1.
SÍNDROME METABÓLICO

2.
¿Qué es la resistencia a la insulina? <ul><li>Respuesta disminuida a los efectos gluco-regulatorios de la insulina 1 </li></ul><ul><li>Defecto principal en pacientes con diabetes 2 tipo 2 </li></ul><ul><li>Un predictor establecido de la diabetes 3 tipo 2 </li></ul><ul><li>Sirve de sustento a una serie de factores de riesgo cardiovascular que son conocidos colectivamente como Síndrome Metabólico 4 </li></ul><ul><li>Prevalencia : 92% de pacientes con DM2 </li></ul><ul><li>Fisiopatología genética y ambiental (obesidad, </li></ul><ul><li>actividad física) </li></ul>1 American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21:310–314; 2 Beck-Nielsen H & Groop LC. J Clin Invest 1994; 94:1714–1721. 3 Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998; 20:216–231. 4 Reaven P. Phys Rev 1995; 75:66–79.

3.
CONCEPTO DE RESISTENCIA A LA INSULINA LA PRESENCIA DE RESISTENCIA A LA INSULINA SE RECONOCE CUANDO EXISTE UNA CONCENTRACIÓN ALTA DE INSULINA SÉRICA EN PRESENCIA DE CONCENTRACIONES NORMALES O ALTAS DE GLUCOSA CIRCULANTE.

4.
SÍNDROME METABÓLICO O SÍNDROME DE RESISTENCIA A LA INSULINA Definición <ul><li>Es un conjunto de signos y síntomas que aparecen frecuentemente asociados y que tienen en común la presencia de resistencia a la insulina. </li></ul><ul><li>El diagnóstico puede establecerse cuando existen al menos 3 de los siguientes*: </li></ul><ul><ul><li>Obesidad abdominal: Circunferencia abdominal </li></ul></ul><ul><li>En hombres  102 cm . En mujeres  88 cm </li></ul><ul><ul><li>Dislipidemia Colesterol-HDL  40 mg en hombres o  50 en mujeres. </li></ul></ul><ul><ul><li>Hipertensión arterial:  130/85 mmHg </li></ul></ul><ul><ul><li>Glucosa de ayunas:  100 mg/dl </li></ul></ul><ul><ul><li>Riesgo mayor de ateroesclerosis </li></ul></ul>* Executive summary of the III report of the NCEP Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486

5.
<ul><li>Otros nombres utilizados: </li></ul><ul><li>SÍNDROME X </li></ul><ul><li>SÍNDROME DE REAVEN </li></ul><ul><li>SÍNDROME DE RESISTENCIA A LA INSULINA </li></ul><ul><li>SÍNDROME PLURIMETABÓLICO </li></ul><ul><li>EL CUARTETO MORTAL (Obesidad, Diabetes Tipo 2, Hipertensión Arterial, Dislipidemia). </li></ul>SÍNDROME METABÓLICO

6.
OTROS ELEMENTOS DEL SÍNDROME METABÓLICO QUE SE HAN IDENTIFICADO Y AÑADIDO <ul><li>DISTRIBUCIÓN CENTRAL DE LA OBESIDAD </li></ul><ul><li>AUMENTO DE PAI-1 </li></ul><ul><li>AUMENTO DE FIBRINÓGENO </li></ul><ul><li>AUMENTO DEL FACTOR DE VON WILLEBRAND </li></ul><ul><li>MICROALBUMINURIA </li></ul><ul><li>ESTEATOSIS HEPÁTICA NO ALCOHÓLICA </li></ul><ul><li>HIPERFERRITININEMIA </li></ul><ul><li>DISFUNCIÓN ENDOTELIAL </li></ul>

7.
EFECTOS MÁS IMPORTANTES DE LA INSULINA <ul><li>Aumenta la captación de glucosa por </li></ul><ul><li>músculo (Aumento de síntesis y depósito de </li></ul><ul><li>glucógeno) </li></ul><ul><ul><li>Tejido adiposo </li></ul></ul><ul><ul><li>Hígado </li></ul></ul><ul><li>Disminuye la producción hepática de glucosa </li></ul><ul><li>Aumenta la síntesis de proteínas </li></ul><ul><li>Aumenta la síntesis de grasa (lipogénesis) y </li></ul><ul><li>disminuye su degradación (lipólisis) </li></ul>

8.
CONDICIONES ASOCIADAS CON RESISTENCIA A LA INSULINA Modificado de Ferranini E. Insulin Resistance: The prime mover in type 2 diabetes? En: “Diabetes, Current Perspectives”. Betteridge DJ (Ed.). Ed. Martin Dunitz 2000, p.107 FISIOLÓGICAS Pubertad, embarazo, reposo en cama, dieta alta en grasa. METABÓLICAS Diabetes tipo 2, diabetes tipo 1 descontrolada, cetoacidosis diabética, obesidad, desnutrición severa, hiperuricemia, hipoglucemia inducida por insulina, consumo de alcohol en exceso. ENDÓCRINAS Tirotoxicosis, hipotiroidismo, síndrome de Cushing, feocromocitoma, acromegalia, acantosis nigricans NO ENDÓCRINAS Hipertensión esencial, uremia crónica, cirrosis hepática, artritis reumatoide, insuficiencia cardíaca crónica, distrofia miotónica, trauma, quemaduras, sepsis, cirugía, caquexia neoplásica, medicamentos como betabloqueadores, tiazidas (a corto plazo), tabaquismo SÍNDROMES GENÉTICOS

9.
SÍNDROME METABÓLICO Intolerancia a la Glucosa Insuficiencia Vascular Periférica Hipertensión arterial Accidente Vascular Cerebral Enfermedad Coronaria Aneurismas HDL  y Triglic.  Obesidad (abdominal)

10.
GRASA VISCERAL Y RESISTENCIA A LA INSULINA Ácidos Grasos Libres Gluconeogénesis Glucemia Hiperinsulinemia Captación de Glucosa Degradación de Insulina Hígado Páncreas Diabetes tipo 2 Insulina Aterogénesis Lipólisis Catecolaminas + Insulina - Tej. Adiposo Visceral Músculo Esquelético GLUCOTOXICIDAD PRODUCCIÓN DE GLUCOSA

11.
Marcadores de riesgo aterogénicos asociados con la resistencia a la insulina Hiperinsulinemia  Insulina plasmática (prediabetes y diabetes temprana) Hiperglucemia  AGEs,  derivados de AGE circulantes Coagulación  Fibrinógeno,  PAI-1,  tPa Disfunción endotelial  PAI-1,  moléculas de adhesión celular Estrés oxidativo  HDL oxidados y F2-isoprostanos Inflamación  Proteína C-reactiva (CRP)  Matriz metaloproteinasa-9 (MMP-9) Dislipidemia  FFA,  TG,  LDL pequeñas y densas  HDL ,  LDL grandes y menos densas Obesidad abdominal  WHR,  FFA,  TNF  ,  Resistina  adiponectina,  esteroide II-b hidroxi Ross R. N Engl J Med 1999; 340:115–126. Festa A, et al . Circulation 2000; 102:42–47.

12.
La resistencia a la insulina y la disfunción endotelial <ul><li>La disfunción endotelial es un evento temprano en la aterosclerosis </li></ul><ul><li>Las células endoteliales son sensibles a la insulina, y hay una correlación positiva entre la resistencia a la insulina y el grado de disfunción endotelial </li></ul><ul><li>La disfunción endotelial está estrechamente asociada con el Síndrome de Resistencia y los niveles elevados de ácidos grasos libres </li></ul><ul><li>La microalbuminuria es un marcador de la disfunción endotelial y un predictor de ECV </li></ul>Tooke J. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):17–22.

13.
Fibrinólisis: Inhibidor-1 del Activador del plasminógeno <ul><li>Los factores de coagulación aumentados (vbg., PAI-1) están asociados con el Síndrome de Resistencia a la Insulina </li></ul><ul><li>La agregación y adhesión plaquetaria están aumentadas en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 </li></ul><ul><li>Los niveles elevados de PAI-1 están asociados con la enfermedad CV </li></ul><ul><li>Se ha encontrado que los sujetos con IM agudo tienen una gran actividad de PAI-1 </li></ul>Reaven G. Phys Rev 1995; 75:473–486. Davidson M. Am J Med 1995; 99:420–426. Freed M. Diabetologia 2000: 43 (Suppl 1):A267.

14.
SÍNDROME METABÓLICO: FACTORES PREDISPONENTES Y CONSECUENCIAS DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA OBESIDAD CENTRAL GRASA DE LA DIETA ESTRÉS TABAQUISMO SEDENTARISMO HIPERCORTISOLEMIA RESISTENCIA A LA INSULINA E HIPERINSULINEMIA INTOLERANCIA A LA GLUCOSA O DM TIPO 2 HIPERTENSIÓN HIPERURICEMIA C-HDL BAJO LDLs PEQUEÑAS Y DENSAS HIPERTRIGLiCERIDEMIA ATEROESCLEROSIS PAI-1 FACTORES GENÉTICOS Bouchard C. Int J Obes 1995;19 (Suppl.1):S52-9

15.
ADRENALES <ul><li>El cortisol a trav é s de la LPL causa acúmulo graso a nivel visceral </li></ul><ul><li>Disminuye el número y afinidad de receptores a la insulina </li></ul><ul><li>Diversos grados de intolerancia a glucosa </li></ul>

16.
ADRENALES Cortisol <ul><li>Aumento en la producción de cortisol </li></ul><ul><li>Aumento de la tasa de depuración </li></ul><ul><li>Fracción libre y cortidol sérico en relación al ICC </li></ul><ul><li>Stress+>ICC= >secreción de cortisol </li></ul><ul><li>El stress es un factor predisponente para la obesidad abdominal </li></ul>

17.
Causas y consecuencias de la R.I. Genética Obesidad central Inactividad Edad Medicamentos Sx. raros Resistencia a la insulina Intolerancia a la glucosa Hipertensión arterial Dislipidemia Disfunción endotelial Sx. Ovarios poliquísticos Diabetes mellitus 2 Alt. Act. fibrinolítica Ateroesclerosis acelerada

18.
CONSECUENCIAS DEL SÍNDROME METABÓLICO <ul><li>PROGRESIÓN A FALLA DE CÉLULAS ß (DIABETES) </li></ul><ul><li>HIPERTENSIÓN ARTERIAL </li></ul><ul><li>HIPERCOAGULABILIDAD (TROMBOSIS) </li></ul><ul><li>ACELERAMIENTO DE LA ATEROESCLEROSIS </li></ul><ul><li>DISMINUCIÓN DEL EFECTO VASODILATADOR DEL ÓXIDO NÍTRICO. </li></ul><ul><li>AUMENTO DE LA PROLIFERACIÓN CELULAR POR EFECTOS DE LOS NIVELES ELEVADOS DE INSULINA EN EL RECEPTOR DE IGF-1 </li></ul><ul><li>ANOVULACIÓN CRÓNICA E HIPERANDROGENISMO </li></ul><ul><li>ACANTOSIS NIGRICANS </li></ul>

19.
HIPERANDROGENISMO OBESIDAD CENTRAL HIPERINSULINEMIA AUMENTA ANDRÓGENOS IGFBP-I SHBG IGF-I ANDRÓGENOS LIBRES OVARIO ADIPOCITO F I S I O P A T O L O G Í A ESTRONA

20.
Historia natural de la diabetes tipo 2: una enfermedad progresiva Glucosa pos-prandial Tolerancia anormal a la glucosa Resistencia a la insulina Resistencia aumen- tada a la insulina Glucosa en ayuno Hiperglucemia Secreción de insulina Hiperinsulinemia, luego falla de células  10–15 años Adaptado del International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota. Normal IGT Diabetes tipo 2

21.
Definición de la OMS del “Síndrome Metabólico <ul><li>POR LO MENOS UNO: </li></ul><ul><li>Intolerancia a la glucosa </li></ul><ul><li>IGT </li></ul><ul><li>Diabetes de tipo 2 </li></ul><ul><li>Resistencia a la insulina* </li></ul><ul><li>AL MENOS DOS: </li></ul><ul><li>Regulación alterada de la glucosa o diabetes </li></ul><ul><li>Resistencia a la insulina* </li></ul><ul><li> presión arterial  160/90 mmHg </li></ul><ul><li> triglicéridos plasmáticos  150 mg/dl o  HDL-C < 35 mg/dl en hombres; < 39 mg/dl en mujeres </li></ul><ul><li>Obesidad central cociente cintura/cadera > 0.90 en hombres, > 0.85 en mujeres; o un BMI > 30 kg/m 2 </li></ul><ul><li>microalbuminuria velocidad de excreción urinaria de albúmina  20  g/min o cociente de albúmina/creatinina  20 mg/g </li></ul>* La resistencia a la insulna está definida bajo condiciones hiperinsulinémicas y euglucémicas como la captación de glucosa por debajo del cuartil más bajo de la población originaria en investigación + World Health Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part I: Diagnosis and classification of diabetes mellitus. WHO Department of Noncommunicable Disease Surveillance; 1999.

22.
Clasificación clínica de ATPIII (Adult Treatment Panel III) del Síndrome Metabólico Third Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Executive Summary. National Cholesterol Education Program (NCEP). May 2001. Factor de riesgo Definición del nivel Obesidad abdominal * Cintura circunferencia † Hombres > 102 cm (> 40 pulgadas) Mujeres > 88 cm (> 35 pulgadas ) Triglicéridos  150 mg/dl HDL-C Hombres < 40 mg/dl Mujeres < 50 mg/dl Presión sanguínea  130/  85 mmHg Glucosa en ayuno  110 mg/dl

23.
Metodos diagnósticos de RI <ul><li>Clamp euglucémico hiperinsulinémico Estándar de oro </li></ul><ul><li>Modelo mínimo </li></ul><ul><li>Insulina en ayuno > 18 mU/ml </li></ul><ul><li>Insulina en ayuno + insulina 60’ > 90 mU/ml </li></ul><ul><li>Insulina ayuno + insulina 60’ + insulina 120’ >150 mU/ml </li></ul><ul><li>Relación glucosa/insulina < 4.5 </li></ul><ul><li>HOMA > 2.5 </li></ul><ul><li>Aspectos clínicos OMS </li></ul>insulina de ayuno (  U/ml) x [glucosa de ayuno (mg/dl)] 405 DeFronzo RA . Am. J. Physiol. 1979; 237:E214-223 Bergman RN y cols . J Clin Invest 1987; 79: 790-800 Laakso M . Am J Epidemiol 1993; 137: 959-65 Rosolva H y cols . Cas Lek Cesk 1998; 137: 80-83 Parra A y cols . R.I.C. 1994; 46: 363-368 Mathews DR . Diabetologia 1985; 28: 412-419 OMS . Diabetic Medicine 1998; 15: 539-553

24.
DIAGNÓSTICO DEL SÍNDROME METABÓLICO <ul><li>El diagnóstico generalmente puede hacerse en bases clínicas cuando existen varios componentes del síndrome. </li></ul><ul><li>Aunque la OMS señala que es necesaria la comprobación de la resistencia a la insulina (RI) a través de estudios con clamp en normotolerantes a la glucosa, este procedimiento sólo está disponible para estudios de investigación (< 4). </li></ul><ul><li>Otros métodos de evaluación de RI son la relación G/I (<4.1) en normotolerantes y HOMA (Homeostasis Model Assesment) (> 2.5). </li></ul>* La sensibilidad a la insulina es un fenómeno contínuo. Los números entre paréntesis sugieren puntos de corte arbitrarios a partir de los cuales se sugiere la presencia de RI.

25.
MÉTODOS PARA DETERMINAR LA DISTRIBUCIÓN DE LA GRASA CORPORAL <ul><li>CLÍNICOS 1 </li></ul><ul><li>A - Circunferencia de la cintura: Mujeres >88 cm, hombres > 102 cm (hispanos –10-15%) </li></ul><ul><li>B - Relación cintura/cadera: Mujeres > 0.85, hombres > 0.95 </li></ul><ul><li>OTROS 2 </li></ul><ul><ul><li>Absorciometría por rayos X de energía dual (DEXA) </li></ul></ul><ul><ul><li>Tomografía computarizada </li></ul></ul><ul><ul><li>a) Relación área de grasa abdominal visceral / subcutánea </li></ul></ul><ul><ul><li>3. Resonancia magnética nuclear (RMN) </li></ul></ul><ul><li>a) Relación área de grasa abdominal visceral / subcutánea </li></ul><ul><li>b) Relación de masa grasa abdominal intraperitoneal / subcutánea </li></ul><ul><li>Lean NEJ et al. Lancet 1998;351:853-56 Bray GA et al Diabetes Metab Rev 1988 </li></ul><ul><li>Reaven GN Insulin Resistance. Humana Press. 1999 </li></ul>

26.
CLAMP EN ESTADOS DE RESISTENCIA A LA INSULINA [ glucosa ] normal, estable [ insulina ] elevada, estable Ferrannini HIPERTENSIÓN OBESIDAD Insulina Insulina 0 2 4 6 8 10 -30 0 20 40 60 80 100 Tiempo Infusión de glucosa (mg/kg/min) Controles Hipertensos

27.
TRATAMIENTO DEL SÍNDROME METABÓLICO EDUCACIÓN, DIETA, EJERCICIO Y SUSPENSIÓN DEL TABAQUISMO OBESIDAD SIBUTRAMINA ORLISTAT INTOLERANCIA A LA GLUCOSA METFORMINA ¿GLITAZONAS? HIPERTENSIÓN ARTERIAL DISLIPIDEMIA IECAS BRA-II DILTIAZEM VERAPAMIL FIBRATOS Y/O ESTATINAS (si está indicado) ¿AG OMEGA-3 ? HIPERCOAGULABILIDAD ASPIRINA CLOPIDOGREL ¿AG OMEGA-3? DISFUNCIÓN ENDOTELIAL METFORMINA FIBRATOS ESTATINAS IECAS

28.
ESTUDIOS DE PREVENCIÓN PRIMARIA DE DIABETES MELLITUS TIPO 2 <ul><li>ESTUDIOS PROSPECTIVOS EN EUA, CHINA, SUECIA Y FINLANDIA DEMUESTRAN QUE CAMBIOS MODERADOS EN DIETA Y EJERCICIO RETRASAN EL INICIO DE LA DIABETES TIPO 2: </li></ul><ul><ul><li>Estudio Diabetes Prevention Program. NIH preliminary Report, 2001 </li></ul></ul><ul><ul><li>Ericksson KF, Lindgarde F. Diabetologia 1991;34: 891-8 </li></ul></ul><ul><ul><li>Pan XR, et al. Diabetes Care 1997; 20: 537-44 </li></ul></ul><ul><ul><li>Tuomilehto J, et al. N Engl J Med 2001; 344: 1343-50 </li></ul></ul>

29.
INTERVENCIÓN SOBRE LA OBESIDAD EFECTO DE LA PÉRDIDA DE PESO EN MUJERES* *43,457 mujeres americanas no-fumadoras, 40-69 años, 12 años de seguimiento Williamson. Am J Epidemiol, 1995 0 10 20 30 40 50 Reducción de la mortalidad (%) Todas las causas CV Cancer Condiciones asociadas a DM > 10 kg 0,5-10 kg

30.
PAPEL DEL EJERCICIO Y LA DIETA EN LA PREVENCIÓN DE LA DIABETES Pan et al. Diabetes Care 1997 N = 577 chinos (ambos sexos) con ITG; 6 años de seguimiento Incidencias acumuladas 68% - controles 44% - dieta 41% - ejercicio 46% - d. + ex. El Qing IGT y Estudio de Diabetes