Priones Dr. en C. Erwin Chiquete
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En busca de un agente  infeccioso
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Las hipótesis heréticas acerca de los priones.
Antiguos dogmas <ul><li>Los mecanismos infectivos implican </li></ul><ul><li>replicación del agente infeccioso, esto </li>...
¿Qué es un prión?
¿Qué es un prión? Prusiner acuñó el término  prión  de “ pro teinaceous  in fectious particle”. Se trata  de  una  proteín...
Características  estructurales
Características estructurales PM: 30 kD EP: 254 aa ES: 40%    hélices, muy pocas hojas   PrP c PrP sc PM: 30 kD EP: 254 ...
Características estructurales
Características estructurales PrP sc
Características estructurales PrP sc
Características estructurales PrP sc , fibrillas amiloides
Características estructurales Sus  características  estructurales le  confieren  resistencia  a  altas  temperaturas  y  a...
Características  funcionales
Características funcionales
Priones y enfermedad
Priones y enfermedad Encefalopatía espongiforme Hereditaria (mutación germinal  de  PRPN) Infecciosa Esporádica (mutación ...
Priones y enfermedad Enfermedad Huésped Mecanismo Kuru Humano Canibalismo ritual iCJD Humano Yatrogénica vCJD Humano Prion...
Mecanismo infectivo
Mecanismo infectivo La  hipótesis  que  goza  de  más  adeptos es la de “sólo una proteína”, es decir,  sólo  se  requiere...
Mecanismo infectivo <ul><li>En el humano el </li></ul><ul><li>mecanismo puede </li></ul><ul><li>implicar dos formas: </li>...
Mecanismo infectivo
Mecanismo infectivo <ul><li>La forma en que  PrP sc   “prolifera”  es  </li></ul><ul><li>asociándose con PrP c  e  imprimi...
Mecanismo infectivo
Mecanismo infectivo
Mecanismo infectivo Normalmente PrP c  no es resistente a proteinasa K, pero al incubarla con PrP sc ,  adquiere  resisten...
Cepas
Cepas Se  han  identificado  30  “cepas”  diferentes causantes de  scrapie  en  ovejas y 4 de ECJ en humanos, que se disti...
Cepas Se han identificado varias mutaciones del gen  PRPN , que ofrecen una versión patológica de PrP c (enfermedad heredi...
Mecanismo patológico
Mecanismo patológico Encefalopatía espongiforme BSE (vaca) Kuru (humano) Scrapie (oveja) CJD (humano)
Mecanismo patológico Posiblemente: <ul><li>Efecto  neurotóxico  directo,  </li></ul><ul><li>relacionado  con  el  dominio ...
Mecanismo patológico Sin embargo: <ul><li>No se ha  podido  demostrar  que </li></ul><ul><li>PrP sc  sea directamnete  cit...
Manifestaciones clínicas de la disfunción tisular
Manifestaciones clínicas Muy variadas, pero en general: <ul><li>Demencia progresiva. </li></ul><ul><li>Movimientos anormal...
Conclusiones
Conclusiones <ul><li>Los  priones  son versiones  patológicas </li></ul><ul><li>de proteínas celulares normales. </li></ul...
Perspectivas
Perspectivas <ul><li>Métodos  de  diagnóstico  molecular </li></ul><ul><li>accesibles. </li></ul><ul><li>Dilucidación exac...
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Erwin. priones

  1. 1. Priones Dr. en C. Erwin Chiquete
  2. 2. Objetivos <ul><li>Definir el concepto de prión y </li></ul><ul><li>mencionar sus caracteríasticas </li></ul><ul><li>distintivas. </li></ul><ul><li>Mencionar las enfermedades </li></ul><ul><li>causadas por priones así como </li></ul><ul><li>su mecanismo patogénico. </li></ul><ul><li>Enumerar los puntos en los que </li></ul><ul><li>el conocimiento de los priones </li></ul><ul><li>aparentemente ha contravenido las </li></ul><ul><li>teorías centrales de la biología </li></ul><ul><li>molecular y la bioquímica. </li></ul>
  3. 3. En busca de un agente infeccioso
  4. 4. En busca de un agente infeccioso En 1957 Gajdusek, virólogo e inmunólogo visita Nueva Guinea y conoce una extraña enfermedad que los nativos llamaban “kuru” (temblor). Nota que la enfermedad afectaba al 50% de la población a cualquier edad y más al sexo femenino. Inicialmente Gajdusek piensa que el kuru se trataba de una encefalitis viral, pero no logra cultivar ningún virus. Más tarde, la hipótesis de una enfermedad hereditaria se descartó. Hadlow reconoce que los cambios neuropatológicos son similares a los observados en el “scrapie”. Gajdusek logra transmitir la enfermedad a monos con extractos de cerebros humanos. Concluye que la enfermedad es causada por un virus lento. Klatzo nota que los cambios patológicos son casi indistinguibles de los de la enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (ECJ). Prusiner estudia las necropsias de pacientes con ECJ y concluye que se trata del agente más pequeño conocido y sobre todo que este agente carecía de DNA.
  5. 5. Las hipótesis heréticas acerca de los priones.
  6. 6. Antiguos dogmas <ul><li>Los mecanismos infectivos implican </li></ul><ul><li>replicación del agente infeccioso, esto </li></ul><ul><li>supone que éste debe contener ácidos </li></ul><ul><li>nucleicos. </li></ul><ul><li>La estructura primaria de una </li></ul><ul><li>proteína le confiere a ésta su arreglo </li></ul><ul><li>en órdenes superiores: </li></ul><ul><li>“ una secuencia, una conformación” </li></ul>
  7. 7. ¿Qué es un prión?
  8. 8. ¿Qué es un prión? Prusiner acuñó el término prión de “ pro teinaceous in fectious particle”. Se trata de una proteína celular que es expresada constitutivamente en neuronas, tejido linfático y en uniones neuromusculares. Su gen es el PRPN, cuyo locus es 20p12. Evolutivamente es muy conservada, encontrándose también en levaduras. Es una pequeña glucoproteína anclada a la membrana celular en su parte exterior mediante GPI. La proteína normal es denominada PrP c (o proteína priónica) y a la versión patológica es llamada PrP sc (o simplemente prión). La características de patogenicidad las confiere su conformación tridimensional, paticularmente su estructura de orden superior.
  9. 9. Características estructurales
  10. 10. Características estructurales PM: 30 kD EP: 254 aa ES: 40%  hélices, muy pocas hojas  PrP c PrP sc PM: 30 kD EP: 254 aa ES: 30%  hélices, 45% hojas  PrP c
  11. 11. Características estructurales
  12. 12. Características estructurales PrP sc
  13. 13. Características estructurales PrP sc
  14. 14. Características estructurales PrP sc , fibrillas amiloides
  15. 15. Características estructurales Sus características estructurales le confieren resistencia a altas temperaturas y a antisépticos y microbicidas utilizados regularmente. Sin embargo, el tratamiento con enzimas proteolíticas (algunas) o fenol produce extractos inofensivos.
  16. 16. Características funcionales
  17. 17. Características funcionales
  18. 18. Priones y enfermedad
  19. 19. Priones y enfermedad Encefalopatía espongiforme Hereditaria (mutación germinal de PRPN) Infecciosa Esporádica (mutación somática de PRPN)
  20. 20. Priones y enfermedad Enfermedad Huésped Mecanismo Kuru Humano Canibalismo ritual iCJD Humano Yatrogénica vCJD Humano Priones bovinos (?) fCJD Humano Mutaciones germinales GSS Humano Mutaciones germinales FFI Humano Mutaciones somáticas sCJD Humano Mutaciones somáticas o conversión espontánea (?) FSI Humano Mutaciones somáticas o conversión espontánea (?) Scrapie Oveja Infección en ovejas genéticamente susceptibles BSE Vaca Infección con material contaminado TME Mink Infección de vacas u ovejas CWD ciervo, alce ? FSE Gatos Infección con carne contaminada
  21. 21. Mecanismo infectivo
  22. 22. Mecanismo infectivo La hipótesis que goza de más adeptos es la de “sólo una proteína”, es decir, sólo se requiere de PrP sc para provocar el daño. El hecho de que no ha sido posible la generación de partículas recombimamtes infectivas apoya la hipótesis de “el factor permisivo”.
  23. 23. Mecanismo infectivo <ul><li>En el humano el </li></ul><ul><li>mecanismo puede </li></ul><ul><li>implicar dos formas: </li></ul><ul><li>Consumo de carne </li></ul><ul><li>infectada. </li></ul><ul><li>Yatrogénica. </li></ul>
  24. 24. Mecanismo infectivo
  25. 25. Mecanismo infectivo <ul><li>La forma en que PrP sc “prolifera” es </li></ul><ul><li>asociándose con PrP c e imprimiéndole </li></ul><ul><li>cambios conformacionales patológicos: </li></ul><ul><li>Plegamiento (transformación de una </li></ul><ul><li>forma secundaria predominantemente </li></ul><ul><li>de  hélice a una con hojas plegadas  , </li></ul><ul><li>además de disminución de la glucosilación, etc.). </li></ul>
  26. 26. Mecanismo infectivo
  27. 27. Mecanismo infectivo
  28. 28. Mecanismo infectivo Normalmente PrP c no es resistente a proteinasa K, pero al incubarla con PrP sc , adquiere resistencia, aunque no ha sido posible crear partículas infectivas con este método.
  29. 29. Cepas
  30. 30. Cepas Se han identificado 30 “cepas” diferentes causantes de scrapie en ovejas y 4 de ECJ en humanos, que se distinguen por sus diferentes propiedades fisicoquímicas, como resistencia a digestión por proteinasa K, glucosilación y unión a metales.
  31. 31. Cepas Se han identificado varias mutaciones del gen PRPN , que ofrecen una versión patológica de PrP c (enfermedad hereditaria), o bien, susceptibilidad al cambio impuesto por PrP sc . También se han detectado polimorfismos que tienen influencia en la progresión de la enfermedad, así como su expresión fenotípica.
  32. 32. Mecanismo patológico
  33. 33. Mecanismo patológico Encefalopatía espongiforme BSE (vaca) Kuru (humano) Scrapie (oveja) CJD (humano)
  34. 34. Mecanismo patológico Posiblemente: <ul><li>Efecto neurotóxico directo, </li></ul><ul><li>relacionado con el dominio </li></ul><ul><li>106-126 (epítope expuesto </li></ul><ul><li>en PrP c y oculto en PrP sc ). </li></ul><ul><li>Disminución de PrP c y </li></ul><ul><li>ulterior estrés oxidativo. </li></ul><ul><li>Disminución de PrP c y </li></ul><ul><li>apoptosis. </li></ul>
  35. 35. Mecanismo patológico Sin embargo: <ul><li>No se ha podido demostrar que </li></ul><ul><li>PrP sc sea directamnete citotóxico. </li></ul><ul><li>Es necesaria la expresión de PrP c </li></ul><ul><li>para que PrP sc cause daño celular; </li></ul><ul><li>como una condición sine qua non . </li></ul>
  36. 36. Manifestaciones clínicas de la disfunción tisular
  37. 37. Manifestaciones clínicas Muy variadas, pero en general: <ul><li>Demencia progresiva. </li></ul><ul><li>Movimientos anormales (temblor, </li></ul><ul><li>sacudidas, temblores, rigidez). </li></ul><ul><li>Ataxia. </li></ul><ul><li>Coma. </li></ul><ul><li>La muerte invariablemente. </li></ul>
  38. 38. Conclusiones
  39. 39. Conclusiones <ul><li>Los priones son versiones patológicas </li></ul><ul><li>de proteínas celulares normales. </li></ul><ul><li>Se comportan como agentes infecciosos </li></ul><ul><li>(confieren contagiosidad) a pesar de no </li></ul><ul><li>poseer ácidos nucléicos. </li></ul><ul><li>Su periodo de incubación es largo. </li></ul><ul><li>Causan muerte neuronal y disfunción </li></ul><ul><li>tisular en SNC, de donde derivan las </li></ul><ul><li>manifestaciones clínicas. </li></ul><ul><li>Invariablemente causan la muerte del </li></ul><ul><li>huésped. </li></ul>
  40. 40. Perspectivas
  41. 41. Perspectivas <ul><li>Métodos de diagnóstico molecular </li></ul><ul><li>accesibles. </li></ul><ul><li>Dilucidación exacta de los mecanismos </li></ul><ul><li>infectivos y patológicos. </li></ul><ul><li>Participación de los priones o agentes </li></ul><ul><li>similares en otras enfermedades. </li></ul><ul><li>Tratamiento. </li></ul>
  42. 42. Gracias

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