dos meses antes
que los tratamientos actuales.
La moxifloxacina parece con una actividad bactericida
cercana a la de la isoniacida y un poder esterilizante
parecido al de la rifampicina. Se cree que también actuaría
sobre los bacilos latentes.
Sin embargo publicaciones más recientes han planteado la
duda de que estos hallazgos reportados en ratas sean
aplicados en el humano.
Se requieren más estudios para definir cual será el papel en
los tratamientos iniciales de la tuberculosis en humanos y
para decidir que droga podrá reemplazar con mayor ventaja
en el esquema actual de HRZE.
Estos son antibióticos de administración oral, que actúan
interfiriendo la síntesis proteica temprana.
Tienen un espectro de actividad muy amplio sobre bacterias
gram positivas aeróbicas y anaeróbicas, incluyendo el
S. aureus-meticilino resistente, S. epidermitis y enterococos
El más utilizado hasta ahora en tuberculosis , el linezolid,
como el resto de los integrantes de esa familia (PNU-
100480, sutezolid y esperezolid), tienen actividad
antituberculosa y ya se están empleando de manera
experimental en enfermos con tuberculosis XDR
DERIVADOS DE LAS OXAZOLIDINONAS
( linezolid, PNU-100480, AZT-5847
Es una droga que podría ser de elección en el manejo de casos
TB/MDR/XDR sino fuera por su elevado perfil de toxicidad a
largo plazo (anemias y/o trombocitopenias severas y
neuropatías periféricas y del nervio óptico) y por su
elevadísimo precio
Estos inconvenientes parecen disminuir sin perder la
eficacia, cuando la dosis se reduce a la mitad (600mg/día) o
incluso a la cuarta parte (300mg/día), aunque estos aún en
la actualidad son temas controvertidos.
Actualmente estudios demuestran que el PNU-100480 (PNU)
es más potente que el linezolid y mejora significativamente la
actividad bactericida de varias combinaciones antituberculosas,
incluyendo moxifloxacina, sugiriendo que puede ser el nuevo
candidato para acortar el tratamiento de la tuberculosis.
Una serie de estos compuestos parientes del metronidazol, han
demostrado ser bactericidas contra el M. tuberculosis tanto
invitro como in vivo.
Uno de ellos el nitroimidazopyrano denominado PA-824 que
demostró ser el más activo, han evidenciado que tiene una
actividad similar a la isoniacida, siendo su espectro de acción
muy reducido, o sea, muy especifico para la tuberculosis.
Al igual que la isoniacida, el PA-824 ejerce su acción sobre los
bacilos en fase de multiplicación exponencial, aunque también
se dice que parece actuar sobre los latentes.
NITROINMIDAZOLES ( PA-824 Y OPC-67683)
Este esteriliza el pulmón y bazo de ratas infectadas en un
tiempo más corto que la quimioterapia convencional.
También parece actuar en forma intermitente y así la asociación
LL3858-pirazinamida-rifapentina administrada una vez por
semana tuvo la misma eficacia que HRZ 5 veces por semana en
ratas.
Esta actualmente en fase II para su evaluación en tuberculosis
humana.
PYRROLES ( LL3858)
Se empezó a estudiar como un análogo del etambutol, tiene
una estructura quimica y un mecanismo de acción diferente a
este fármaco, lo que sugiere que es una droga nueva.
Actúa por inhibición de la síntesis de la pared celular
micobacteriana y potencia la acción de isoniacida y rifampicina,
acortando el tiempo de tratamiento de la tuberculosis
experimental en ratones. Esta en fase I de investigación
ETILENDIAMINAS ( SQ 109)
Aunque invitro algunos macrólidos como la roxitromicina,
claritromicina y azitromicina han demostrado tener actividad
antimicobacteriana, con buenas concentraciones, en realidad
esto no ocurre en todos los casos y no existe suficiente
experiencia clínica para poder recomendar su uso.
NUEVOS MACROLIDOS
En cambio la claritomicina y la azitromicina, son muy activas
frente a las micobacterias ambientales, de modo que son la
base del tratamiento de muchas micobacteriosis.
Tambien estan siendo empleadas para tratar la lepra resistente
o intolerante a la rifampicina.
NUEVAS INDICACIONES
DE OTROS ANTIMICROBIANOS
La experiencia con esta droga en el tratamiento de la
tuberculosis es limitada, es probablemente mucho más activa
de los que se le ha considerado hasta ahora, con posible acción
sobre los bacilos intra y extracelulares.
El principal inconveniente para su uso es su limitada
disponibilidad en el mercado, por ser una droga que ha sido
relegada casi exclusivamente para el tratamiento de la lepra.
CLOFAZIMINA
Recientemente ha sido re-empleada formando parte de
algunos esquemas estandarizados en países donde esta
disponible, con buenos resultados. Ya que se puede considerar
como el primer fármaco a utilizar de entre los que integran el
denominado grupo 5 de las drogas antituberculosas.
Los antibióticos betalactamicos no han sido empleados en el
tratamiento de la tuberculosis porque M. tuberculosis es
resistente natural a la mayoría de ellos in vitro, debido a la
acción de una betalactamasa clase A que produce el bacilo
tuberculoso, que hidroliza las penicilinas y las cefalosporinas
AMOXICILINA MAS ACIDO CLAVULANICO
Esta resistencia puede ser evitada en dos formas :
a. Inhibiendo la betalactamasa con el ácido clavulánico
b. Usando un antibiótico de esta familia que no sea un sustrato
La asociación de amoxicilina y un inhibidor de las
betalactamasas como el ácido clavulánico, se ha mostrado
activa in vitro frente a M. tuberculosis y tiene actividad
bactericida precoz en pacientes con tuberculosis pulmonar.
Esta asociación ha sido utilizada también exitosamente junto a
otras drogas de segunda línea en algunos pacientes con
TB-MDR/XDR.
Estos ofrecen la segunda posibilidad para obviar resistencia
natural de M. tuberculosis a los betalactamicos.
Existen dos carbapenems: meropenem e imipenem que son
activos in vitro frente al M. tuberculosis, tanto solos como
asociados a acido clavulánico.
CARBAPENEMS
En cualquier caso, el desconocimiento de su perfil de toxicidad
a largo plazo y su elevado precio los transforman en un grupo
de fármacos a los cuales solo se puede recurrir en condiciones
extremas.
Una de las drogas más antiguas y que más se ha usado en el
tratamiento de la tuberculosis, a pesar que siempre se le ha
considerado poco efectiva.
Su elevada toxicidad, sobre todo en los pacientes infectados
con VIH acabo por excluirla del arsenal terapéutico.
TIOACETAZONA
Además de tener resistencia cruzada parcial con la etionamida.
Se trata de una droga a la cual es mejor olvidar.
Los intentos por potenciar la terapia de la tuberculosis
agregando inmunomoduladores también llamados
inmunofármacos o inmunopotenciadores, hasta ahora no han
dado los resultados esperados, a pesar de ser esta una línea de
investigación muy razonable..
INMUNOMODULADORES O INMUNOFARMACOS
En la terapéutica antimicrobiana el gran capítulo a desarrollar
lo constituyen los inmunomoduladores que asociados a los
antibióticos y quimioterápicos, fueran capaces de potenciar los
actuales esquemas antituberculosos.
Actualmente se esta investigando una serie de derivados con
acción inmunoprotectora , como anticuerpos monoclonales,
nuevas vacunas, diversas citoquinas y otros agentes
microbiológicos inmunopotenciadores.
El empleo de interferón gamma en nebulizaciones y las
inyecciones subcutáneas de interleukina 2, por ejemplo solo
han mostrado discretos efectos para el tratamiento de algunas
tuberculosis resistentes.
• Interferon gamma, interferón alfa
• Bloqueadores TNF alfa, talidomida
• Interleuquinas: IL 2 – IL 12
• Vacunas inmunomoduladoras (M vaccae)
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Tratamiento de la Tuberculosis

  • 2.
  • 3.
  • 4.
  • 5. PRINCIPIOS ESENCIALES DE LA QUIMIOTERAPIA Existen tres condiciones importantes para un buen TAES: 1. Tratamiento SIEMPRE con asociación de 4 ó 5 fármacos a los que pueda ser sensible el bacilo m. tuberculosis. 2. Tratamiento prolongado 3. Estrictamente supervisado en boca por personal entrenado
  • 6. SIMPLIFICACION DEL TRATAMIENTO Se pretende utilizar el tratamiento de la tuberculosis como un instrumento de la salud pública orientado a su eliminación. Busca alcanzar la más alta cobertura y las mayores tasas de curación. Esto implica la quimioterapia haciéndola más barata, más aceptable, por parte de los enfermos y más fácil de administrar por los servicios de salud.
  • 7. PRINCIPIOS ESENCIALES DE LA QUIMIOTERAPIA El mecanismo de aparición de resistencias depende de la existencia inicial, en toda la población bacteriana, de unos pocos bacilos mutantes resistentes naturales. Para evitar las resistencias, las drogas deben administrarse asociadas. Si el tratamiento no se prolonga lo suficiente, muchos enfermos no curan, ya que después de una mejoría clínica y bacteriológica más o menos prolongada, frecuentemente se producen recaídas a partir de poblaciones bacilares que se mantienen latentes.
  • 8. TRATAMIENTOS AMBULATORIOS • Se comprobó a través de estudios que el reposo en cama, no es necesario cuando se dispone de quimioterapia efectiva. • Más aún que el contagio es el mismo en los familiares de los enfermos que permanecen en sus casas bajo tratamiento. • Así se pueden curar decenas de pacientes en sus hogares.
  • 9. QUIMIOTERAPIA EN DOS FASES • Al inicio del tratamiento hay que administrar las mejores asociaciones de drogas, pues es entonces cuando existe la población bacilar más numerosa y cuando cualquier debilidad del esquema terapéutico puede llevar al desarrollo de la temida resistencia bacteriana. • En cambio el objetivo durante la segunda y prolongada fase del tratamiento es destruir a la POBLACION RESIDUAL, los bacilos que persisten en estado latente y en el interior de los macrófagos.
  • 10. SIMPLIFICACIONES DE LA SEGUNDA FASE • Es necesario facilitar la adherencia de los enfermos durante los prolongados meses de quimioterapia que demanda la segunda fase. • Esto se logra con los tratamientos intermitentes y con la simplificación de terapias orales. • La terapia intermitente facilita la administración ambulatoria de cada fármaco bajo estricta supervisión.
  • 11. QUIMIOTERAPIA ABREVIADA Se dispone ahora de asociaciones terapéuticas más potentes, lo que no solo ha permitido abreviar el tratamiento de la tuberculosis sino, lo que es más importante, lo ha hecho mucho más efectivo.
  • 12. QUIMIOTERAPIA ABREVIADA Principios en los que descansa el tratamiento moderno: 1. Necesidad de asociar fármacos, para evitar la selección de cepas bacterianas resistentes. 2. Necesidad de prolongar el tratamiento para poder eliminar todas las poblaciones bacilares. 3. Conveniencia de administrar cada medicamento en una sola toma diaria y bajo observación directa, para asegurarse que el enfermo recibe con regularidad todo el tratamiento prescrito.
  • 13. TRATAMIENTOS PROLONGADOS El tiempo óptimo de tratamiento para curar a un enfermo nuevo y prevenir las recaídas, ha oscilado al principio de la historia de 18 a 24 meses (HS y PAS), pasando por 12 meses (HRS, HRE), hasta los actuales 6 meses (HRZ, HRZE).
  • 14. ISONIAZIDA Se considera como la droga primaria para la quimioterapia de la tuberculosis. El descubrimiento de la isoniazida fue bastante fortuito. En 1945, Chorine anunció que la nicotinamida poseía una acción tuberculostática. El examen de los compuestos afines a la nicotinamida reveló que muchos derivadas de la piridina, poseen actividad tuberculostática, entre ellos figuran análogos del ácido isonicotínico.
  • 15. La isoniazida es bactericida para los microorganismos en rápida división. Aunque el mecanismo de acción de la isoniazida es desconocido, hay varias hipótesis; efectos sobre los lípidos, biosíntesis de ácidos nucleicos y glucólisis . Se ha sugerido una acción primaria de la isoniazida que inhibe la biosíntesis de los ácidos micólicos, importantes constituyentes de la pared celular micobacteriana. ISONIAZIDA
  • 16.
  • 17. POBLACIONES EN FASE DE INHIBICION ACIDA Su crecimiento es inhibido por el ambiente ácido y por la deficiente oxigenación que existe en zonas inflamatorias de la pared cavitaria. Constituyen junto con la población en fase de multiplicación intermitente la denominada FLORA PERSISTENTE, principal fuente de las RECAIDAS bacteriológicas de la tuberculosis. El medicamento más activo para esta población es la PIRAZINAMIDA, dado que la acción de la isoniacida y rifampicina disminuye prácticamente a la mitad cuando el pH pasa de 6.6 a 5.4, mientras que la pirazinamida actúa con la acidificación del medio
  • 18. PIRAZINAMIDA Mecanismo de acción: no se conoce con exactitud el mecanismo de acción de la pirazinamida. Las cepas de Mycobacterium tuberculosis excretan una enzima, la pirazinamidasa que convierte la pirazinamida en ácido pirazinoico. Es posible que este metabolito sea, al menos parcialmente, el responsable de la actividad de la pirazinamida: estudios "in vitro" han puesto de manifiesto que el ácido pirazinoico reduce el pH a un nivel que impide el crecimiento de la M. tuberculosis.
  • 19. PIRAZINAMIDA La pirazinamida exhibe una acción bacterióstatica o bactericida según las concentraciones que alcance en el lugar infectado y de la susceptibilidad del microorganismo. Sus efectos más significativos tienen lugar cuando el M.TB crece lentamente como, por ejemplo, dentro de los macrófagos. La experiencia acumulada indica que la pirazinamida es más eficaz en los primeros estadíos de la enfermedad, probablemente debido al menor número de macrófagos existentes en esos momentos. El Mycobacterium tuberculosis es el único microorganismo susceptible a la pirazinamida
  • 20.
  • 21. POBLACIONES EN FASE DE MULTIPLICACION INTERMITENTE Presentan largos períodos en que permanecen LATENTES o DURMIENTES, con actividad metabólica ocasional, de pocas horas. Estos son los causantes junto con los que están en el medio ácido de las RECAIDAS bacteriológicas tras el termino del tratamiento. El medicamento de elección más activo para esta población es la RIFAMPICINA, fundamentalmente por la rapidez de comienzo de su acción (15 a 20 min en comparación a la isoniacida que son más de 6 horas para empezar a matar bacilos)
  • 22. RIFAMICINAS Son un grupo de antibióticos macrocíclicos complejos estructuralmente similares producidos por el Streptomyces mediterranei, la rifampicina es un derivado semisintético de uno de ellos la rifampicina B. Actividad antibacteriana Inhibe el crecimiento de casi todas las bacterias grampositivas y de muchos microorganismos grannegativos como Escherichia coli, Pseudomonas, Proteus positivos y negativos, Klebsiella. La rifampicina es muy activada contra Staphylococcus aureus. Las concentraciones bactericidas son de 3 a 12 ng/ml. La droga también es muy activa contra Neisseria meningitidis y H. influenzae . La rifampicina ejerce una acción claramente inhibitoria para las especies de Legionella en cultivos celulares y en modelos animales.
  • 23. Mecanismo de Acción La rifampicina inhibe la RNA polimerasa dependiente del DNA de las micobacterias y otros microorganismos, llevando a la supresión de la iniciación de la formación de cadenas (pero no de la elongación de las mismas) en la síntesis de RNA en las mitocondrias de los mamíferos, se necesitan para ello concentraciones de la droga mucho mayores que para la inhibición de la enzima bacteriana, la rifampicina es bactericida, tanto para organismos intracelulares como extracelulares.
  • 24.
  • 25. POBLACIONES EN FASE DE MULTIPLICACION INTERMITENTE A la capacidad de los fármacos de eliminar poblaciones bacilares en medio ácido y a las que están en fase de multiplicación esporádica, se le denomina ACTIVIDAD ESTERILIZANTE, que se puede medir según el número de recaídas que se producen en los dos años siguientes de terminado el tratamiento ( aunque un enfermo también puede volver a enfermar de tuberculosis después de haber sido dado de alta como curado, por una nueva actividad exógena)
  • 26. POBLACION PERSISTENTE O TOTALMENTE DURMIENTE Son aquellos que permanecen en latencia por periodos tan largos que ninguna droga podría eliminarlos. Serian bacilos sin actividad metabólica, por lo que no podrían ser destruidos por los fármacos y sólo los mecanismos de defensa individuales serían capaces de controlarlos. Teóricamente esta población sería una de las responsables de las recaídas en pacientes con inmunodeficiencias severas. La importancia clínica de esta ultima subpoblación bacilar es dudosa, ya que cabe suponer que los microorganismos que permanecen demasiado tiempo en un medio desfavorable para ellos, también envejecen, pierden su virulencia y eventualmente mueren.
  • 27. H R S Bacilos en activa multiplicación (extracelulares y en paredes cavitarias) Buena asociación: acción bactericida (eliminación de bacilos extracelulares) Mala asociación: fracasos con resistencia bacteriana Bacilos en lenta multiplicación (intracelulares y en lesiones caseosas cerradas) Tiempo suficiente: acción esterilizante(eliminación de bacilos “persitentes”) Tiempo insuficiente: reactivación con bacilos sensibles R Z H DROGAS DROGAS BACTERICIDAS ESTERILIZANTES CURACION PERMANENTE
  • 28. Aunque las principales drogas esterilizantes son la RIFAMPICINA Y LA PIRAZINAMIDA, la isoniacida en forma más lenta e imperfecta también los es , aunque su misión sería la de hacerse cargo de los pocos mutantes naturalmente resistentes a la rifampicina que todavía persistan
  • 29. ETAMBUTOL Actividad antibacteriana Casi todas las cepas de M. tuberculosis y M. Kansaii son sensibles al etambutol. La sensibilidad de otros microorganismos atípicos es variable. El etambutol no tiene efecto sobre otras bacterias. Suprime el crecimiento de bacilos tuberculosos resistentes a la isoniazida y estreptomicina. La resistencia al etambutol se desarrolla muy lentamente y con dificultad in vitro. Las micobacterias captan etambutol rápidamente cuando la droga se añade a cultivos que están en la fase de crecimiento , pero el crecimiento no se inhibe mayormente antes de unas 24 horas; la droga es tuberculostática.
  • 30. El etambutol es un bacteriostático, aunque también muestra efectos bactericida si las concentraciones son lo suficientemente elevadas. Actúa inhibiendo la transferencia de los ácidos micólicos a la pared celular e inhibe la síntesis de arabinogalactano, un polisacárido clave en la estructura de la pared celular de las micobacterias y en donde se forman las moléculas de ácido micólico. Es activo únicamente en bacterias en fase de multiplicación activa. Prácticamente todas la cepas de Mycobacterium tuberculosis, M. kansaii y otras del complejo M.avium son sensibles al etambutol. La sensibilidad de otros microorganismos no tuberculosos es variable, además no tiene efecto alguno en otras bacterias.
  • 31.
  • 32. ESTREPTOMICINA Mecanismo de acción La estreptomicina al penetrar la pared y la membrana celular de las bacterias, se fija a la subunidad menor de los ribosomas de esta, conocida como la subunidad 30S y no deja que se forme el complejo de iniciación durante la fabricación de proteínas de las bacterias. Los aminoglucósidos como la estreptomicina, poseen moléculas catiónicas que producen fisuras o un rompimiento de las barreras de protección de las bacterias (membrana y pared celular) provocando una mayor absorción del antibiótico, favoreciendo la salida del contenido celular y por lo tanto la muerte de las bacterias.
  • 33.
  • 34.
  • 35.
  • 36.
  • 37.
  • 38.
  • 39. TIPOS DE TUBERCULOSIS SEGÚN SU POSIBLE PATRON DE SENSIBILIDAD A DROGAS • Casos nuevos, nunca antes tratados • Casos previamente tratados con drogas antituberculosas - Recaídas y abandonos recuperados - Fracasos al tratamiento - Tuberculosis con resistencia probada a drogas
  • 40.
  • 41.
  • 42.
  • 43.
  • 44. En base a todo lo anterior el esquema ideal de tratamiento de todas las formas de tuberculosis y el que debe recomendarse en todos los casos nuevos deberá incluir : CATEGORIA I ( Casos Nuevos ) : Pulmonares, Extrapulmonares y Embarazadas 2 HRZE 6 / 4 H3R3
  • 45. ¿¿¿ QUE ES UN CASO NUEVO??? Paciente con diagnostico de tuberculosis pulmonar o extrapulmonar que nunca ha sido tratado por tuberculosis o que ha tomado medicamentos antituberculosos por menos de un mes. Estos casos pueden tener baciloscopia negativa, positiva o cultivo positivo o pueden tener la enfermedad en otro sitio anatomico
  • 46. La OMS en su más reciente publicación recomienda que las asociaciones intermitentes NO DEBEN SER INDICADAS a enfermos infectados con el VIH, porque se ha demostrado que favorecen el desarrollo de resistencias a rifampicina. Por esa misma razón, en nuestro país, además de este tipo de población también a los privados de libertad se administra tratamiento diario en las dos fases. Por lo tanto debe insistirse en que la mejor recomendación es la de administrar todo el tratamiento diariamente en las poblaciones de alto riesgo. POR LO TANTO DEBE INSISTIRSE EN QUE LA MEJOR RECOMENDACIÓN ES LA DE ADMINISTRAR TODO EL TRATAMIENTO DIARIAMENTE
  • 47. El resultado de la baciloscopia positiva al segundo mes ha sido motivo de amplias discusiones. Sin embargo parece claro que aunque en algunos casos pueden tratarse de la eliminación de bacilos muertos o no viables, que no crecen en los cultivos, en otro implica la mantención de una elevada carga bacilar. Puede producirse porque el paciente es portador de bacilos con resistencia inicial a la H que puede comprometer el resultado de la terapia
  • 48. Puede producirse porque el paciente es portador de bacilos con resistencia inicial a la H, que no se van a beneficiar del potente efecto de esta droga durante las primeras semanas de tratamiento y por lo tanto menor probabilidad de negativizar la Bk al segundo mes, o porque es portador de elevadísimas cargas bacilares iniciales, como es el caso de las tuberculosis cavitarias.
  • 49. Otro factor importante es la DOSIFICACION EXACTA de los medicamentos que debe de ajustarse al peso exacto del enfermo. Actualmente la OMS recomienda calcularlos dentro de un rango. Salvo en las personas de la tercera edad es recomendable acercarse más al rango superior, especialmente en el caso de la R, ya que se ha visto que cuando se administran dosis menores a 10 mg/kg de peso, tienden a aumentar los fracasos.
  • 50. DOSIS RECOMENDADAS DOSIS DIARIA TRES VECES POR SEMANA MEDICAMENTO INDIVIDUALIZADO DOSIS Y RANGO (mg/kg/peso) DOSIS MAXIMA mg DOSIS Y RANGO (mg/kg/peso) DOSIS MAXIMA DIARIA (mg) Isoniacida (H) 100 mg o 300 mg 5 (4- 6 ) 400 10 (8-12) 700 Rifampicina(R) 300 mg 10 ( 10-12) 600 10 (10-12) 600 Pirazinamida (Z) 500 mg 25 (20-30) 1,800 35 (30-40) _____ Etambutol (E) 400 mg 20 (15-25) 1,600 30 (25-35) _____ Estreptomicina (S) 15 (12-18) 1,000 15 (12-18) 1000 DOSIS OPTIMAS DE MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSOS INDIVIDUALIZADOS
  • 51. El problema esencial siempre es proteger a la R del posible desarrollo de resistencias . La mejor manera de hacerlo consiste en ASEGURAR la supervisión ESTRICTA de todas las tomas en las dos fases de tratamiento. En los países donde esto no es posible se recomienda administrar en la segunda fase H + R diariamente, combinadas, es decir en la misma tableta. Ya que la mejor manera de desarrollar resistencias a R se da en los esquemas intermitentes.
  • 52. COMBINADO 4 DROGAS COMBINADO 2 DROGAS isoniacida 75+Rifampicina 150mg+ Pirazinamida 400mg+Etambutol 275mg (NUMERO DE TABLETAS SEGÚN RANGO DE PESO) Isociacida 200 mg + Rifampicina 150 mg (NUMERO DE TABLETAS SEGÚN RANGO DE PESO) 30-39 kg 40-54kg 55-70 kg > 70 kg 30-39 kg 40-54kg 55-70 kg > 70 kg 2 3 4 5 2 3 4 5 DOSIS OPTIMAS DE MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSOS COMBINADOS
  • 53. DEFINICION DE RECAIDA • NORMA 2007 Paciente que anteriormente ha sido declarado curado de una tb pulmonar BK (+), pero que de nuevo presenta una tb con Bk (+), independientemente del tiempo que se presentó. • NORMA 2011 Paciente que anteriormente ha sido declarado curado o con tratamiento terminado de una tb pulmonar BK (+), pero que de nuevo presenta una tb con Bk (+) o cultivo positivo, independientemente del tiempo que se presentó Fuente: Guías OMS cuarta edición, año 2010. pagina 27
  • 54. DEFINICION DE FRACASO TERAPEUTICO • NORMA 2007 Paciente que sigue presentando o vuelve a presentar una baciloscopia positiva al inicio del quinto mes o mas de tratamiento • NORMA 2011 Art. 4. Terminología Paciente que al inicio de quinto mes o mas de tratamiento presenta baciloscopias de esputo o cultivo positivo, además de las baciloscopias de esputo, este debe ser confirmado con cultivo positivo Fuente: Guías OMS cuarta edición, año 2010. pagina 27 y 58
  • 55. ¿¿¿ QUE ES UN ABANDONO RECUPERADO ??? CASO QUE RETORNA AL TRATAMIENTO CON BACTERIOLOGIA POSITIVA, HABIENDO INTERRUMPIDO SU TRATAMIENTO POR DOS MESES O MAS
  • 56. TRATAMIENTO DE RECAIDAS Y ABANDONOS DEL TRATAMIENTO INICIAL Las recaídas y abandonos recuperados del esquema primario tienen características bacteriológicas comunes y en general se manejan de forma parecida A todos los casos de recaídas y abandonos de tratamiento, así como a todos los enfermos antes tratados se les deberá practicar un estudio de sensibilidad a las drogas empleadas.
  • 57. . Estas pueden ser tempranas o tardías , siendo más frecuentemente las que aparecen en los primeros 6 a 12 meses después de terminado el tratamiento. Desde un punto de vista conceptual suelen originarse en la población bacilar persistente o latente que no se ha dividido durante la administración del tratamiento inicial y en la cual por lo tanto, no se han dado las condiciones necesarias para seleccionar mutantes resistentes y por eso estos enfermos teóricamente podrían reiniciar tratamientos con el mismo esquema utilizado previamente.
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  • 60. El diagnóstico de recaída debe de confirmarse a través de baciloscopía y cultivo
  • 61. TRATAMIENTO DE RECAIDAS Y ABANDONOS DEL TRATAMIENTO INICIAL Cuando un paciente abandona y retorna nuevamente con baciloscopías positivas, deberá de reiniciarse la terapia desde el día CERO. En cambio si presenta baciloscopías negativas, se puede continuar con la misma asociación que tenía al momento del abandono, hasta completar el número de dosis que faltaron.
  • 62. TRATAMIENTO DE RECAIDAS Y ABANDONOS DEL TRATAMIENTO INICIAL Si el enfermo vuelve a consultar más de un año después de haber abandonado el tratamiento y su enfermedad aparece como inactiva, deberá seguirse su evolución, practicando baciloscopías y cultivos cada tres meses durante un año y sólo se reiniciará el tratamiento si estos exámenes se hacen positivos.
  • 63. • En base a todo lo anterior el esquema ideal de retratamiento de tuberculosis y el que debe recomendarse en todos los casos antes tratados debería ser en nuestro medio : CATEGORIA RETRATAMIENTO ( Casos Antes Tratados ) : Recaidas, Abandonos Recuperados, Reinfecciòn 4 HRZE 6 / 5 H3R3E3
  • 64. TRATAMIENTO DE LOS FRACASOS DEL ESQUEMA PRIMARIO Esto puede deberse a que nunca negativizó las baciloscopías o a que después de negativizarlas estas se volvieron a hacer positivas, debido al fenómeno de FALL AND RISE o sea descenso y ascenso de la población bacilar durante el tratamiento, lo que implica gran probabilidad de fracaso con desarrollo de resistencia a las drogas empleadas
  • 65. TRATAMIENTO DE LOS FRACASOS DEL ESQUEMA PRIMARIO Siempre es necesario demostrar los fracasos con desarrollo de resistencia mediante estudio de susceptibilidad a las drogas empleadas.
  • 66. • Por la alta resistencia a INH en nuestro país y Monorresistencias a otras drogas debe recomendarse en todos los Fracasos de tratamiento: OTROS ESQUEMAS( Dosis altas de HR) : Fracasos de Cat I y Fracasos de Retratamientos * High doses HR: HRZE * Hasta tener resultado de Genexpert o PSD
  • 67.
  • 68. CONTROLES DURANTE EL TRATAMIENTO Durante el tratamiento es recomendable indicar una visita médica , por lo menos al segundo, cuarto y sexto mes de evolución, con el objetivo de motivar constantemente para que continúen su tratamiento en forma regular, indicar los controles bacteriológicos que correspondan y estar alertas a cualquier toxicidad o reacción adversa.
  • 69. CONTROLES DURANTE EL TRATAMIENTO Pesar al enfermo regularmente, para ajustar las dosis de los medicamentos a medida que vayan mejorando y para evaluar mejor a los que no mejoren su estado general y no recuperen peso durante las primeras semanas de tratamiento, lo que puede conllevar a un peor pronóstico.
  • 70. CONTROLES DURANTE EL TRATAMIENTO En estas visitas se hará una evaluación clínica y una baciloscopía, por lo menos mientras que el enfermo tenga expectoración, aunque a medida se acerca la curación las muestras obtenidas pueden ser de no buena calidad (saliva o secreciones faríngeas), las que igualmente DEBEN SER PROCESADAS
  • 71.
  • 72. A todos los casos de recaídas, abandonos de tratamiento, así como en todos los enfermos antes tratados, se les deberá practicar un ESTUDIO DE SENSIBILIDAD A LAS DROGAS EMPLEADAS.
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  • 82. UNA PROPUESTA DE TRATAMIENTO RAZONABLE Caso nuevo 2HRZE / 4 HR TAES EXCELENTE Tx intermitente NO BUEN TAES Tx DIARIO FRACASO CULTIVO + TSD Bk (+) al 2do mes Bk (+) al inicio del 5to mes Vigilancia de los fracasos 4HRZE /5HRE RESISTENTE A 1RA LINEASUSCEPTIBLE TRATAMIENTO CON DSL
  • 83.
  • 85. 85 Nuevos Esquemas de tratamiento para TB Resistente El objetivo principal de los nuevos esquemas y la investigación de nuevos medicamentos antituberculosos es reducir el tiempo de tratamiento con una buena eficacia y efectividad.
  • 86. • Ma Z, et al. Lancet 2010; 375: 2100–09 Nuevos fármacos y su posible aporte al tratamiento inicial
  • 87. Nuevos Esquemas de tratamiento para TB Sensible Esquemas con dosis altas de Rifampicina
  • 88. Nuevos Esquemas de tratamiento para TB-MDR Esquemas con dosis altas de Isoniacida
  • 89. 89
  • 90. Nuevos fármacos y su posible aporte al manejo de casos TB/MDR
  • 91. Durante los últimos años se han realizado numerosas investigaciones en busca de nuevos medicamentos o derivados de otros ya conocidos y nuevas formas terapéuticas que sean capaces de mejorar el tratamiento de la tuberculosis y de esta forma intentar el control de la enfermedad. Son cuatro los caminos principales que se están investigando: 1.- Nuevas drogas con acción frente a M. tuberculosis 2.- Nuevo uso de antimicrobianos a los que se les presumía escasa o nula acción frente a la tuberculosis 3.- Inmunomoduladores 4.- Nuevas vías de administración
  • 92. NUEVAS RIFAMICINAS (rifabutina, rifapentina, rifazalid) La rifabutina se ha convertido en un buen reemplazante de la rifampicina en los esquemas iniciales de los enfermos infectados por el VIH que necesitan tratamiento con inhibidores de protesas, porque tienen una menor acción de inducción enzimática a nivel hepático. También ha mostrado su utilidad como uno de los medicamentos básicos en el tratamiento de las enfermedades producidas por micobacterias ambientales de crecimiento lento, aunque la rifampicina también tiene una buena acción en estos casos
  • 93. Por su parte la gran ventaja de la rifapentina es la de ser una de las rifamicinas de acción más prolongada, con una vida media de 14 a 18 horas en adultos normales, es decir 5 veces mayor que la rifampicina, lo que permite su administración una vez por semana y facilita la supervisión del tratamiento. Además tiene una mayor capacidad de penetración en los macrófagos (25 a 50 veces más que la rifampicina). A las dosis de 600mg ha sido utilizada junto a la isoniacida, despues de una fase diaria de dos meses; pero esta asociación tuvo una tasa inaceptable de recaídas, muchas de ellas con resistencia adquirida a la rifampicina, especialmente en tuberculosis avanzadas y en enfermos infectados por el VIH
  • 94. En cambio esquemas de rifapentina en dosis de 900 mg, asociada a isoniacida o moxifloxacina, dos veces por semana, han permitido acortar el tratamiento a 4 meses en modelos experimentales de ratas. Existen otras rifamicinas como FCE 22250, GCP 29861, R76-1, en las que se tiene todavía muy poca experiencia. Entre ellas destaca el rifazalid que representa una nueva generación de ansamicinas, las cuales han sido desarrolladas como una posible reemplazante de la rifampicina, por su superior actividad antimicrobiana, vida media más larga y los altos niveles intracelulares que alcanza.
  • 95. Sin embargo la rifapentina presenta resistencia cruzada total con la rifampicina y la rifabutina en el 80% al 85% de los casos, aunque la significación clínica de este hecho nunca ha sido validada. Esto unido a su elevado precio, inutiliza a estas dos drogas, rifabutina y rifapentina, para el tratamiento de la tuberculosis multiresistente.
  • 96. 96 1. Linezolid 2. Cefepime + EMB 3. Imipenem 1gm c/12h EV (30mg/K/d si peso<50k) 4. Meropenem 5. Metronidazol 6. Thioridazine 7. Claritromicina 8. Clofazimine 9. Diclofenaco, Ibuprofeno, Aspirina 10. Gallium 11. Vit D + Zn 12. Acido ascórbico Medicamentos propuestos en tratamiento de TB XDR y TDR
  • 97. 97 Synergistic antimycobacterial activity between ethambutol and the beta-lactam drug CEFEPIME. • The activity of cefepime alone and in combination with ethambutol was assessed, using the BACTEC radiometric system, on 33 mycobacterial strains, 14 Mycobacterium avium complex (MAC), 6 isolates of M. malmoense, and 13 multidrug-resistant (MDR) isolates of M. tuberculosis. • All tested mycobacteria were resistant to 8 mg/l cefepime. • However, at a concentration of 32 mg/l cefepime was active on 7/13 (54%) MDR isolates of M. tuberculosis and 2/6 (33%) M. malmoense strains. All MAC strains were also resistant to this concentration. • Synergistic antimycobacterial effects were seen for the combination of cefepime and ethambutol against all isolates of MAC and M. malmoense and on 4/13 (31%) MDR M. tuberculosis isolates. • Moreover, this drug combination rendered 17/24 (71%) initially resistant mycobacterial strains susceptible. • These promising results suggest that the antimycobacterial activity of combinations of beta-lactam drugs and ethambutol should be studied further. Abate G, Hoffner SE. Diagn Microbiol Infect Dis. 1997 Jul;28(3):119-22 Render= verter = revertir
  • 98. 98 The vitro efficacy of beta-lactam and beta-lactamase inhibitors against multidrug resistant clinical strains of Mycobacterium tuberculosis. • In vitro activity of beta-lactam antibiotics and their beta-lactamase inhibitor combinations were evaluated for their activity against clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis and M. tuberculosis H37Ra. • Agar dilution, the BACTEC 460 system and beta-lactamase activity tests were used. Results using the BACTEC 460 and enzyme activity tests showed the best beta-lactamase inhibitor for M. tuberculosis H37Ra to be clavulanic acid. • Cefazolin-clavulanic acid gave the lowest minimal inhibitory concentration (MIC) values using dilution tests and M. tuberculosis H37Ra. • beta-Lactam antibiotics were combined with clavulanic acid and tested for in vitro activity against 50 selected multidrug-resistant (MDR) and 50 susceptible clinical isolates. • Seventy-four percent (74%) of the isolates were inhibited by cefazolin- clavulanic acid combination. • These results suggested that an appropriate combination of beta-lactam and beta-lactamase inhibitors might be useful in the treatment of tuberculosis due to multidrug-resistant strains. Dinçer I, Ergin A, Kocagöz T. Int J Antimicrob Agents. 2004 Apr;23(4):408-11
  • 99. 99 Susceptibility of multidrug-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis to amoxycillin in combination with clavulanic acid and ethambutol. • Thirty clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis, 20 of which were multidrug-resistant (MDR), were tested for susceptibility to different combinations of amoxycillin, clavulanic acid and subinhibitory concentrations of ethambutol. • beta-Lactamase production was assessed semiquantitatively with the nitrocefin method and susceptibility testing was performed with the BACTEC method. • All isolates were beta-lactamase positive and were resistant to 16 mg/L amoxycillin. The MIC of amoxycillin in combination with clavulanic acid was > or =2 mg/L for 27/30 (90%) isolates. • Addition of subinhibitory concentrations of ethambutol significantly reduced the MIC of amoxycillin for all tested isolates. • Twenty-nine (97%) isolates had an MIC of amoxycillin of < or =0.5 mg/L when subinhibitory concentrations of ethambutol were added; this is well below the concentrations achievable in serum and tissue. Abate G, Miörner H. J Antimicrob Chemother. 1998 Dec;42(6):735-40
  • 100. 100 Contribution of beta-lactamases to beta-lactam susceptibilities of susceptible and multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis clinical isolates. • The beta-lactamases in 154 clinical Mycobacterium tuberculosis strains were studied. Susceptibilities to beta-lactam antibiotics, their combination with clavulanate (2:1), and two fluoroquinolones were determined in 24 M. tuberculosis strains susceptible to antimycobacterial drugs and in nine multiresistant strains. • All 154 M. tuberculosis isolates showed a single chromosomal beta-lactamase pattern (pI 4.9 and 5.1). • M. tuberculosis beta-lactamase hydrolyzes cefotaxime with a maximum rate of 22.5 +/- 2.19 IU/liter (strain 1382). • Neither amoxicillin, carbenicillin, cefotaxime, ceftriaxone, nor aztreonam was active alone. • Except for aztreonam, beta-lactam combinations with clavulanate produced better antimycobacterial activity. Segura C, Salvadó M, Collado I, Chaves J, Coira A. Antimicrob Agents Chemother. 1998 Jun;42(6):1524-6
  • 101. 101 Imipenem for treatment of tuberculosis in mice and humans. • Chemotherapy of tuberculosis caused by multiple-drug-resistant (MDR) strains is problematic because of choices limited to relatively inefficacious and toxic drugs. • Some beta-lactam antibiotics are active against Mycobacterium tuberculosis in vitro. We investigated the efficacy of imipenem in a mouse model of tuberculosis and in humans with MDR tuberculosis. • Mice infected with M. tuberculosis strain H37Rv were treated with isoniazid or imipenem. Residual organisms in lung and spleen and survival of imipenem-treated mice were compared to those of untreated or isoniazid-treated mice. • Ten patients with MDR tuberculosis also were treated with imipenem in combination with other first- or second-line agents; elimination of M. tuberculosis from sputum samples was measured by quantitative culture. • Although it was less effective than isoniazid, imipenem significantly reduced the numbers of M. tuberculosis organisms in lungs and spleens and improved survival of mice. • Eight of 10 patients with numerous risk factors for poor outcomes responded to imipenem combination therapy with conversion of cultures to negative. Seven remained culture- negative off of therapy. • There were two deaths, one of which was due to active tuberculosis. Organisms were eliminated from the sputa of responders at a rate of 0.35 log10 CFU/ml/week. • Relapse upon withdrawal of imipenem and development of resistance to imipenem in a nonresponder suggest that imipenem exerts antimycobacterial activity in humans infected with M. tuberculosis. Imipenem had antimycobacterial activity both in a mouse model and in humans at high risk for failure of treatment for MDR tuberculosis. Chambers HF, Turner J, Schecter GF, Kawamura M, Hopewell PC. Imipenem for treatment of tuberculosis in mice and humans. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Jul;49(7):2816-21
  • 102. 102 DIARILQUINOLINAS • R-207910. • Potente acción anti ATP sintasa de M. tuberculosis. Fase I. Umesh Lallo, Rishendran Naidoo, Anish Ambaram. Recenet advances in the medical and surgical treatment of multi-drug resistant tuberculosis. Curr Opin Pulm Med 2006;12:179-185.
  • 103. 103 NITROIMIDAZOPYRANS • PA-824 • Para Tx TBMDR. • Tiene actividad contra bacilo no replicante resistente. • Inhibe la síntesis de proteínas y lípidos. • Baja toxicidad y genotoxicidad. • Fase I 2005. Umesh Lallo, Rishendran Naidoo, Anish Ambaram. Recenet advances in the medical and surgical treatment of multi-drug resistant tuberculosis. Curr Opin Pulm Med 2006;12:179-185.
  • 104. 104
  • 105. 105
  • 106. 106
  • 107. 107 SYNERGISTIC ACTIVITIES OF CLARITHROMYCIN AND ANTITUBERCULOUS DRUGS AGAINST MULTIDRUG-RESISTANT MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS • Stephen J. Cavalieri,* Jon R. Biehle, And W. Eugene Sanders, Jr.. Antimicrobial Agents And Chemotherapy, July 1995, p. 1542– 1545 • Se determinó mediante método radiométrico BACTEC la susceptibilidad de 12 cepas de M. tuberculosis polirresistente a las drogas anti TB (Isoniacida, rifampicina, ethambutol, y pirazinamida), claritromicina, y sus metabolito, 14- hidroxiclaritromycina. Todas las muestras fueron resistentes a por menos dos drogas. • Las MIC de Claritromicina y su metabolito 14-hidroxiclaritromicina estuvieron en el rango indicando resistencia a >8.0 mg/ml para todas mas muestras. • La adición de claritromicina/14-hidroxiclaritromicina a las mezclas de drogas anti TB resultó en una reducción en 4 a 32 veces en las MICs de isoniacida, rifampicina, y ethambutol y convirtieron en susceptibles a las cepas resistentes. • Los resultados sugieren una interacción sinergística entre las drogas estándar anti TB y la claritromicina/14-hidroxiclaritromicina. • La habilidad de la claritromicina/14- hidroxiclaritromicina para mejorar la actividad de isoniacida, ethambutol, y rifampicina in vitro sugiere que esta combinación puede ser eficaz en el tratamiento de TBMDR.
  • 108. 108 EFFICACY AND SAFETY OF LINEZOLID IN MULTIDRUG RESISTANT TUBERCULOSIS (MDR-TB). A REPORT OF TEN CASES • Bent von der Lippea, Per Sandvenb, Oddbjørn Brubakk. Journal of Infection (xxxx) xx, 1–5. Accepted 1 April 2005. • 10 pacientes consecutivos con TBMDR demostrado por cultivo fueron tratados con linezolid in esquemas combinados por 6-40 semanas (media 17) y seguidos hasta 11–50 meses (media 24) después del final del tratamiento. • Todas las cepas fueron sensibles a linezolid con un MIC=4 mg/l. • Tratamiento fue dado bajo DOTS y se siguió mediante cultivos y otros exámenes bioquímicos. • Resultados: 9 pacientes fueron curados, falleciendo un paciente poco adherente al tratamiento y con SIDA avanzada. 7 de 10 pacientes experimentaron severos eventos adversos, lo que produjo suspensión del linezolid en todos ellos. 6 pacientes desarrollaron neuropatía periférica y 5 desarrollaron depresión de médula ósea, ocasionando transfusión de sangre a 3 pacientes y en todos los 5 la función de la médula ósea se normalizó después de la cesación del linezolid. • La neuropatía periférica no revirtió totalmente en todos los pacientes. • Conclusión: Linezolid parece ser altamente efectiva en tratamientos combinados de TBMDR. • Cultivos llegaron a ser negativos a los 10–37 días después de la introducción de la droga.
  • 109. 109 ACTIVITY OF PHENOTIAZINES AGAINST ANTIBIOTIC-RESISTANT MICOBACTERIUM TUBERCULOSIS: A REVIEW SUPPORTING FURTER STUDIES THAT MAY ELUCIDATE THE POTENTIAL USE OF THIORIDAZINE AS ANTITUBERCULOSIS THERAPY. • Leonard Amaral, jette A Kristiansen, Miguel Viveiros, et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2001, 47, 505-511. • Este texto hace una revisión de la actividad in vitro e in vivo de las fenotiacinas. Estas drogas utilizadas para tratar psicosis (aunque actualmente no son de primera línea en esta enfermedad) inhiben el crecimiento de M. tuberculosis a mayores concentraciones que las recomendadas por seguridad. • Sin embargo la clorpromazina se concentra en los macrófagos 10-100 veces por encima de su concentración sérica y mostró actividad antimicobacteriana para estas micobacterias intracelulares. • Las fenotiacinas tienen actividad contra M. tuberculosis sensible, resistente, polirresistente y MDR así como incrementa la actividad de drogas anti TB de primera línea. • La thioridazina, un antipsicótico leve, tiene actividad anti TB similar a clorpromazina y es recomendada por los autores, como coadyuvante a las drogas anti TB. Esta aumenta la actividad de la RMP y SM. Su uso limitado a 2-3 meses evitaría los efectos secundarios al uso de este antipsicótico.
  • 110. 110
  • 111. 111
  • 112. 112 MEROPENEM-CLAVULANATO IN EFFECTIVE AGAINST EXTENSIVE DRUG-RESISTANT MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS. • Jean-Emmanuel Hugonnet, lee W Tremblay, Helena I Boshoff et al. Sicence, Vol. 323, Feb 2009. • Los antibióticos betalactámicos son inefectivos contra M. tuberculosis siendo rápidamente hidrolizados por el producto del gene Blas. Los carbapenem son pobres sustratos para Blas. • Cuando el meropenem fue combinado con clavulanato se observó una potente actividad contra M. tuberculosis. (CIM<1ug/ml) y se observó negativización de los cultivos dentro de los 14 días. • Tuvo actividad tanto con las micobacterias activas así como las persistentes y inhibió el crecimiento de 13 cepas TBXDR al mismo nivel que las cepas pansensibles.
  • 113. 113 Activity of diclofenac used alone and in combination with streptomycin against Mycobacterium tuberculosis in mice. • Int J Antimicrob Agents. 2007 Oct;30(4):336-40. Epub 2007 Jul 17 Dutta NK, Mazumdar K, Dastidar SG, Park JH.
  • 114. FDA approved bedaquiline • In late December 2012, the FDA approved bedaquiline for the treatment of MDR-TB. • It is the first TB drug to be approved in 40 years and the approval is an important step in TB drug research and treatment. 114
  • 115. NUEVAS DROGAS ANTITUBERCULOSAS ¿ Cuáles son las principales razones para la búsqueda de nuevas drogas antituberculosas? a.- acortar el tratamiento actual de los casos nuevos b.- Mejorar los resultados del tratamiento de la tuberculosis resistentes c.- Mejorar el tratamiento de la infección tuberculosa latente Durante muchas décadas agencias privadas (Glaxo, Novartis, Aventis, Bayer, etc) así como la Alianza Global para el Desarrollo de Drogas para la Tuberculosis (Global Alliance for Tb Drug Development) una asociación público privada con el mismo propósito.
  • 116. NUEVAS GENERACIONES DE FLUOROQUINOLONAS (levofloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina) Estas son derivados del ácido carbónico, que ejercen su acción antituberculosa a través de la inhibición de la ADN-girasa. Como todos ellos actúan en el mismo nivel pueden presentar distintos grados de resistencia cruzada entre ellos Las fluoroquinolonas de primera generación como la norfloxacina, tienen poca utilidad porque requieren dosis muy elevadas. En cambio las de segunda generación como ofloxacina y en menor grados la ciprofloxacina, han mostrado tener buena actividad in vitro contra el M. tb y ya existe suficiente experiencia clínica como para emplearlas como fármacos de elección un retratamiento
  • 117. Las de tercera generación como la levofloxacina y de cuarta como la moxifloxacina y la gatifloxacina, tienen mejores concentraciones que las anteriores. De lo que no cabe duda es que las fluoroquinolonas son el pilar principal del tratamiento de los enfermos con tuberculosis multiresistente y las que condicionan un mejor pronóstico
  • 118. De lo que actualmente se conoce podemos concluir: a. No todas los fluoroquinolonas tienen la misma eficacia. La menos activa es la ciprofloxacina, que no debe ser empleada. Es indudable que los nuevos representantes de este grupo: levofloxacina, moxifloxacina y gatifloxacina son mejores que la ofloxacina, la mas utilizada recientemente. b. Para el tratamiento de la TB MDR/XDR deberían de utilizarse las quinolonas más efectivas y de menor toxicidad, levofloxacina a altas dosis (1,000 mg/día) o moxifloxacina (400 mg/día)
  • 119. c. Desde hace más de diez años se ha planteado la posibilidad de acortar el tratamiento de la tuberculosis con el empleo de alguna fluoroquinolona. Con la aparición de la moxifloxacina aumentaron los estudios experimentales en ratones y se ha podido ver que las asociaciones medicamentosas con moxifloxacina son capaces de esterilizar el pulmón y el bazo, dos meses antes que los tratamientos actuales. La moxifloxacina parece con una actividad bactericida cercana a la de la isoniacida y un poder esterilizante parecido al de la rifampicina. Se cree que también actuaría sobre los bacilos latentes.
  • 120. Sin embargo publicaciones más recientes han planteado la duda de que estos hallazgos reportados en ratas sean aplicados en el humano. Se requieren más estudios para definir cual será el papel en los tratamientos iniciales de la tuberculosis en humanos y para decidir que droga podrá reemplazar con mayor ventaja en el esquema actual de HRZE.
  • 121. Estos son antibióticos de administración oral, que actúan interfiriendo la síntesis proteica temprana. Tienen un espectro de actividad muy amplio sobre bacterias gram positivas aeróbicas y anaeróbicas, incluyendo el S. aureus-meticilino resistente, S. epidermitis y enterococos El más utilizado hasta ahora en tuberculosis , el linezolid, como el resto de los integrantes de esa familia (PNU- 100480, sutezolid y esperezolid), tienen actividad antituberculosa y ya se están empleando de manera experimental en enfermos con tuberculosis XDR DERIVADOS DE LAS OXAZOLIDINONAS ( linezolid, PNU-100480, AZT-5847
  • 122. Es una droga que podría ser de elección en el manejo de casos TB/MDR/XDR sino fuera por su elevado perfil de toxicidad a largo plazo (anemias y/o trombocitopenias severas y neuropatías periféricas y del nervio óptico) y por su elevadísimo precio Estos inconvenientes parecen disminuir sin perder la eficacia, cuando la dosis se reduce a la mitad (600mg/día) o incluso a la cuarta parte (300mg/día), aunque estos aún en la actualidad son temas controvertidos.
  • 123. Actualmente estudios demuestran que el PNU-100480 (PNU) es más potente que el linezolid y mejora significativamente la actividad bactericida de varias combinaciones antituberculosas, incluyendo moxifloxacina, sugiriendo que puede ser el nuevo candidato para acortar el tratamiento de la tuberculosis.
  • 124. Una serie de estos compuestos parientes del metronidazol, han demostrado ser bactericidas contra el M. tuberculosis tanto invitro como in vivo. Uno de ellos el nitroimidazopyrano denominado PA-824 que demostró ser el más activo, han evidenciado que tiene una actividad similar a la isoniacida, siendo su espectro de acción muy reducido, o sea, muy especifico para la tuberculosis. Al igual que la isoniacida, el PA-824 ejerce su acción sobre los bacilos en fase de multiplicación exponencial, aunque también se dice que parece actuar sobre los latentes. NITROINMIDAZOLES ( PA-824 Y OPC-67683)
  • 125. Este esteriliza el pulmón y bazo de ratas infectadas en un tiempo más corto que la quimioterapia convencional. También parece actuar en forma intermitente y así la asociación LL3858-pirazinamida-rifapentina administrada una vez por semana tuvo la misma eficacia que HRZ 5 veces por semana en ratas. Esta actualmente en fase II para su evaluación en tuberculosis humana. PYRROLES ( LL3858)
  • 126. Se empezó a estudiar como un análogo del etambutol, tiene una estructura quimica y un mecanismo de acción diferente a este fármaco, lo que sugiere que es una droga nueva. Actúa por inhibición de la síntesis de la pared celular micobacteriana y potencia la acción de isoniacida y rifampicina, acortando el tiempo de tratamiento de la tuberculosis experimental en ratones. Esta en fase I de investigación ETILENDIAMINAS ( SQ 109)
  • 127. Aunque invitro algunos macrólidos como la roxitromicina, claritromicina y azitromicina han demostrado tener actividad antimicobacteriana, con buenas concentraciones, en realidad esto no ocurre en todos los casos y no existe suficiente experiencia clínica para poder recomendar su uso. NUEVOS MACROLIDOS En cambio la claritomicina y la azitromicina, son muy activas frente a las micobacterias ambientales, de modo que son la base del tratamiento de muchas micobacteriosis. Tambien estan siendo empleadas para tratar la lepra resistente o intolerante a la rifampicina.
  • 128. NUEVAS INDICACIONES DE OTROS ANTIMICROBIANOS
  • 129. La experiencia con esta droga en el tratamiento de la tuberculosis es limitada, es probablemente mucho más activa de los que se le ha considerado hasta ahora, con posible acción sobre los bacilos intra y extracelulares. El principal inconveniente para su uso es su limitada disponibilidad en el mercado, por ser una droga que ha sido relegada casi exclusivamente para el tratamiento de la lepra. CLOFAZIMINA Recientemente ha sido re-empleada formando parte de algunos esquemas estandarizados en países donde esta disponible, con buenos resultados. Ya que se puede considerar como el primer fármaco a utilizar de entre los que integran el denominado grupo 5 de las drogas antituberculosas.
  • 130. Los antibióticos betalactamicos no han sido empleados en el tratamiento de la tuberculosis porque M. tuberculosis es resistente natural a la mayoría de ellos in vitro, debido a la acción de una betalactamasa clase A que produce el bacilo tuberculoso, que hidroliza las penicilinas y las cefalosporinas AMOXICILINA MAS ACIDO CLAVULANICO Esta resistencia puede ser evitada en dos formas : a. Inhibiendo la betalactamasa con el ácido clavulánico b. Usando un antibiótico de esta familia que no sea un sustrato
  • 131. La asociación de amoxicilina y un inhibidor de las betalactamasas como el ácido clavulánico, se ha mostrado activa in vitro frente a M. tuberculosis y tiene actividad bactericida precoz en pacientes con tuberculosis pulmonar. Esta asociación ha sido utilizada también exitosamente junto a otras drogas de segunda línea en algunos pacientes con TB-MDR/XDR.
  • 132. Estos ofrecen la segunda posibilidad para obviar resistencia natural de M. tuberculosis a los betalactamicos. Existen dos carbapenems: meropenem e imipenem que son activos in vitro frente al M. tuberculosis, tanto solos como asociados a acido clavulánico. CARBAPENEMS En cualquier caso, el desconocimiento de su perfil de toxicidad a largo plazo y su elevado precio los transforman en un grupo de fármacos a los cuales solo se puede recurrir en condiciones extremas.
  • 133. Una de las drogas más antiguas y que más se ha usado en el tratamiento de la tuberculosis, a pesar que siempre se le ha considerado poco efectiva. Su elevada toxicidad, sobre todo en los pacientes infectados con VIH acabo por excluirla del arsenal terapéutico. TIOACETAZONA Además de tener resistencia cruzada parcial con la etionamida. Se trata de una droga a la cual es mejor olvidar.
  • 134. Los intentos por potenciar la terapia de la tuberculosis agregando inmunomoduladores también llamados inmunofármacos o inmunopotenciadores, hasta ahora no han dado los resultados esperados, a pesar de ser esta una línea de investigación muy razonable.. INMUNOMODULADORES O INMUNOFARMACOS En la terapéutica antimicrobiana el gran capítulo a desarrollar lo constituyen los inmunomoduladores que asociados a los antibióticos y quimioterápicos, fueran capaces de potenciar los actuales esquemas antituberculosos. Actualmente se esta investigando una serie de derivados con acción inmunoprotectora , como anticuerpos monoclonales, nuevas vacunas, diversas citoquinas y otros agentes microbiológicos inmunopotenciadores.
  • 135. El empleo de interferón gamma en nebulizaciones y las inyecciones subcutáneas de interleukina 2, por ejemplo solo han mostrado discretos efectos para el tratamiento de algunas tuberculosis resistentes. • Interferon gamma, interferón alfa • Bloqueadores TNF alfa, talidomida • Interleuquinas: IL 2 – IL 12 • Vacunas inmunomoduladoras (M vaccae)