EL “CORAZÓN” DEL CICLO CELULAR    El sistema funciona como un oscilador citoplásmico que regula de modo alternante los niv...
Alteraciones del ciclo celular1) De la Interfase:   1. Endorreduplicación. Tras la fase S, el núcleo celular no entra en d...
Los cromosomas gigantes                                               Son cromosomas interfásicos.                        ...
3) Alteraciones meióticas.   •   Alteraciones en el sobrecruzamiento.   La mayoría de estas alteraciones provocan mutacion...
APOPT OSISMuerte celular programada          necrosis                            Fragmentación internucleosomal           ...
PROCESOS APOPTÓTICOS   La apoptosis forma parte de numerosos procesos naturales como son:· La eliminación de la cola o las...
EL CRISTALINO Y LA APOPT OSIS    El cristalino es la lente que enfoca la imagen sobre la retina. Estransparente porque no ...
EL CÁNCER: Un enemigo con muchas caras- Un cáncer es un estado celular caracterizado por la proliferación incontrola-  da ...
APOPT OSIS Y CÁNCER    Muchas células cancerosas retardan o anulan la apoptosis, al inhibir oinactivar genes supresores de...
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Ciclo celular II - Apoyo

  1. 1. EL “CORAZÓN” DEL CICLO CELULAR El sistema funciona como un oscilador citoplásmico que regula de modo alternante los niveles de lasdiferentes ciclinas y otros factores.1. Las células no se dividen a no ser que determinados factores de crecimiento u hormonas se unan a receptores de membrana específicos. Esta unión dispara la síntesis de ciertas ciclinas (D, E) y, como consecuencia, la superación del punto de no retorno y la entrada en la fase S.2. A continuación el complejo MCM se une al ADN y, tras comprobarse que la célula se encuentra en condiciones óptimas (tamaño celular suficiente, ausencia de daño en el material genético genético,…) “autoriza” la síntesis de ADN.3. Una vez completado el proceso anterior, las ciclinas de la fase anterior se degradan en una estructura celular: el proteosoma. Paralelamente, comienza a aumentar las concentraciones celulares de la siguiente ciclina –ciclina A- , que regulará el paso de la fase S a G2, tras comprobarse que la replicación ha sido completa y que no se ha producido ninguna alteración genética.4. Al final de la fase S ha de bloquearse la entrada de la célula en una nueva fase S. De ello se encarga la proteína Géminis.5. La ciclina siguiente forma parte del MPF, el factor promotor de la mitosis, que se encarga de dirigir la entrada de la célula en la mitosis, hasta llegar a la anafase.6. La ciclina A de la fase anterior se degrada en el proteosoma.7. Finalmente, se activa el APF –el factor promotor de la mitosis- que, tras comprobarse la integridad del huso mitótico y la buena colocación de los cromosomas en él, completa la mitosis.8. Paralelamente debe impedirse que la célula experimente una nueva mitosis, con lo que se promueve la degradación en el proteosoma del factor MPF.9. Por último, la célula debe situarse en un estado que permita el paso por un nuevo ciclo. Para ello se induce la degradación de la proteína Geminis que bloqueaba la entrada en la fase S.10. Si la célula, al terminar el ciclo, ya no se divide más, se sintetizan otros factores que hacen pasar la célula a la fase G0.
  2. 2. Alteraciones del ciclo celular1) De la Interfase: 1. Endorreduplicación. Tras la fase S, el núcleo celular no entra en división sino que vuelve a pasar por una nueva fase S. El resultado final puede ser: a) Politenia. Los cromosomas aparecen formados por 4,8,... n cromátidas, que permanecen unidas y alineadas entre sí. ( cromosomas politénicos o cromosomas gigantes) b) Endopoliploidía. Si tras la endorreduplicación se separan las cromátidas por parejas, pueden duplicar, cuadriplicar,... el número de cromosomas, teniendo las células hijas un número poliploide de juegos cromosómicos. Esto proceso es muy común en vegetales, siendo uno de los mecanismos principales de evolución entre las plantas; de hecho, más de la mitad de las angiospermas actuales son poliploides. En animales aparece restringida a ciertas especies partenogenéticas de insectos, crustáceos, anfibios o reptiles; en mamíferos, sólo se da en algunos tejidos, como las células hepáticas o los megacariocitos, las células que por fragmentación originarán las plaquetas, que tras pasar por 7 rondas de endorreduplicación acaban teniendo un núcleo con 128n cromosomas. 2) Haplocromosomas. Es el fenómeno inverso a la endorreduplicación: una célula experimenta nuevas mitosis sin pasar por la fase S. Aparecen así cromosomas metafásicos con una sóla cromátida no pudiendo progresar la mitosis más allá de la metafase.2) De la cariocinesis 1) Endomitosis. Es una división mitótica sin desaparición de la membrana nuclear. 2) Anafase. Existen varias alteraciones del ciclo en esta fase: • C-mitosis: Se provoca con ciertas drogas que actúan fijándose a los dímeros de tubulina e impidiendo la polimerización de los microtúbulos: la colchicina, el taxol, la vinblastina,... De este modo no se forma el huso mitótico. Los cromosomas no pueden migrar a los polos ni existe citocinesis, deteniéndose el ciclo celular en metafase. El resultado es la aparición de células con 4n cromátidas que pueden dar lugar también a fenómenos de endopoliploidía. El tratamiento con colchicina se utiliza para la elaboración de cariotipos y como antimitótico en las terapias antitumorales. • No disyunción del centrómero. El centrómero no se divide, en la mitosis, longitudinalmente sino que se comporta como una unidad (segregación sintélica) como en la primera división meiótica. Así, todo el cromosoma migra a un polo. La consecuencia es un reparto al azar de los cromosomas y la aparición de mosaicos genéticos (trisomía-monosomía). De modo natural supone una vía de eliminación de cromosomas de una línea somática. • Mis-división del centrómero. El centrómero se divide Mis-división del perpendicularmente, originando brazos de cromosomas en lugar de centrómero cromátidas y formando cromosomas telocéntricos. En la Cromosomas interfase siguiente pueden separarse normalmente dando lugar a ditelocéntricos cromosomas ditelocéntricos o bien abrirse en abanico y originar (un telocéntrico isocromosomas: cromosomas en los cuales un brazo es homólogo para cada brazo) del otro, siendo diploides homocigotos para todos los genes Isocromosomas situados en el cromosoma. • Husos multipolares. Determinadas sustancias químicas, como el γ-hexaclorociclohexano, producen mitosis con más de dos polos, produciéndose una distribución al azar de los cromosomas entre los distintos polos
  3. 3. Los cromosomas gigantes Son cromosomas interfásicos. Aparecen en células metabólicamente muy activas, como las glándulas embrionarias de las larvas de ciertos insectos (tubos de Malpighio, glándulas salivares de dípteros, etc), algunos tejidos embrionarios de determinados vegetales (las células del tejido suspensor del embrión de Phaseolus lotus –guisante) o en algunos microorganismos ciliados. Sin embargo, no todas las células de las larvas son politénicas. Las que originarán estructuras en el adulto tras la metamorfosis –discos imaginales- son diploides.Las células politénicas no se dividen por mitosis y acaban muriendo.A pesar de su desespiralización, típica de la interfase, son visibles por el gran grosor que alcanzan.El grado de politenia varía con la especie, y dentro de la misma, con el tejido en cuestión e inclusodentro del propio cromosoma, ya que la eucromatina se duplica más que la heterocromatina.Así, por ejemplo, en tubos de Malpighio de los mosquitos del género Chironomus, los cromosomasconstan de 512 cromátidas (9 rondas de replicación), mientras que en las glándulas salivares elnúmero se eleva hasta las 8.000 cromátidas (13 rondas). Así se consigue que la síntesis deproteínas secretadas por la saliva aumente, siendo estos cromosomas auténticas factorías deproteínas.Los cromosomas homólogos se unen de forma íntima por el centrómero (apareamientomitótico), que casi no se endorreduplica. Este centrómero, resultado de la fusión de varios, sedenomina cromocentro. Esta asociación lateral se visualiza como una alternancia de bandas einterbandas. En las bandas, el filamento cromosómico se encuentra formando apelotonamientosdenominados cromómeros. Los cromómeros de cromátidas homólogas se aparean dando lugar ala banda. Las interbandas se corresponden con segmentos lineales de la cromátida politénica. Laalteración de estas secuencias de bandas ha permitido a los genetistas estudiar las alteracionescromosómicas estructurales, manifestadas como pérdida de bandas (deleciones), repetición debandas (duplicaciones) o cambio de posición de bandas (traslocaciones e inversiones).La transcripción de estos cromosomas politénicos es muyespectacular, visualizándose como “puff” o anillos deBalbiani, lazos cromosómicos formados pordesapareamiento de las cromátidas a nivel de la secuenciabanda-interbanda (parece existir una cierta correlaciónentre par banda-interbanda y gen). El patrón de “puff” estípico de cada tipo de célula y, dentro de cada célula, decada cromosoma en un momento dado, aunque puedevariar con el estado o fase celular.
  4. 4. 3) Alteraciones meióticas. • Alteraciones en el sobrecruzamiento. La mayoría de estas alteraciones provocan mutaciones cromosómicas estructurales, es decir, reordenamientos, pérdidas o ganancias de los genes. Cabe destacar: o Meiosis aquiasmáticas, sin sobrecruzamiento, como las que presentan algunas especies de insectos (los machos de Drosophila o las hembras del gusano de la seda Bombys mori) o Sobrecruzamiento somático: en algunas ocasiones ciertos organismos experimentan sobrecruzamiento no sólo en las células germinales sino en las somáticas. La consecuencia citológica es la recombinación mitótica que acaba produciendo mosaicos genéticos. o Sobrecruzamiento desigual, debido a un mal alineamiento de las cromátidas de los cromosomas homólogos durante la meiosis, Sobrecruzamiento desigual que hace que uno de los gametos lleve menos copias de un gen de Gen 1 Gen 2 Cromátida 1 lo normal y otros, más copias, produciéndose deleciones y duplicaciones génicas, respectivamente, de gran importancia en la Gen 1 Gen 2 Cromátida 2 evolución, como se analizará en otro tema, prueba de lo cual es su papel en la evolución de las hemoglobinas humanas. o Recombinación no homóloga, que se da entre cromosomas no Gen 1 Gen 2 Gen 2 homólogos y produce traslocaciones. Duplicación o Alteraciones en la segregación meiótica. Cromátida 2 + Se produce como consecuencia de un comportamiento anómalo Gen 1 del centrómero en la anafase de la primera o de la segunda división meiótica. El resultado genético, tras la fecundación de un Deleción génica gameto normal con uno alterado, es la aneuploidía. Es el caso del síndrome de Down o mongolismo que en el 96% de los casos está producido por una no-disyunción del centrómero durante la meiosis, que provoca que aparezcan gametos con dos cromosomas en lugar de uno, por lo que tras la fecundación aparecerían individuos trisomes –con tres copias- para el cromosoma 21. (El resto de los caso de mongolismo se producen por traslocación de parte del cromosoma 21 a otros cromosomas, generalmente el 14)4) De la citocinesis. • Cariocinesis sin citocinesis. Algunas sustancias, como la cafeína, Estado polinuclear de Drosophila inhiben las divisiones citoplásmicas en la telofase. El resultado es una célula binucleada que luego puede volver a entrar en mitosis (bimitosis) y originar células polinucleadas. De modo natural se presenta en los estados embrionarios de la mayor parte de los insectos. Se genera así un huevo con miles de núcleos que, posteriormente, migrarán a la periferia donde se individualizarán en células unicleadas. • Citocinesis sin cariocinesis. Otras drogas estabilizan la división nuclear en la profase pero la división citoplásmica prosigue, estrangulando la membrana nuclear y repartiéndose al azar los cromosomas. • Citocinesis en células anucleadas. Esas células pueden obtenerse mediante tratamiento con ciertas drogas, como la citocalasina B. Representa un caso extremo que demuestra que en el citoplasma existen sustancias reguladoras con capacidad de controlar la citocinesis independientemente de la cariocinesis, imposible en este caso al no existir núcleo.
  5. 5. APOPT OSISMuerte celular programada necrosis Fragmentación internucleosomal del ADN (180-200 pb)
  6. 6. PROCESOS APOPTÓTICOS La apoptosis forma parte de numerosos procesos naturales como son:· La eliminación de la cola o las branquias del renacuajo en la metamorfo- sis de los anfibios.· La destrucción de los linfocitos autorreactivos que provocarían enferme- dades autoinmunes.· La eliminación por los linfocitos T citotóxicos de células infectadas por ciertos virus o la eliminación de los linfocitos sobrantes tras la defensa frente a una infección.· La involución del timo, glándula encargada de la maduración de los linfo- citos T, que presenta su máximo tamaño en el feto y que reduce su tama- ño con la edad, hasta que prácticamente desaparece a partir de los 60 años.· La pérdida de las membranas interdigitales en los embriones humanos, definiendo así los dedos.· Las células epiteliales en su migración desde las capas profundas de la epidermis hasta la superficie para formar la piel.· La eliminación de parte del endometrio durante la menstruación.· La remodelación de huesos y cartílago.· El establecimiento de las redes neuronales adecuadas en el cerebro que implica la destrucción de las comunicaciones ineficaces o de las neuro- nas inconexas. APOPT OSIS- MECANISMO
  7. 7. EL CRISTALINO Y LA APOPT OSIS El cristalino es la lente que enfoca la imagen sobre la retina. Estransparente porque no está vascularizado y porque sus células sonhomogéneas, sin orgánulos ni núcleo. Pese a estar casi vacías, soncélulas muy longevas, que alcanzan el centenar de años. No pueden sereliminadas ni reemplazadas. Las células cuboides periféricas se van diferenciando y alargando hacia el interior, hasta formar las células fibrosas del cristalino. (Este proceso se da sobre todo en el embrión). Las fibras llegan a alcanzar 1 cm de longitud, mil veces más largas que la mayoría de las células. Una vez perdidos los orgánulos, el interior queda relleno por fibras protei- cas transparentes y por el citoesqueleto, eliminando mediante una apoptosis controlada el resto de las estructuras subcelulares. Las caspasas llevan a cabo el proceso, inducidas tal vez por algún factor específico, siendo un caso único en el que la apoptosis contribuye a la construcción de una estructura cor- poral y no sólo a la eliminación de estructuras inservibles.
  8. 8. EL CÁNCER: Un enemigo con muchas caras- Un cáncer es un estado celular caracterizado por la proliferación incontrola- da de ciertas células que acaban produciendo un tumor.- No es una enfermedad sino un conjunto de enfermedades que comparten algunos rasgos en común: la división incontrolada y su inmortalidad.- Todas las células de un tumor son clones genéticos de una célula original alterada (transformada).- Para el desarrollo de un cáncer son necesarias varias mutaciones sucesivas (5-10) (origen multigénico) que acaban desregulando de modo irreversible el ciclo celular y aumentando la probabilidad de que se produzcan nuevos daños genéticos.- Según este modelo, para que se produzca un cáncer son necesarios dos acontecimientos simultáneos: la activación de protooncogenes que estimu- len la multiplicación celular y la supresión de la apoptosis mediante la acti- vación o inhibición de determinados genes. Normal DAÑO CELULAR Cáncer + ONCOGENES ANTIONCOGENES ONCOGENES ANTIONCOGENES - + + - MULTIPLICACIÓN MULTIPLICACIÓN APOPTOSIS APOPTOSIS CELULAR CELULAR Estado activado Estado inactivo- Existen dos fases en un cáncer: tumor primario, originado en la zona dónde se encontraba la célula lesionada, y tumores secundarios, producidos por metástasis: migración de las células cancerosas a otros tejidos a través de la sangre y la linfa.- Las principales causas comprobadas de cáncer son el tabaquismo, una dieta desequilibrada (exceso de grasas y calorías, ingesta insuficiente de vitaminas antioxidantes aportadas por frutas y vegetales, de fibra o de calcio) e infecciones crónicas (como la hepatitis B y C o la infección por Helicobacter pylori) que pro- ducen inflamación crónica y liberación de moléculas oxidantes (radicales libres) que causan el daño genético y estimulan la división celular.
  9. 9. APOPT OSIS Y CÁNCER Muchas células cancerosas retardan o anulan la apoptosis, al inhibir oinactivar genes supresores de tumores (antioncogenes). El resultado de estainmortalización de la célula tumoral produciría, a su vez, una mayor toleranciaa los daños genéticos, la acumulación de mutaciones posteriores y la expre-sión de otros oncogenes, con lo cual se desarrollaría, al cabo de cierto tiem-po -a veces años- un tumor, como resultado del daño genético acumulado. La apoptosis se convertiría, así, en un mecanismo de protección frente alos procesos tumorales: las células dañadas entrarían en apoptosis con loque se lograría eliminar los posibles tumores en fases tempranas.Algunos genes implicados en la apoptosis cuya alteración produce cánceres son: p53, es una proteína conocida Formas alteradas de p53 estáncomo el Guardián del Genoma, que implicadas en más del 50% de losactúa como antioncogén o gen cánceres humanos. En estos casos:supresor de tumores, impidiendo a - Deja de actuar como supresor delas células normales transmitir las tumores, convirtiéndose en onco-alteraciones genéticas que porten, gén.mediante dos mecanismos: - Activa otros oncogenes.- Si el daño genético es leve, detiene - Inactiva otros antioncogenes (p73)el ciclo celular para dar tiempo a quese repare el daño genético. Inactivan p53 :Posteriormente se levanta el bloqueo - Fallos genéticos en el gen p53, comoy la célula vuelve a dividirse. el síndrome Li-Fraumeni.- Si el daño genético es grave, indu- - Ciertos carcinógenos, como el ben-ce la apoptosis para evitar la trans- zopireno del humo del tabaco, quemisión del daño genético. muta el gen p53. - Ciertas toxinas (aflatoxina B1) Su actividad está regulada por el - Algunas infecciones víricas, comooncogén MDM2 que se une a ella las producidas por los papilomavi-inactivándola. Se activa mediante rus, que producen una proteína quefosforilaciones, ante la existencia de degrada p53.daño genético.Las leucemias humanas más comu- da de los anticuerpos, que pasan alnes, como el linfoma de células B, cromosoma 18.presentan niveles altos de inhibido-res de la apoptosis -como el bcl2,debido a que el gen de bcl2 sufre unatraslocación recíproca, desde suposición normal en el cromosoma 18hasta el cr 14, situándose junto a unactivador de la transcripción de losgenes que codifican la cadena pesa-

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