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Citocromo p450

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Apuntes sobre citocromo p450

Publicado en: Salud y medicina
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Citocromo p450

  1. 1. CITOCROMO P450 (CYP P450) MC Freddy García Ortega
  2. 2. describen una clase importante de transformaciones oxidativas en la cual la oxigenasa requeria de un oxidante (oxigeno molecular) y un reductor (NADP reducido) de alli que lo denominaron "oxidasas de función mixta“ Osamu Hayaishi (Japon) Howard Mason (Estados Unidos) 1955
  3. 3. Junto a Garfinkel observaron en microsomas hepáticos un pigmento inusual que se unia al monóxido de carbono con una absorbancia máxima a 450 nm. Martin Klingenberg http://dmd.aspetjournals.org/content/31/12/1461/tab-figures-data
  4. 4. Reportan que el pigmento de los microsomas hepaticos que se une al monoxido de carbono tenian una absorvancia maxima a los 450 nm y que se trataba de una hemeproteina bautizandolo como citocromo Ryo Sato (Japon) Tsuneo Omura (Japon)
  5. 5. El sistema citocromo P450 actúa como una monoxigenasa, pero para ello el hierro del heme debe pasar de férrico a ferroso, lo que se consigue en dos pasos mediante la transferencia electrones El citocromo P450 participa en reacciones del tipo: NADPH+ + H+ + O2 + S-H  NADP+ + H2O + S-OH Siendo S un sustrato cualquiera (fármaco, ácido graso, etc)
  6. 6. Denominadas así por que en determinadas condiciones muestran un espectro UV muy característico con un pico de absorbancia a 450 nm. CITOCROMO P450 CITOCROMO P450 Familia de proteínas heme en todas las células de mamíferos (excepto las de la sangre y músculos esqueléticos) Catalizan la oxidación de gran variedad de sustancias químicas convirtiéndolas en productos más solubles para ser fácilmente eliminados. Uno de los mayores actores en la mantención de la homeostasis celular
  7. 7. CITOCROMO P450 CITOCROMO P450 El P450 participa en: Metabolismo oxidativo de muchos endobióticos y xenobióticos Síntesis de hormonas esteroide Activación de vitaminas liposolubles A y D3 a hormonas biológicamente activas En plantas e insectos sintetizan un de gran número de metabolitos secundarios Conversión de ácidos grasos poliinsaturados (acido araquidonico, prostaglandinas) a moléculas biológicamente activas Activación y detoxificación de muchas drogas Metabolismo de contaminantes químicos ambientales, agentes tóxicos y carcinogénicos
  8. 8. Participa en el metabolismo de esteroides y ácidos grasos. CITOCROMO P450 Interviene en activación o desactivación de muchos fármacos Participa en transformación de productos químicos en moléculas muy reactivas capaces de causar graves lesiones a los tejidos o de provocar mutaciones
  9. 9. La mayor parte del citocromo P450 se encuentra en el hígado, pero también hay cantidades significativas en el intestino delgado. A nivel celular, se localiza en los alrededores del retículo endoplásmico, cerca de los micrososmas
  10. 10. CITOCROMO P450 Se conocen mas de 2000 citocromos P450, de ellos unos 50 se dan en el hombre, posiblemente haya muchos más Su gran numero es consecuencia de la evolución de animales y plantas: cada vez que una planta desarrollaba un nuevo alcaloide, el animal que la consumía tenia que desarrollar una enzima (un citocromo P450) que la inactivase Se han secuenciado casi 49 genes que lo codifican, cada uno de los cuales genera numerosas isoformas (variante de un citocromo P450 que deriva del mismo gen).
  11. 11. Se clasifican según la homología existente en sus aminoácidos en: CLASIFICACION DE CITOCROMO P450 Genes individuales: cada uno de los cuales genera su correspondiente enzima, hay unos 50 genes importantes para el hombre Subfamilias CYP P450: con una homología secuencial de al menos 55%. En el hombre, se conocen unas 30 subfamilias Familias CYP P450: (CYP, del inglés citocromoPigment 450) que tienen una homología secuencial de al menos 40%. Se conocen 74 familias
  12. 12. CYP3A4 citocromoPigment CYP Familia Numero Subfamilia Letra Gen individual numero Nomenclatura de Citocromo P450
  13. 13. El polimorfismo explica que poblaciones con diferentes polimorfos metabolicen fármacos de una manera diferente. Individuos con deficiencia funcional de CYP2C9 no son capaces de eliminar la (S)-warfarina, y pueden ser anticoagulados con dosis tan pequeñas como 0.5 mg/día. Los polimorfos pueden detener la activación de un fármaco como ocurre con el losartan, haciéndolo ineficaz. A veces un fenotipo CYP es beneficioso, pacientes con deficiente CYP2C19 no metabolizan el omeprazol, alcanzando mayores niveles plasmaticos y mayor indice de curacion. POLIMORFISMO EN CITOCROMO P450 Dos genes CYP son polimorfos si las secuencias de aminoácidos difieren en al menos en 1%, variando ligeramente entre individuos o poblaciones.
  14. 14. Casi todos los CYPs pueden ser inducidos (activados). El CYP3A4 que metaboliza a la eritromicina, los opioides o la ciclosporina puede ser inducido por la rifampicina o la fenitoína. De alli que si se administran juntos acelera el metabolismo de los primeros con el consiguiente fracaso terapéutico INDUCCION O INHIBICION DE CITOCROMO P450 Los CPYs pueden ser también inhibidos por algunos fármacos Los antidepresivos inhibidores de recaptación de serotonina inhiben el CYP3A4 que inhiben o reducen su metabolismo, con el consiguiente aumento en sus niveles plasmáticos y su toxicidad. Ejemplo uso de eritromicina con teofilina aumenta la toxicidad del ultimo
  15. 15. Los mas importantes CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CITOCROMOS P450 CLINICAMENTE MAS IMPORTANTES Otros notables: CYP2E1 CYP2A6 CYP1A2.
  16. 16. CYP es la clase principal de las enzimas responsables del metabolismo de fármacos y otros xenobióticos. Las enzimas CYP son responsables de 75-80% del metabolismo fase I– dependiente y 65 – 70% de la depuración de drogas usadas clínicamente CYP3A4: Se observa importante polimorfismo, representa el 50% del metabolismo de la droga dependiente de todos los CYP CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 son altamente polimórficos y juntos representan alrededor del 40% del metabolismo drogas con utilidad clínica CYP1A2, CYP2A6 y CYP2B6 son enzimas polimórficas que contribuyen significativamente al metabolismo xenobiótico. El polimorfismo de los CYPs es con frecuencia responsable del desarrollo de reacciones adversas.
  17. 17. Se le encuentra en los microsomas del hígado, citoplasma, membrana del retículo endotelio, membranas de organelas intracelulares y en intestino Cataliza la 25-hidroxilacion de trihidroxicolestane en los microsomas hepáticos Metaboliza una gran variedad de xenobioticos incluyendo antidepresivos, benzodiazepinas, bloqueadores de canales de calcio, y agentes quimioterapicos, los CYP3A representan el 50% de actividad enzimática asociada al CYP P450 CYP3A4 Su gene se ubica en el cromosoma 7q22.1 http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/FamilyDisplayForward?familyId=242
  18. 18. Sustratos y reacción cinética Tamoxifeno Codeina Atorvastatina Diazepam Erlotinib Saquinavir CYP3A4 Inhibidores Ritonavir Verapamil Nefazodone Nombres previos y no oficiales Monooxigenasa de albendazol Oxidasa de Nifedipino 3-monooxygenase de Quinina 6-α-hidroxilasa de taurochenodeoxicolato Sulfoxidasa de albendazol Citocromo P450, subfamilia IIIA, polipeptido 4 citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polypeptido 4
  19. 19. CYP3A4 FÁRMACOS SUSTRATOS Acetominofen Aldrin Alfentanil Amiodarona Aminopirina Amprenavir Antipirina Astemizol Benzfetamina Budesonida Carbamazepina Celecoxib Cisaprida Ciclofosfamida Ciclosporina Dapsona Delavirdina Digotixin Diltiazema Diazepam Eritromicina Etinilestradiol Etoposida Flotamida Hidroxiarginina Ifosfamida Imipramina Indinavir Lansoprazol Lidocaína Loratadina Losartal Lovastatina Midazolam Nelfinavir Nicardipina Nifedipina Omeprazol Quinidina Rapamicina Retinoico (Ácido) Saquinavir Esteroides Tacrolimos Tamoxifen Taxol Teniposida Tefenadina Tetrahidrocannabino l Teofilina Torenifen Triazolam Trimetadona Troleandomicina Verapamil Warfarina Zatocetron Zonisamida INHIBIDORES Amprenavir Clotrimazol Delavirdina Etinilestradiol Fluoxetina Gestoden Indinavir Itraconazol Ketoconazol Miconazol Nelfinavir Nicardipina Ritonavir Saquinavir Troleandomicina Verapamil INDUCTORES Carbamazepina Dexametasona Glutetimida Nevirapina Pentobarbital Fenitoína Rifabutina Rifampina Ritonavir? San John’s Wort Sulfadimidina Sulfinpirazona Trolitazona Troleandomicina https://www.gethi.org/Profesionales/Carcinoma-Medular-de-Tiroides/Manejo-de-Vandetanib/Listado-de-f%C3%A1rmacos-inhibidores-de
  20. 20. Nombres previos y no oficiales Debrisoquina 4-hydroxilasa Citocromo P450, subfamilia IID (metabolizador de debrisoquina, sparteina, etc.), polipeptido 8 pseudogene 2 Citocromo P450, subfamilia IID (metabolizador de debrisoquina, sparteina, etc.), polipeptido 6 Citocromo P450, subfamilia 2D, polipeptido 6 Citocromo P450, subfamiliaII (metabolizador de debrisoquine, sparteine, etc.), polipeptido7 pseudogene 2 Citocromo P450, family 2, subfamilia D, polipeptido 6 CYP2D6 Gene que se ubica en el cromosoma 22q13.2
  21. 21. CYP2D6 PARTICIPA EN Degradación de ácidos grasos Biosíntesis de hormonas esteroideas Metabolismo de cafeína Metabolismo de triptófano Metabolismo de acido araquidónico Metabolismo de ácido linoleico Degradación de amino benzoato Metabolismo de retinol Metabolismo de xenobióticos por citocromo P450 Metabolismo de drogas- citocromo P450 Vías metabólicas Biosíntesis de metabolitos secundarios Metabolismo microbiano en diversos medios
  22. 22. CYP2C9 Nombres previos o no oficiales (R)-Limonene 6-monooxigenasa (S)-limonene 6-monooxigenasa (S)-limonene 7-monooxigenasa S-mefenitoina 4-hydroxilasa CYP2C10 citocromo P450, subfamilia IIC (mefenitoina 4-hidroxilasa), polipeptido 9 citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipeptido 9 CYP2C9 es un citocromo metabolizador de fase I de drogas y sus isoformas juegan un papel importante en la oxidacion de endobioticos y xeniobioticos
  23. 23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3201766/ CYP2C9 PARTICIPA EN METABOLISMO DE Irbesartan Bloqueador de Angiotensina II Losartan Bloqueador de Angiotensina II Fenitoina Antiepileptico Ciclofosfamida Agente alquilante Tamoxifeno Anti-estrogeno Fluvastatina Estatina Celecoxib AINES Diclofenaco AINES Ibuprofeno AINES Lornoxicam AINES Meloxicam AINES Naproxeno AINES Glibenclamida Sulfonilurea Glimepirida Sulfonilurea Glipizida Sulfonilurea Tolbutamida Sulfonilurea Warfarina Anticoagulante
  24. 24. Nombres previos o no oficiales (S)-limonene 6-monooxigenasa (S)-limonene 7-monooxigenasa mefenitoina 4-hydroxilasa citocromo P450, subfamilia IIC (mefenitoina 4-hidroxilasa), polipéptido 19 (R)-limonene 6-monoxigenasa citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 19 CYP2C19 Se le encuentra principalmente en el retículo endoplásmico de los hepatocitos https://ghr.nlm.nih.gov/gene/CYP2C19#resources https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/cyp2c19
  25. 25. Antimalarico: proguanil Anticoagulante oral: R-warfarina Qumioterapico: ciclofosfamida Antiepileptico: S-mefenitoina, diazepam, fenobarbital Antiplaquetario: clopidogrel Bloqueadores de bomba: omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol Antiviral: nelfinavir Antidepresivos: amitriptilina, clomipramina. CYP2C19 PARTICIPA EN EL METABOLISMO HEPATICO DE:
  26. 26. Se localiza en el retículo endoplásmico y es inducido por etanol, el estado diabético e inanición Participa en el metabolismo de endobioticos (etanol, acetona, acetal) y xenobioticos (benceno, tetracloruro de carbono, etilen glicol, y nitrosaminas carcinógenos encontrados en el humo de cigarrillos) Esta enzima esta involucrada en gluconeogénesis, cirrosis hepática, diabetes y cáncer. CYP2E1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1571
  27. 27. CYP2A6 Esta enzima hidroxila al coumarin y metaboliza nicotina aflatoxina B1, nitrosaminas y otros medicamentos Existen variantes en individuales que se asocian con fenotipos con pobre metabolismo de coumarina o nicotina Es parte de los CYP2 cuyo gene se ubica en el cromosoma 19q, anteriormente se le conocía como CYP2A3 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene? Db=gene&Cmd=DetailsSearch&Term=1548
  28. 28. CYP1A2 Se le encuentra en el retículo endoplásmico y su expresión es inducida por algunos hidrocarbonos policíclicos aromaticos (PAHs), algunos delos cuales se encuentran en el humo de tabaco Se desconoce su substrato endógeno, pero es capaz de metabolizar algunos PAHs convirtiéndolos en intermediarios carcinogénicos Entre substratos xenobioticos se incluyen la cafeína, aflatoxina B1, y acetaminofén La fluvoxamina, ciprofloxacino y enoxacino son inhibidores del CYP1A2 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1544

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