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Biomedicina
Margarita Salas
Centro de Biología Molecular Severo Ochoa
(CSIC–UAM)
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1944 - Avery, McLeod y McCarthy demostraron que el DNA es el
“principio transformante” en pneumocco (el material genético)
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Rosalind Elsie Franklin
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Rosalind Franklin
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Central Dogma of Biology
SEVERO OCHOA
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Procesamiento del mRNA
A. RNA editing
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Humanos y Chimpancés
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Homo sapiens y Pan troglodytes  99.0% idénticos
Qué nos dice el genoma?
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Expresión de genes
Hipótesis: No son las diferencias
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1. Los extremos de los cromosomas eucarióticos tienen miles de
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SNPs
• Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs)
representan el tipo de variación más frecuente en el DNA
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Breast and ovarian cancer
Burkitt lymphoma
Chronic myeloid leukemia
Colon cancer
Lung cancer
Malignant melanoma
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BIOMEDICINA
- La mayoría de enfermedades tienen alguna base genética
- Algunas son monogénicas: unas 1500 asociadas a gene...
El conocimiento de los genes implicados en la enfermedad, de sus mecanismos
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Genómica Comparada
Humanos vs. Roedores
La mutación c-kit de humanos y ratones tiene fenotipos similares
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  1. 1. De la Biología Molecular a la Biomedicina Margarita Salas Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC–UAM) Premio Syva 2011 León, 31 de Mayo de 2011
  2. 2. 1944 - Avery, McLeod y McCarthy demostraron que el DNA es el “principio transformante” en pneumocco (el material genético)
  3. 3. Propuesto porPropuesto por James WatsonJames Watson yy Francis CrickFrancis Crick en 1953en 1953 Basado en datos de difracciBasado en datos de difraccióón de rayos Xn de rayos X y estudios de la composiciy estudios de la composicióón qun quíímica delmica del DNADNA El DNA es una doble hEl DNA es una doble héélicelice
  4. 4. Rosalind Elsie Franklin • Londres,1920-1957
  5. 5. Una fotografía importante • Cristalografía de rayos X del DNA B obtenida por Rosalind Franklin • De esta foto se obtuvieron datos cruciales para proponer la estructura en doble hélice del DNA
  6. 6. Reglas de ChargafReglas de Chargaf [A] = [T] y [C] = [G][A] = [T] y [C] = [G]
  7. 7. Apareamiento de bases complementariasApareamiento de bases complementarias
  8. 8. Estructura del DNAEstructura del DNA • Vuelta completa de hVuelta completa de héélicelice (360°) es(360°) es 3.4 nm3.4 nm • bases espaciadasbases espaciadas .34nm.34nm • 10 bases/vuelta10 bases/vuelta
  9. 9. Modelo de Watson-Crick de replicaciónModelo de Watson-Crick de replicación
  10. 10. 1955: Arthur Kornberg Descubrió la primera DNA polimerasa en Escherichia coli con la que sintetizó por primera vez ácido desoxiribonu- cleico en el tubo de ensayo 1959: Arthur Kornberg (Stanford University) & Severo Ochoa (NYU)
  11. 11. Central Dogma of Biology
  12. 12. SEVERO OCHOA (1905-1993) Premio Nobel 1959 Descubrió la Polinucleótido fosforilasa: sintetizó por primera vez ácido ribonucleico en el tubo de ensayo
  13. 13. Có digo genético
  14. 14. Algunas contribuciones de la Biotecnología – Sector farmacéutico: Insulina, hormona de crecimiento, interferones, vacunas, etc – Sector medioambiental: Bacterias modificadas para biodegradar compuestos tóxicos – Sector agrícola: Plantas transgénicas resistentes a insectos, virus, suelos salinos, etc.
  15. 15. ALGUNOS GENOMAS SECUENCIADOS Eucariotas Saccharomyces cerevisiae Arabidopsis thaliana Oryza sativa Plasmodium falciparum Anopheles gambiae Trypanosoma brucei Trypanosoma cruzi Leishmania major Drosophila melanogaster Caenorhabditis elegans Fugu rubripes Gallus gallus Mus musculus Rattus norvegicus Pan troglodytes Homo sapiens Procariotas Escherichia coli Bacillus subtilis Bacillus anthracis Borrelia burgdorferi Chlamydia trachomatis Clostridium perfringens Haemophilus influenzae Helicobacter pylori Mycobacterium leprae Mycobacterium tuberculosis Neisseria meningitidis Salmonella enterica Salmonella typhi Staphylococcus aureus Streptpcoccus pneumoniae Vibrio cholerae Yersinia pestis
  16. 16. 14000 30-40000 19000 26000 6000 4000 Genes Genome (Mb) 4,6 12,1 125 97 180 3200
  17. 17. Estructura estándar de un gen
  18. 18. Procesamiento del mRNA A. RNA editing B. Alternative splicing
  19. 19. "Tout ce qui est vrai pour le Colibacille est vrai pour l'éléphant" Jacque Monod (1972) 1965 Nobel laureate • Are we ‘just’ E. coli, except more so?
  20. 20. Humanos y Chimpancés Homo sapiens  99.9% idénticos Homo sapiens y Pan troglodytes  99.0% idénticos
  21. 21. Qué nos dice el genoma? • ~ el mismo tamaño (3.200 millones de nucleotidos) • ~el mismo número de genes (~25.000) • ~los mismos genes Todavía no mucho…
  22. 22. Expresión de genes Hipótesis: No son las diferencias estructurales de las proteinas, sino las diferencias en su expresión entre los humanos y los chimpancés lo que da cuenta de nuestra “humanidad.”
  23. 23. Telómeros y Telomerasa 1. Los extremos de los cromosomas eucarióticos tienen miles de copias de una secuencia de DNA de 6 nucleótidos (telómeros). 2. Telomerasa, enzima que cataliza la adición de nuevas secuencias repetidas. 3. La ausencia o la mutación de la telomerasa produce acortamiento del cromosoma y división celular limitada.
  24. 24. SNPs • Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) representan el tipo de variación más frecuente en el DNA de los humanos. • Ocurren con una frecuencia de 1 por cada 1000 nucleótidos y tienen una gran importancia en el fenotipo. Cambio sinónimo: TTA (Leu) a TTG (Leu) Cambio no sinónimo: TTA (Leu) a TTT (Phe)
  25. 25. Breast and ovarian cancer Burkitt lymphoma Chronic myeloid leukemia Colon cancer Lung cancer Malignant melanoma Multiple endocrine neoplasia Neurofibromatosis p53 tumor suppressor Pancreatic cancer Prostate cancer Ras oncogene RB: retinoblastoma von Hippel-Lindau syndrome Asthma Autoimmune polyglandular syndrome Crohn's disease DiGeorge syndrome Familial Mediterranean fever Immunodeficiency with Hyper-IgM Severe combined immunodeficiency Alzheimer disease Amyotrophic lateral sclerosis Angelman syndrome Charcot-Marie-Tooth disease Epilepsy Essential tremor Fragile X syndrome Friedreich's ataxia Huntington disease Niemann-Pick disease Parkinson disease Prader-Willi syndrome Rett syndrome Spinocerebellar atrophy Williams syndrome
  26. 26. BIOMEDICINA - La mayoría de enfermedades tienen alguna base genética - Algunas son monogénicas: unas 1500 asociadas a genes de secuencia conocida - Otras, las más comunes (cáncer, obesidad, cardiopatías)dependen de más de un gen y el medio ambiente desempeña un importante papel
  27. 27. El conocimiento de los genes implicados en la enfermedad, de sus mecanismos de control y del efecto de los SNPs y mutaciones permitirá: 1. DIAGNOSTICO: tests genéticos para detectar predisposición a enfermedades 2. PREVENCION: Evitar la exposición a factores ambientales que favorezcan la aparición de enfermedades. Evaluación de riesgos por exposición a contaminantes, agentes químicos o radiaciones. 3. TERAPEUTICA: - Terapia génica - Farmacogenómica: drogas personalizadas. Diseño de medicamentos específicos para un patrón genético determinado. Reducción de los efectos secundarios al conocer la capacidad genética del paciente para asimilarlos.
  28. 28. Genómica Comparada Humanos vs. Roedores La mutación c-kit de humanos y ratones tiene fenotipos similares Puede observarse el mismo tipo de hipopigmentación en ambos organismos Por tanto los ratones son buenos modelos para estudiar enfermedades humanas

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