Fisiopatología de la Tromboembolia VenosaInicio y progresión de la TEV                  La enfermedad tromboembólica venos...
•   Inmovilización,            •   Traumatismo: (10,11)            •   Obesidad:            •   Tabaco (10)            •  ...
La enfermedad tromboembólica venosa, como así se la prefiere llamar, generamiles de hospitalizaciones cada año. Importante...
Historia Previa de TVP o TEP                                                    1 puntoEdemas mayor de 3 cm en tobillo, co...
Conclusión                 El adecuado conocimiento de la fisiopatología de esta entidad tan prevalerte,brinda información...
Research and Treatment of Cancer/Breast Cancer Cooperative Group Study. J Clin Oncol.1994; 12: 1266–1271.23.- Warlow C, Og...
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Tromboembolia venosa

  1. 1. Fisiopatología de la Tromboembolia VenosaInicio y progresión de la TEV La enfermedad tromboembólica venosa (TEV) comienza habitualmente comoTrombosis Venosa Profunda (TVP) de miembros inferiores, mediante la formación de untrombo que bloquea parcial o totalmente la circulación de la sangre (1,2). En el 90 % de loscasos se inicia a nivel de las válvulas de las venas profundas de las pantorrillas (poplítea, tibialposterior, tibial anterior o peronea), pudiendo extenderse a las venas del muslo y pelvis y luegofragmentarse, generando émbolos que terminarán en el árbol pulmonar. Si bien existentrombosis venosas en otros territorios profundos tales como miembros superiores, yugularinterna y cámaras derechas, éstas son menos frecuentes. (1,2,3). Estos émbolos de material trombótico habitualmente terminarán enclavándoseen el árbol arterial pulmonar, conformando un Tromboembolismo Pulmonar (TEP). En rarasocasiones el émbolo puede pasar a la circulación sistémica a través de un foramen ovalpermeable, generando así una embolia en el territorio arterial sistémico, generalmente cerebral,llamada Embolia Paradojal (EP). La EP puede ocurrir menos frecuentemente a través de unacomunicación interauricular, una comunicación interventricular o de una fístula arteriovenosapulmonar. Si bien existen otras causas de embolismo pulmonar tales como aire, médulaósea, líquido amniótico, tejido adiposo, cemento proveniente de cirugía traumatológica, tumoreso vegetaciones a partir de una endocarditis derecha, la TVP es por lejos la causa másfrecuente de embolismo pulmonar. De modo que, cuando hablamos de Tromboembolismo de Pulmón (TEP)implicitamente consideramos la Trombosis Venosa Profuna (TVP), su fuente, sin la cualpracticamente no habría TEP. De hecho, ambas entidades, TVP y TEP, comparten la mismaepidemiología, factores de riesgo y tratamiento por ser fases de una misma enfermedad, laTromboembilia Venosa..Factores de Riesgo para TEV La TEV es una entidad prevalente, cuya fisiopatología básica fue celebrementedescripta por Virchow a mediados del siglo XIX y la asoció a patología embolica venosa,planteando un sustrato fisiopatológico a través de una triada, conformada por alteraciones de lapared del vaso, rémora venosa y trastornos en la coagulación de la sangre (9).. En laactualidad esa clara visión de la fisopatología subyacnete a la trombosis mantiene su vigencia,habiéndose enriquecido con la fisiología y fisiopatología del endotelio, el papel de lainflamación, los mecanismos de la coagulación de la sangre y sus alteraciones, etc. Los Factores de Riesgo pueden actuar en uno o varios puntos de esta tríada ya su vez pueden ser congénitos o adquiridos. Podemos clasificar a los Factores de Riesgo para TEV con un conceptofisiopatológico según com actúan en la Tríada de Virchow, también etiologicamente comoPrimarios o Secundarios (adquiridos) o bien según su peso com factores de riesgo en mayores,moderados y leves.Desde la triada de Virchow podemos clasificarlos en : o factores que promueven estasis venoso: edad avanzada, inmobilidad prolongada, IAM, insuficiencia cardíaca, stroke, injuria espinal, síndrome de hiperviscosidad, policitemia, EPOC severo, o injuria endotelial cirugía, TEP previo, trauma, catéteres venosos o hipercoagulabilidad cáncer, obesidad, uso de estrógenos, embarazo o postparto, sepsis, tabaquismo, síndrome nefrótico, trombofílias Según sean primarios o adquiridos: 1- PATOLOGIAS SECUNDARIAS O ADQUIRIDAS QUE PUEDEN DESENCADENAR TROMBOSIS VENOSA (5,10): • Cirugía,
  2. 2. • Inmovilización, • Traumatismo: (10,11) • Obesidad: • Tabaco (10) • Envejecimiento (10) • HTA (10) • Terapia estrogénica: • Embarazo • Cáncer:.(18,19,20,21,22) • Quimioterapia. • ACV y Lesión de medula espinal (23) • Catéter venoso central permanente: • Insuficiencia cardiaca avanzada.(24) • Viajes aéreos prolongados 2- PATOLOGIAS CONGENITAS O PRIMARIAS.(Ver capítulo de Trombofilia) Estados de hipercoagulabilidad primaria, Trombofilias debidas a: • Déficit de proteína C activada (PCA):.(6,7) • Factor V de Leiden.(25,26,27,28) • Mutación de gen de la protrombina: Deficiencia de la proteína S: • Deficiencia de antitrombina III:.(29) • Hiperhomocisteinemias:.(30,31) • Sindrome antifosfolipidicos: (32,33) . Uno de los factores de riesgo más importantes es la edad, la cual tiene un pesoexponencial. El factor de riesgo reversible más común es la obesidad, tal como lo identifican elFraminghan Heart Study y el Nurses’s Health Study, en los que se ha observado que laobesidad pronunciada en mujeres supone un factor de riesgo importante para TEV. (12,13,14) La cirugía, sobre todo las de cadera y rodilla y los politraumatizados sonfactores de riesgo mayor o de alto riesgo, mantreniéndose el riesgo para trombosis venosaposquirúrgica luego del alta nosocomial. Se comprobó que luego de un traumatismo mayor, latasa de TVP alcanzó 58%, principalmente en cirugías de cadera y rodilla. (10,11) El embarazo y puerperio son condiciones de riesgo, al punto que la TEV es laprincipal causa de mortalidad materna en el embarazo. La TVP prenatal se localiza en el ladoizquierdo afectando al sistema iliofemoral y se produce con una frecuencia dos veces superiora la TVP puerperal (16) También son causas importantes el tabaquismo y la hipertensión arterial, pese alo cual gozan de mayor difusión otras causas menos frecuentes como las secundarias a viajesaéreos prolongados(2) Al respecto, en un análisis retrospectivo de Pérez-Rodríguez, se estimóla incidencia real de TEP sobre 6.850.000 pasajeros anuales que arriban al aeropuerto deBarajas en España. Allí reconocieron fehacientemente 16 casos sobre 6 años de seguimiento,con una incidencia de 0.39 por millón; todos eran pasajeros de clase turista con viajes mayoresde 6 horas, entre 6 y 8 horas era de 0.25 por millón y ascendía a 1.65 por millón en viajesmayores de 8 horas.(38) La terapia estrogénica se ha reconocido como un factor de riesgo y si bien ladisminución del uso de los estrógenos ha reducido el riesgo de tromboembolismo; aun en lasdosis bajas que se utilizan en las terapias de reemplazo hormonal duplican el riesgo de TEP.(15) Estos factores de riesgo suelen asociarse en el mismo paciente y además esposible que un mismo factor de riesgo actúe en más de un punto de la Tríada de Virchow..Podemos citar como ejemplo un enfermo sometido a cirugía, quien aunque no tenga unacondicón trombofílica previa, suma para una TVP: el tipo de cirugía (no es lo mismo unreemplazo de cadera que una colecstectomía),.la inmovilización, la mayor hemoconcentraciónpor el. ayuno previo y las pérdidas durante la intervencón, la coagulación activada por la cirugíay la compresión de las venas de las pantorrillas en la cama, por citar sólo algunos aspectos. Sieste contexto le sumamos una condicón oncológica, obesidad, trombofilia o edad avanzada delpaciente, aumentamos sensiblemente la probabilidad de TEV. Cerca de un tercio de los pacientes no tienen causas demostrables y parecentener una asociación fuerte con aterosclerosis subclinica carotidea. (4)
  3. 3. La enfermedad tromboembólica venosa, como así se la prefiere llamar, generamiles de hospitalizaciones cada año. Importantes avances en hallazgos fisiopatológicos y entécnicas de diagnòstico por imágenes y serologicas, permiten mejorar su detección y eltratamiento apropiado de esta patología que implica una alta mobimortalidad .Fisiopatología del TEP En 1912 Karsner y Ash demostraron mediante estudios experimentales que laembolia de pulmonar no ocasiona un infarto completo o real, salvo que se asocie a unincremento de la presión venosa pulmonar. Dicho de otro modo, en este “infarto pulmonarincompleto” sólo se observa sangrado sin necrosis del tejido perialveolar y el infarto pulmonarse establece sólo cuando se asocia a insuficiencia cardiaca avanzada. McGinn and White en1935 (34) (los mismos que describieron el patrón ECG de S1Q3T3) fueron los primeros endenominar este síndrome como “Cor-Pulmonale agudo”, para diferenciarlo de la falla derechaque acompaña a la enfermedad pulmonar crónica. El síndrome de infarto de pulmón se observa en el 50 a 60% de los pacientescon embolismo documentado y el Cor-Pulmonar se presenta adicionalmente en un 10 a 15%de los casos. (35) Tres factores juegan un rol destacado en esta entidad: a) factoreshemodinámicas, b) hipoxemia o alteraciones de gases y c) otros factores. (36,37)a) Las repercusiones hemodinámicas del TEP dependen del tamaño del trombo, de laexistencia de enfermendad cardiopulmonar preexistente y de factores neurohumorales como laserotonina, la histamina y la trombina. En el TEP el incremento de la presión pulmonar espotenciado por la vasocontricción hipoxica. En pacientes con insuficiencia cardiaca la presiónpulmonar media largamente excede los 40 mmhg, al igual que en pacientes con hipertensiónpulmonar primaria prexistente. Si es muy grande el trombo, puede impactar en la bifurcación dela arteria pulmonar formando un émbolo en silla de montar. La obstrucción vascular produce unaumento de la poscarga del ventrículo derecho, aumento de la tensión parietal, seguido dedilatación y disfunción del VD. Conforme se dilata el VD el tabique interventricular se desplazahacia el ventrículo izquierdo, restringiendo el llenado del VI, Además, la disfunción contractil delventrículo derecho puede disminuir su gasto cardiaco y reducir la precarga del VI. Estadisminución de la precarga del VI puede contribuir al desplazamiento del tabiqueinterventricular hacia el VI. Con el llenado deficiente del VI disminuye tanto el gasto cardiacocomo la presión arterial sistémica, alterando la perfusión coronaria, produciendo isquemiamiocárdica con liberación de troponina debido a la generación de microinfartos del VD y,liberación de PNB (Peptido Natriuretico tipo B) a su precursor NT-PNB, liberados por la pareddel ventrículo sometido a sobrecarga de presión.b) Hipoxemia y gases pulmonares: el aumento de la resistencia vascular pulmonar provocadeterioro del intercambio gaseoso debido al aumento del espacio muerto alveolar, disminuciónde las unidades ventilación perfusión ( situación conocida como mismach o relación V/P <1) ydeterioro de la transferencia de monóxido de carbono a causa de la perdida de superficie en elintercambio gaseoso. También se observa una hiperventilación alveolar producida por laestimulación refleja de los receptores pulmonares, con aumento de las resistencias de las víasrespiratorias favoreciendo la broncocontricción y menor distensibilidad pulmonar, debido aledema y hemorragia pulmonar. La falla en la corrección de la hipoxemia con la administraciónde oxigeno, es debida a un shunt de derecha a izquierda en incluso intracardíaco a través delforamen ovale. Esta baja presión de oxigeno traducida en hipoxemia, potencia el falloventricular derecho y genera el patrón característico de hipoxemia con hipocapmia y alcalosisrespiratoria. La presencia de hipercapmia en este síndrome nos refiere la existencia de un TEPmasivo, acompañado de marcado incremento del espacio muerto anatómico y fisiológico.c) Otras anomalías: Son condiciones expresadas, en la patología acompañante altamenteasociada la TVP. Wells (40) describió criterios diagnósticos y estableció un score o regla de riesgodel mismo basada en estos hallazgos:Cáncer activo 1 puntoInmovilización con yeso de MI, paresia o parálisis del mismo 1 puntoInmovilización mayor a 3 días o cirugía mayor dentro de 4 semanas previas 1 puntoEdemas global en MI . 1 punto
  4. 4. Historia Previa de TVP o TEP 1 puntoEdemas mayor de 3 cm en tobillo, comparado a miembro no afectado 1 puntoSigno de Godett franco, con depresión a la compresión 1 puntoCirculación venosa colateral (no varicosa) 1 puntoDiagnostico alternativo confirmando la ausencia de TVP - 2 puntosEstudios que vinculan la Fisiopatología con el Pronóstico Numerosos estudios relacionan factores fisiopatologicos con el pronóstico. Elregistro ICOPER (Internacional Cooperative Pulmonary Registry) publicado por Goldhaber en.Incluyo a 2454 pacientes consecutivos en 52 hospitales de 7 países de Europa y USA con altasospecha clínica de TEP y confirmación posterior mediante ecografía venosa, scanventilación/perfusión de alta probabilidad, angiografía o necropsia. Al ingreso el 88.9% de lospacientes estaban sintomáticos y hemodinamicamente estables, su edad promedio fue 62.3años y el 55% eran mujeres.. En el ecocardiograma el 40% presentó hipoquinesia delventrículo derecho y 4% trombo intracardíaco en la aurícula derecha. En la ecografia venosa deMI el 84% tenía trombosis venosa profunda y el 6% por venografía de contraste. De los 2.349tratados, el 97% recibió heparina, el 76% anticoagulación oral, el 13% tromboliticos y el 10%recibió filtros de vena cava. La mortalidad global fue de 11.4% en las primeras 2 semanas y 17.4% al tercermes. De éstos, el 58.3% estaban hemodinamicamente inestables al ingreso. La muerte en el45% fue debida al TEP,. La presencia de hipoquinesia del VD en el ecocardiograma se asociócon mayor mortalidad (doble riesgo) a las 2 semanas (33.7%) y a los 3 meses (46.8%) y unamayor incidencia de TEP recurrente. En el análisis de regresión multifactorial, el incremento demortalidad se observó vinculado a: edad > de 70 años, estadía en cama de 5 días o mayor,cáncer, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, creatinina elevada, trombocitopenia yfrecuencia cardiaca anormal. Estos parámetros requerirían de una intervención terapéutica másagresiva como trombolísis o embolectomía. Recientemente se publicó(39) un metaanálisis de 12 estudios sobre 84publicaciones revisadas durante 10 años y encuentran que en pacientes de baja probabilidadde TEP establecido por el Score de Wells modificado, el Dímero-D de alta sensiblidad (ELISA)demostró una prevelencia de 0.4% de TEP, manifestando la real utilidad de este biomarcador,ya que 75% de los pacientes que manifiestan síntomas de malestar en MI no padecen estaenfermedad, en pacientes de riesgo intermedio y no en alto riesgo de TEP, permitiendo el usomás racional de los métodos diagnósticos. Desde que Wells en 1997 publico su Score, se hademostrado que sobre el 44% sospechosos de TVP en pacientes con baja probabilidad, solo el3% padecía esta entidad, en tanto en alto riesgo (>3 puntos) el 75% padecía esta entidad.Parece más conveniente el uso combinado de métodos clínicos y serológicos en su diagnóstico Recientemente se publican estudios demostrativos de la interacción entrefisiopatología y tratamiento. Entre estos la expresión de endotelina 1 y el factor nuclear kappaB (FNkB), actores importantes en la fisiopatología de toda patología trombótica, bajo los efectosde la trombolisis y Dexametasona. Se evaluó la expresión de la endotelina 1 y el FNk-B, en el endotelio vascularpulmonar y en el epitelio bronquial y alveolar en pacientes con TEP. Se exploro el beneficio delos tromboliticos y de la terapia antiinflamatoria. Para ello se utilizaron 40 conejos distribuidosen: 1) grupo control, 2) grupo de conejos con TEP, 3)Grupo de tromboliticos 4) Grupo conDexametasona 5) Grupo con Dexametasona + UK. Se estudiaron con microscopia los cambios producidos, los resultados fueron: eldaño pulmonar era evidente en el grupo TEP y tromboliticos y era menor en el grupoDexametasona – Tromboliticos. La expresión de endotelina 1 en el grupo trombolitico fuemenor que en el grupo TEP sin fármacos.En el grupo Dexametasona la expresión del NFk-Bfue menor que en el grupo TEP. En el grupo Dexametasona + Tromboliticos la expresión deEndotelina 1 y NFk-B fue menor que en el grupo TEP y Tromboliticos. Se concluyó que después de un evento tromboembolico los tromboliticosasociados con antiinflamatorios pueden disminuir el daño causado por la activación deEndotelina 1 y NFk-B, que son factores importantes en la fisiopatología y pronóstico de estaentidad.(41)
  5. 5. Conclusión El adecuado conocimiento de la fisiopatología de esta entidad tan prevalerte,brinda información muy útil para optimizar las estrategias para su prevención y tratamiento, enla búsqueda de reducir la elevada morbimortalidad y recurrencia de esta compleja patología.Bibliografía:1.- Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M. Acute pulmonary embolism: clinical outcomes in theInternational Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER). Lancet. 1999; 353: 1386–1389.2.- Lapostolle F, Surget V, Borron SW, et al. Severe pulmonary embolism associated with airtravel. N Engl J Med. 2001; 345: 779–783.3.- Kearon C. Natural History of Venous Thromboembolism .Circulation 2003: 2003;107:I-22.4.- Prandoni P, Bilora F, Marchiori A, et al. An association between atherosclerosis and venousthrombosis. N Engl J Med. 2003; 348: 1435–1441.5.- William H. Geerts, MD, FCCP; Graham F. Pineo, MD; John A. Heit, MD; David Bergqvist,MD, PhD; Michael R. Lassen, MD; Clifford W. Colwell, MD and Joel G. Ray, MD, MSc .TheSeventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy . Chest.2004;126:338S-400S.6.- Lane DA, Mannucci PM, Bauer KA, et al. Inherited thrombophilia: Part 1. Thromb Haemost1996; 76: 651-662.7.- Lane DA, Mannucci PM, Bauer KA, et al. Inherited thrombophilia: Part 2. Thromb Haemost1996; 76: 824-834.8.- Heit JA, Cohen AT, Anderson FA. Estimated annual number of incident and recurrent,nonfatal and fatal VTE in the US. American Society of Hematology 47th Annual Meeting;December 10-13, 2005; Atlanta, GA. Poster 910.9.- Virchow, RLK Cellular pathology as based upon physiological and pathohistology. 7thAmerican ed. 1860,236 New York, NY. Chance F, DeWitt RM.10.- Anderson FA, Jr; Spencer FA, MD Risk Factors for Venous Thromboembolism. Circulation.2003;107:I-911.- Collins R, Scrimgeour A, Yusuf S, et al. Reduction in fatal pulmonary embolism and venousthrombosis by perioperative administration of subcutaneous heparin. Overview of results ofrandomized trials in general, orthopedic, and urologic surgery. N Engl J Med. 1988; 318: 1162–1173 .12.- Kakkar VV, Howe CT, Nicolaides AN, et al. Deep vein thrombosis of the leg. Is there a"high risk" group? Am J Surg. 1970; 120: 527–53.13.- Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, et al. Risk factors for deep vein thrombosis andpulmonary embolism: a population-based case-control study. Arch Intern Med. 2000; 160: 809–815.14.- Printen KJ, Miller EV, Mason EE, et al. Venous thromboembolism in the morbidly obese.Surg Gynecol Obstet. 1978; 147: 63–64.15.- Hoibraaten E, Qvigstad E, Arnesen H, et al. Increased risk of recurrent venousthromboembolism during hormone replacement therapy—results of the randomized, double-blind, placebo-controlled Estrogen in Venous Thromboembolism Trial (EVTET). ThrombHaemost. 2000; 84: 961–967.16.- Danilenko-Dixon DR, Heit JA, Silverstein MD, et al. Risk factors for deep vein thrombosisand pulmonary embolism during pregnancy or post partum: a population-based, case-controlstudy. Am J Obstet Gynecol. 2001; 184: 104–110..17.- Lieberman JS, Borrero J, Urdaneta E, et al. Thrombophlebitis and cancer. JAMA. 1961;177: 542–545.18.- Rahr HB, Sorensen JV. Venous thromboembolism and cancer. Blood Coagul Fibrinolysis. 1992; 3: 451–460.19.- Zangari M, Anaissie E, Barlogie B, et al. Increased risk of deep-vein thrombosis in patientswith multiple myeloma receiving thalidomide and chemotherapy. Blood. 2001; 98: 1614–1615.20.- Osman K, Comenzo R, Rajkumar SV. Deep venous thrombosis and thalidomide therapy formultiple myeloma. N Engl J Med. 2001; 344: 1951–1952 .21.- Bowcock SJ, Rassam SM, Ward SM, et al. Thromboembolism in patients on thalidomide formyeloma. Hematology. 2002; 7: 51–53 .22.- Clahsen PC, van de Velde CJH, Julien JP, et al. Thromboembolic complications afterperioperative chemotherapy in women with early breast cancer: a European Organization for
  6. 6. Research and Treatment of Cancer/Breast Cancer Cooperative Group Study. J Clin Oncol.1994; 12: 1266–1271.23.- Warlow C, Ogston D, Douglas AS. Venous thrombosis following strokes. Lancet. 1972; 1:1305–1306.24.- Kleber FX, Flosbach CW, Koppenhagen K. Comparison of the low molecular weightheparin enoxaparin with unfractionated heparin in the prevention of venous thromboembolicevents in patients with heart failure NYHA III/IV (PRINCE II study). Circulation. 1999; 100 (Suppl1): 1–619.25.- Svensson PJ, Dahlback, B. Resistance to activated protein C as a basis for venousthrombosis. N Engl J Med. 1994; 330: 517–52226.- Ridker PM, Glynn RJ, Miletich JP, et al. Age-specific incidence rates of venousthromboembolism among heterozygous carriers of factor V Leiden mutation. Ann Intern Med.1997; 126: 528–53127.- Vandenbroucke JP, Koster T, Briët E, et al. Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet. 1994; 344: 1453–1457.28.- De Stefano V, Martinelli I, Mannucci PM, et al. The risk of recurrent deep venousthrombosis among heterozygous carriers of both factor V Leiden and the G20210A prothrombinmutation. N Engl J Med. 1999; 341: 801–806.29.- Pabinger I, Brucker S, Kyrle PA, et al. Hereditary deficiency of antithrombin III, protein Cand protein S: prevalence in patients with a history of venous thrombosis and criteria for rationalpatient screening. Blood Coagul Fibrinolysis. 1992; 3: 547–55330.- den Heijer M, Koster T, Blom HJ, et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis. N Engl J Med. 1996; 334: 759–762.31.- den Heijer M, Rosendaal FR, Blom HJ, et al. Hyperhomocysteinemia and venousthrombosis: a meta-analysis. Thromb Haemost. 1998; 80: 874–877.32.- Petri, M. Epidemiology of the antiphospholipid antibody syndrome. J Autoimmun. 2000; 15:145–15133.- Levine JS, Branch DW, Rauch J. The antiphospholipid syndrome. N Engl J Med. 2002;346: 752–763.34.- McGinn, S, White, PD Acute cor pulmonale resulting from pulmonary embolism. JAMA1935;104,1473-1480.35.- Dalen, JE, Haffajee, CI, Alpert, JS, et al Pulmonary embolism, pulmonary hemorrhage andpulmonary infraction. N Engl J Med 1977;296,1431-14340.36.- Dalen, JE Pulmonary Embolism: What Have We Learned Since Virchow?* Natural History,Pathophysiology, and Diagnosis . Chest. 2002;122:1440-1456.37.- Wood KW. Major Pulmonary Embolism. Review of a Pathophysiologic Approach to theGolden Hour of Hemodynamically Significant Pulmonary Embolism. Chest. 2002;121:877-905.38.- Esteban Pérez-Rodríguez, MD; David Jiménez, MD; Gema Díaz, MD; Ivan Pérez-Walton,MD; Manuel Luque, MD; Carmen Guillén, MD; Eva Mañas, MD; Roger D. Yusen, MD .Incidence of Air Travel–Related Pulmonary Embolism at the Madrid-Barajas Airport. Arch InternMed. 2003;163:2766-2770.39.- Steve Goodacre, MB, ChB, FFAEM, MSc, PhD; Alex J. Sutton, BSc, MSc, PhD; and FionaC. Sampson, BA, MSc Meta-Analysis: The Value of Clinical Assessment in the Diagnosis ofDeep Venous Thrombosis . Ann int Med: 2005; 143: 129-139.40.- Wells, PS, Anderson, DR, Stiell, RM, et al Excluding pulmonary embolism at the bedsidewithout diagnostic imaging: management of patients with suspected pulmonary embolismpresenting to the emergency department by using a simple clinical model and d-dimer. AnnIntern Med 2001;135,98-107.41,. Samuel Z. Goldhaber, MD; C. Gregory Elliott, MD Acute Pulmonary Embolism: Part I.Epidemiology, Pathophysiology, and Diagnosis . Circulation. 2003;108:2726.

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