VPH como agente causal de lesiones precursoras y cáncer de cérvix  Erwin Chiquete Biología Molecular en Medicina Biología ...
Objetivos <ul><li>Describir la estructura genética del virus del papiloma humano (VPH). </li></ul><ul><li>Referir el ciclo...
Importancia En el mundo, hasta el  60 % de los adultos  puede presentar alguna de las formas de  infección por VPH . La in...
En E.U.A. el 75 % de las mujeres tiene infección genital por VPH. El  VPH  está asociado a  más del 95% de los casos de CA...
El VPH pertenece a la familia de los  papovarirus , del género  papilomavirus . Los papilomavirus infectan a una gran vari...
El virus Origina distintas enfermedades en el humano, dependiendo del tipo de VPH, del tejido y del sistema inmune del hos...
El virus El VPH se clasifica en  genotipos , o simplemente tipos, según la secuencia de su material genético. A la fecha s...
El virus VPH Piel Mucosas Alto riesgo Bajo riesgo
El virus Alto riesgo :  16 ,  18 ,  31 ,  33 , 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 68. Bajo riesgo : 6, 11, 42, 43 y 44.
El virus 6, 11 Verrugas laríngeas 16, 18, 31, 33, 35 Carcinoma cervical 5, 8 Epidermodisplasia verruciforme 6, 11, 16, 18,...
Genómica  y  Proteómica
<ul><li>Carece de envoltura de lípidos.  </li></ul><ul><li>Posee nucleocápside hecha de dos proteínas del virus ( L1 , 80%...
El genoma del VPH Su genoma es  DNA de doble cadena  y  circular  con casi  8 000 nucleótidos . Codifica para 8 proteínas....
El proteoma del VHC E6 E7 E1 L2 L1 E5 E2 E4 ORF 3 2 1 2 000 4 000 6 000 nt
El genoma del VPH Replicación Proteínas transformantes Replicación  y transcripción Proteína  secundaria  de la cápside Pr...
El ciclo de vida del VPH El VPH es  epiteliotrópico  por naturaleza y su ciclo de vida está íntimamente relacionado a la d...
Erwin El ciclo de vida del VPH 5’ 3’ 5’ 3’ 5’ 3’ 5’ 3’ 5’ 3’ NH 2 COOH
El ciclo de vida del VPH El VPH  infecta a las capas celulares basales  del epitelio escamoso, no a las superficiales. Una...
<ul><li>Esta forma de infección conduce a los cambios citopáticos atribuidos al VPH, a saber: </li></ul><ul><li>Koilocitos...
Una segunda forma de infección (llamada  no-permisiva ) se refiere a aquella en la que la replicación viral no ocurre. El ...
Es esta forma de infección la que origina el fenómeno de iniciación en la transformación neoplásica, debido a que el genom...
Cuando se rompe el gen  E2  se  pierde su función . Por desgracia, una función de la proteína E2 es la de reprimir a  E6  ...
VPH  y  neoplasia
VPH y neoplasia En 1976, Harald zur Hausen propuso que ciertos papilomavirus podrían estar implicados en el origen del cán...
VPH y neoplasia Actualmente se sabe que el VPH está implicado en más del 95% de los casos de CaCU. Su implicación es menor...
VPH y neoplasia <ul><li>Los genotipos implicados con mayor frecuencia son: </li></ul><ul><li>Genotipo 16 (50%, Mex 68%). <...
VPH y neoplasia <ul><li>Células lábiles. </li></ul>2.  Células estables. 3.  Células permanentes. Ciclo celular normal
VPH y neoplasia Ciclo celular normal El término ciclo celular se refiere a todas las  etapas  por  las  que  pasa  una  cé...
VPH y neoplasia Ciclo celular normal
VPH y neoplasia Ciclo celular normal INICIO G 1 G 2 S M S G 1 G 2 M Cinasa (Cdk) Ciclina G 1 Ciclinas G 1 Cinasa (Cdk) Cic...
VPH y neoplasia Ciclo celular normal
VPH y neoplasia Ciclo celular normal Existen  puntos de verificación  o “ check points ” que son momentos  en los  que la ...
VPH y neoplasia Ciclo celular normal Si  la  célula  no  puede  reparar  el  daño  al  DNA  entonces “se  suicida”,  es  d...
VPH y neoplasia Ciclo celular normal El VPH expresa las  oncoproteínas  llamadas E6  y  E7   que  estimulan  la  progresió...
VPH y neoplasia degradación Erwin 5’ 3’ 5’ 3’ E6 E7 p53 E6 pRB E7
<ul><li>Además de pRB E7 también puede inhibir a: </li></ul><ul><li>p21 </li></ul><ul><li>p27 </li></ul><ul><li>p130 </li>...
VPH y neoplasia Infección por VPH Persistencia del DNA viral Integración al genoma humano y alteración de la proliferación...
VPH y neoplasia Sólo el 10% de los casos de infección genital por VPH progresan hasta el CaCU. Toma 10 a 20 años para que ...
VPH y neoplasia El VPH parece ser un factor necesario, mas no suficiente para que se desarrolle el CaCU. Otros factores am...
VPH y neoplasia <ul><li>Otros factores importantes son: </li></ul><ul><li>Inicio de actividad sexual antes de los 20 años ...
VPH y neoplasia <ul><li>Después del fenómeno de iniciación, para que la célula avance en su progresión maligna debe ganar ...
VPH y neoplasia Actualmente se están realizando trabajos de investigación en terapia génica para el CaCU. Estas estrategia...
VPH y neoplasia Un gen terapéutico puede ser p53 o p21, entre otros genes supresores de tumores. MCF-7 HeLa MDA-MB-231 <ul...
Conclusiones <ul><li>El VPH posee proteínas oncogénicas que inmortalizan a la célula, para que ésta entre a ciclo celular ...
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Erwin. vph y cacu

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Erwin. vph y cacu

  1. 1. VPH como agente causal de lesiones precursoras y cáncer de cérvix Erwin Chiquete Biología Molecular en Medicina Biología Molecular en Medicina • O.P.D. Hospital Civil de Guadalajara • C.U.C.S.
  2. 2. Objetivos <ul><li>Describir la estructura genética del virus del papiloma humano (VPH). </li></ul><ul><li>Referir el ciclo de vida del VPH en el humano. </li></ul><ul><li>Describir al ciclo de vida de la célula hospedera. </li></ul><ul><li>Describir las alteraciones del ciclo celular como fenómeno de iniciación en la transformación neoplásica. </li></ul>
  3. 3. Importancia En el mundo, hasta el 60 % de los adultos puede presentar alguna de las formas de infección por VPH . La infección por VPH es subclínica en la mayoría de los casos.
  4. 4. En E.U.A. el 75 % de las mujeres tiene infección genital por VPH. El VPH está asociado a más del 95% de los casos de CACU en el mundo. Importancia
  5. 5. El VPH pertenece a la familia de los papovarirus , del género papilomavirus . Los papilomavirus infectan a una gran variedad de especies de mamíferos incluyendo al hombre. El virus
  6. 6. El virus Origina distintas enfermedades en el humano, dependiendo del tipo de VPH, del tejido y del sistema inmune del hospedero.
  7. 7. El virus El VPH se clasifica en genotipos , o simplemente tipos, según la secuencia de su material genético. A la fecha se han descrito más de 100 genotipos , de los cuáles menos de la mitad son muy prevalentes.
  8. 8. El virus VPH Piel Mucosas Alto riesgo Bajo riesgo
  9. 9. El virus Alto riesgo : 16 , 18 , 31 , 33 , 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 68. Bajo riesgo : 6, 11, 42, 43 y 44.
  10. 10. El virus 6, 11 Verrugas laríngeas 16, 18, 31, 33, 35 Carcinoma cervical 5, 8 Epidermodisplasia verruciforme 6, 11, 16, 18, 31 Verrugas genitales 1, 2 , 4, 10 Verrugas cutáneas Genotipos más relacionados Enfermedad
  11. 11. Genómica y Proteómica
  12. 12. <ul><li>Carece de envoltura de lípidos. </li></ul><ul><li>Posee nucleocápside hecha de dos proteínas del virus ( L1 , 80% y L2 20%). </li></ul>Virión: 55 nm El virus
  13. 13. El genoma del VPH Su genoma es DNA de doble cadena y circular con casi 8 000 nucleótidos . Codifica para 8 proteínas. Este DNA se hace lineal y se puede integrar al genoma humano.
  14. 14. El proteoma del VHC E6 E7 E1 L2 L1 E5 E2 E4 ORF 3 2 1 2 000 4 000 6 000 nt
  15. 15. El genoma del VPH Replicación Proteínas transformantes Replicación y transcripción Proteína secundaria de la cápside Proteína principal de la cápside Región reguladora
  16. 16. El ciclo de vida del VPH El VPH es epiteliotrópico por naturaleza y su ciclo de vida está íntimamente relacionado a la diferenciación de las células escamosas. Su receptor en la célula hospedera es la proteína de adhesión llamada  -Integrina 6 .
  17. 17. Erwin El ciclo de vida del VPH 5’ 3’ 5’ 3’ 5’ 3’ 5’ 3’ 5’ 3’ NH 2 COOH
  18. 18. El ciclo de vida del VPH El VPH infecta a las capas celulares basales del epitelio escamoso, no a las superficiales. Una vez que infecta a la célula hospedera, el VPH permanece con muy poca actividad, hasta llegar a las capas superficiales del epitelio (por proliferación celular), donde comienza su replicación activa.
  19. 19. <ul><li>Esta forma de infección conduce a los cambios citopáticos atribuidos al VPH, a saber: </li></ul><ul><li>Koilocitosis . </li></ul><ul><li>Crecimiento nuclear . </li></ul><ul><li>Disqueratosis . </li></ul><ul><li>Multinucleación . </li></ul><ul><li>Neoplasia intraepitelial cervical (NIC) . </li></ul>El ciclo de vida del VPH
  20. 20. Una segunda forma de infección (llamada no-permisiva ) se refiere a aquella en la que la replicación viral no ocurre. El DNA viral persiste así en forma latente como un elemento extracromosómico (episomal) o bien se integra al azar en el genoma humano (los cromosomas). El ciclo de vida del VPH
  21. 21. Es esta forma de infección la que origina el fenómeno de iniciación en la transformación neoplásica, debido a que el genoma del VPH se “rompe” en los sitios que corresponden al gen E2 y a veces E1. El ciclo de vida del VPH
  22. 22. Cuando se rompe el gen E2 se pierde su función . Por desgracia, una función de la proteína E2 es la de reprimir a E6 y E7 , que son las proteínas que originan la transformación neoplásica. El ciclo de vida del VPH
  23. 23. VPH y neoplasia
  24. 24. VPH y neoplasia En 1976, Harald zur Hausen propuso que ciertos papilomavirus podrían estar implicados en el origen del cáncer cérvico-uterino.
  25. 25. VPH y neoplasia Actualmente se sabe que el VPH está implicado en más del 95% de los casos de CaCU. Su implicación es menor en los casos menos graves (NIC I a III).
  26. 26. VPH y neoplasia <ul><li>Los genotipos implicados con mayor frecuencia son: </li></ul><ul><li>Genotipo 16 (50%, Mex 68%). </li></ul><ul><li>Genotipo 18 (12%, Mex 8 %). </li></ul><ul><li>Otros (31, 33, 35, 45, etc.). </li></ul>
  27. 27. VPH y neoplasia <ul><li>Células lábiles. </li></ul>2. Células estables. 3. Células permanentes. Ciclo celular normal
  28. 28. VPH y neoplasia Ciclo celular normal El término ciclo celular se refiere a todas las etapas por las que pasa una célula entre una división y la siguiente. <ul><li>El ciclo celular se divide en dos grandes </li></ul><ul><li>fases: </li></ul><ul><li>Mitosis </li></ul><ul><li>Interfase </li></ul>
  29. 29. VPH y neoplasia Ciclo celular normal
  30. 30. VPH y neoplasia Ciclo celular normal INICIO G 1 G 2 S M S G 1 G 2 M Cinasa (Cdk) Ciclina G 1 Ciclinas G 1 Cinasa (Cdk) Ciclina M Ciclinas mitóticas
  31. 31. VPH y neoplasia Ciclo celular normal
  32. 32. VPH y neoplasia Ciclo celular normal Existen puntos de verificación o “ check points ” que son momentos en los que la célula tiene la oportunidad de detener su avance continuo, si es que no se llenan ciertas condiciones.
  33. 33. VPH y neoplasia Ciclo celular normal Si la célula no puede reparar el daño al DNA entonces “se suicida”, es decir, se desencadena la maquinaria enzimática que la lleva a apoptosis .
  34. 34. VPH y neoplasia Ciclo celular normal El VPH expresa las oncoproteínas llamadas E6 y E7 que estimulan la progresión en el ciclo celular e inhiben su detención, de esta manera inmortalizan a las células huéspedes, estableciendo una alta probabilidad de generar una neoplasia.
  35. 35. VPH y neoplasia degradación Erwin 5’ 3’ 5’ 3’ E6 E7 p53 E6 pRB E7
  36. 36. <ul><li>Además de pRB E7 también puede inhibir a: </li></ul><ul><li>p21 </li></ul><ul><li>p27 </li></ul><ul><li>p130 </li></ul><ul><li>p107 </li></ul>
  37. 37. VPH y neoplasia Infección por VPH Persistencia del DNA viral Integración al genoma humano y alteración de la proliferación celular Mutaciones en genes celulares Nuevas mutaciones Infección subclínica NIC I NIC II NIC III Ca invasor
  38. 38. VPH y neoplasia Sólo el 10% de los casos de infección genital por VPH progresan hasta el CaCU. Toma 10 a 20 años para que la lesión NIC I progrese hasta CaCU con fenotipo invasor. Lo anterior sugiere que el VPH no es el único factor en el desarrollo del cáncer.
  39. 39. VPH y neoplasia El VPH parece ser un factor necesario, mas no suficiente para que se desarrolle el CaCU. Otros factores ambientales y propios del hospedero son también necesarios.
  40. 40. VPH y neoplasia <ul><li>Otros factores importantes son: </li></ul><ul><li>Inicio de actividad sexual antes de los 20 años de edad. </li></ul><ul><li>Múltiples parejas sexuales. </li></ul><ul><li>Otras ETS. </li></ul><ul><li>Tabaquismo. </li></ul><ul><li>Inmunosupresión (SIDA, corticoides). </li></ul><ul><li>Factores hereditarios (ej. mutación de p53). </li></ul>
  41. 41. VPH y neoplasia <ul><li>Después del fenómeno de iniciación, para que la célula avance en su progresión maligna debe ganar nuevas mutaciones que le confieren proliferación desmesurada y sobretodo: </li></ul><ul><li>Invasión. </li></ul><ul><li>Metástasis. </li></ul>
  42. 42. VPH y neoplasia Actualmente se están realizando trabajos de investigación en terapia génica para el CaCU. Estas estrategias implican enviar genes que detengan la proliferación anormal de las células epiteliales. Este “envío de genes” se realiza utilizando a un adenovirus como vector.
  43. 43. VPH y neoplasia Un gen terapéutico puede ser p53 o p21, entre otros genes supresores de tumores. MCF-7 HeLa MDA-MB-231 <ul><li>Apoptosis </li></ul>Adenovirus con el gen terapéutico <ul><li>Apoptosis </li></ul><ul><li>Apoptosis </li></ul>
  44. 44. Conclusiones <ul><li>El VPH posee proteínas oncogénicas que inmortalizan a la célula, para que ésta entre a ciclo celular y por tanto a mitosis muchas veces, para que el VPH se pueda reproducir. </li></ul><ul><li>Con el VPH la célula pierde su capacidad de corregir errores genéticos, ganándose así más mutaciones. </li></ul><ul><li>El VPH es un factor necesario mas no suficiente en el desarrollo de una neoplasia cervical maligna. </li></ul>
  45. 45. Gracias

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