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Citoquinas

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Nociones sobre citoquinas

Publicado en: Salud y medicina
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Citoquinas

  1. 1. CITOQUINAS MC Freddy Garcia Ortega
  2. 2. Una actividad extremadamente compleja dependiente de la : La inmunidad innata, se nace con ella La inmunidad adquirida que comprende a la : Inmunidad Humoral: implica formación de anticuerpos Inmunidad Celular: involucra la acción de linfocitos y otras células especializadas como los macrófagos La defensa del organismo
  3. 3. EL CUERPO HUMANO Y LAS AGRESIONES EXTERNAS Gemenes y sus productos, drogas, toxinas, antigenos, Cancer, y otros estimulos Estimulo humoral Estimulo celular Causan daño: •Directamente •Por citoquinas •Por otros mediadores Efectos biologicos Efectos clínicos
  4. 4. Para lograr el cometido, las celulas implicadas requieren comunicarse entre ellas a fin de activar, estimular, amplificar y organizar las defensas del organismo Es asi que sustancias denominadas citocinas ó citoquinas funcionan como verdaderos mensajeros entre las celulas, asegurandose asi el funcionamiento de un sistema de extraordinaria complejidad de un modo integrado La defensa del organismo
  5. 5. Las citoquinas son proteinas producidas por células del sistema inmune, con un bajo peso molecular (alrededor de 30.000 Daltons), y actuan sobre otras celulas del organismos pertenezcan o no al sistema inmune Interleucinas, denominadas asi por ser las primeras citoquinas identificadas en los leucocitos, creyendose que comunicaban exclusivamente entre leucocitos Monoquinas, las citoquinas secretadas por los monocitos (macrofagos). Interferones, citoquinas que ocurren naturalmente, permite reconocer virus, bacterias, parásitos y células cancerígenas, hay interferon α y β (producidas por linfocitos T y B, macrófagos, fibroblastos, células endoteliales y osteoblastos), e interferon γ (producido por T activadas). Hoy se sabe que las citoquinas o citocinas o quimioquinas o interleucinas pueden ser producidas por virtualmente todos los tipos celulares existentes en el organismo. LAS CITOQUINAS Y EL SISTEMA IMUNOLÓGICO
  6. 6. Existe una amplia gama de denominaciones de las citoquinas y que dependen de las caracteristicas observadas por los autores Interleukinas (IL): producidas por los leucocitos ej.: IL-1, IL-2, etc.. Interferones (IFN): tienen una funcion de intermediacion entre las celulas del sistema de defensa y algunos virus ej.: IFNa, IFNb, IFNγ. Factores de necrosis tumoral (TNF): ej:TNFa, TNFb. Factores de crecimiento (GF): que tambien son secretadas por los granulos de plaquetas y que desempeñan un papel importante en la cicatrizacion de las heridas ej.: NGF, EGF. Factores de estimulaçion de desarrollo de colonias (CSF). La tendencia general es referirse a todas las anteriores como citoquinas NOMENCLATURA DE LAS CITOQUINAS
  7. 7. El volumen de citoquinas secretadas y liberadas por las células productoras es pequeño y su liberacion ocurre durante un periodo muy corto que corresponde al contacto con el agente agresor Sus efectos pueden ser desproporcionalmente acentuados La citoquinas secretadas en la circulacion se unen a receptores especificos existentes en las membranas de las celulas al que van a estimular, iniciandose asi una cascada de transmision intracelular de tal manera que se va a activar una determinada respuesta celular. ¿DONDE ACTUAN LAS CITOQUINAS
  8. 8. De acuerdo al nivel de acción las principales citoquinas pueden clasificarse en: 1. Citoquinas autocrinas: actúan sobre las propias células que la producen 2. Citoquinas parácrinas: actúan sobre las células proximales 3. Citoquinas endócrinas: actúan sobre células distantes como lo hacen las hormonas LUGAR DE ACCION DE LAS CITOQUINAS
  9. 9. El control del sistema inmunologico por las citoquinas se da por los siguientes mecanismos 1. Regulando (inhibiendo o activando) la proliferacion y diferenciacion de varios grupos celulares 2. Regulando la secrecion de otras citoquinas 3. Induciendo la produccion de anticuerpos. ¿COMO ACTUAN LAS CITOQUINAS
  10. 10. Los macrofagos son las celulas que mas producen citoquinas seguidos de los linfócitos T. Las citoquinas tienen una o mas de las siguientes caracteristicas: 1. Pleitropismo: Tienen multiples efectos para actuar sobre celulas diferentes. 2. Redundancia: varias citoquinas pueden ejercer un mismo efecto. 3. Sinergismo: una o mas citoquinas producen un efecto que se suma o potencia reciprocamente. 4. Antagonismo: Una citoquina inhibe o bloquea la accion o efectos de otras citoquinas PROPIEDADES DE LAS CITOQUINAS
  11. 11. Las citoquinas son glicoproteínas pertenecientes a la familia de las hematopoietinas con una estructura semejante constituidas por cuatro helices con pocas estructuras en la lamina. Su secrecion es inducida por estimulos especificos como los productos bacterianos, por contacto con superficies extrañas, o ante mutacion de determinados grupos celulares Las citoquinas son responsables de la produccion, estimulacion y diferenciacion de multiples tipos celulares ya sea a traves de la produccion de otras citoquinas capaces de estimular o inhibir la sintesis de proteinas o a traves de los efectos biologicos de otras celulas o proteinas. ESTRUCTURA Y FUNCION DE LAS CITOQUINAS
  12. 12. Hay citoquinas que actúan directamente, o estimulando la producción de otras citoquinas. Citoquinas pro-inflamatorias: excitan las células de defensa productoras de inflamación, entre ellas las interleukinas (IL1α, IL1β, IL- 6, IL-8) y el factor de necrosis tumoral (TNF) Citoquinas anti-inflamatorias: Inhiben a las células o a las citoquinas productoras de inflamación, entre ellas las interleukinas (IL-10 y IL-13) La interleukina-10, producida por los linfocitos, posee notables propiedades anti- inflamatorias, así como la capacidad de inhibir la producción de TNF y de las interleukinas IL-1, IL-6 e IL-8. Así mismo reduce sustancialmente la intensidad del proceso inflamatorio. ESTRUCTURA Y FUNCION DE LAS CITOQUINAS
  13. 13. Las principales son: El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) La interleucina 1 beta (IL-1 ß) La interleucina 12 (IL-12) El interferón-γ (IFN-γ) Posiblemente la interleucina 6 (IL-6). Un exceso de producción de alguna de estas citocinas en la primera fase de la sepsis se ha correlacionado con el desarrollo de fracaso multiorgánico y con un incremento de la mortalidad. Citocinas proinflamatorias
  14. 14. Las principales son: El antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1 ra) El factor transformador del crecimiento beta (TGF-ß) Las interleucinas 4, 6, 10, 11 y 13. Los receptores específicos para la IL-1, el TNF y la IL-18 se comportan como inhibidores de sus respectivas citocinas proinflamatorias. En condiciones fisiológicas son inmunomoduladoras limitando el efecto potencialmente dañino de la reacción inflamatoria. En condiciones patológicas, la respuesta antiinflamatoria puede ser insuficiente para contrarrestar la actividad inflamatoria o, por el contrario, ser sobrecompensadora e inhibir el sistema inmune y dejar al huésped a merced de la infección. Citocinas antiinflamatorias
  15. 15. Un aspecto que complica nuestra comprensión de la fisiopatología de la sepsis es que, a excepción del IL-1 ra, las citocinas antiinflamatorias también tienen propiedades proinflamatorias. Su acción depende del momento de su liberación, del lugar en el que actúan, de la presencia de otros elementos competitivos o sinérgicos, de la densidad de sus receptores y de la capacidad de respuesta de ese tejido a cada citocina. Citocinas
  16. 16. Las citoquinas participan en: 1. Activacion de mecanismos de inmunidad natural a- Activacion de macrófagos y otras celulas fagocitarias b- Activacion de las células NK (natural killer) c- Activacion de los eosinofilos d- induçccion de la produccion de proteinas de respuesta aguda. 2. Activacion y proliferaccion de linfócitos B 3. Intervencion en la respuesta celular específica 4. Intervencion en las reacciones inflamatorias aguda o cronica 5. Control de los procesos hematopoieticos de la medula osea 6. Induccion de la curacion de heridas TIPOS DE RESPUESTAS MEDIADAS POR LAS CITOQUINAS
  17. 17. Indispensables para que las citoquinas ejerzan sus funciones y son específicas a estas. Hay 5 familias principales de receptores: 1. De la familia de las inmunoglobulinas, con varios dominios extracelulares de tipo Ig. Son específicos para IL-1. 2. De la clase I de hematopoietinas, incluye a la mayoría de receptores. 3. De la clase II o receptores de interferones, de IFN-α, IFNβ y IFN-γ. 4. De la familia de TNF (Factor de Necrosis Tumoral). Caracterizados por un dominio extracelular rico en cisteínas. Ejemplos: TNF-a, TNF-b, CD40. 5. Receptores de quimioquinas: son receptores de proteínas integradas en las membranas y que interactúan como proteínas de señalización del citoplasma celular. RECEPTORES DE LAS CITOQUINAS
  18. 18. Componentes de las familias de los receptores de citocinas Tipo Nomenclatura Superfamilia de las Igs Superfamilia receptores citocinas Familia del TNFR Receptores quimiocinas IL-1RI, IL-1RII, M-CSFR, PDGFR, SCFR e IL-1RAcP. Clase 1 de hematopoyetinas bc, gc , IL-2Rb, IL-3R, IL-4R, IL-5R, IL-7R, IL-9R, GM- SFR, EPOR y TPOR. Mixtos (dominio inmunoglobulina): gp130, IL-6R, IL-11R, IL-12R, G-CSFR, LIFR, OSMR y CNTFR. Clase 2 Receptores de interferones IFNRI, IFNRII, IL-10R, IFNRI2 e IFNRII2. TNFRI, TNFRII, TNFRIII y NGFR. Específicos: IL-8RA (CXCR1) y CXCR4. Compartidos: unión quimiocinas CXC: IL-8RB (CXCR2) y CXCR3. unión quimiocinas CC: CCR1, CCR2, CCR3, CCR4 , CCR5, CCR6 y CCR7.
  19. 19. Dos tipos de antagonistas regulan la actividad de las citoquinas. 1- Antagonistas que se unen y bloquean al receptor impidiendo asi la union de la citoquina libre, Ejemplo: el bloqueador o antagonista de receptor IL-1 (IL-1RA), que bloquea la union de IL-1a y IL-1b. 2- Antagonistas que inhiben la accion de la citoquina al unirse al mismo, no permitiendole unirse a su receptor específico. Estos inhidores son versiones solubles de los respectivos receptores (su nomenclatura incluye una "s" antes del receptor). Ejemplo: sIL-2R (version soluble del receptor de interleukina 2) que se libera al activarse los linfocitos T. ANTAGONISTAS DE LAS CITOQUINAS
  20. 20. La respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) constituye la expresión clínica de la reacción inflamatoria resultante ante la liberación masiva de mediadores inflamatorios (citoquinas) hacia la circulación sistémica, y que es capaz de alterar la función de diversos órganos. La gran importancia de la (SRIS) resulta del echo que las alteraciones producidas en los diversos órganos pueden ser exacerbadas y progresar hasta alcanzar un estado irreversible, hasta llegar a la “Falla orgánica Múltiple” . LAS CITOQUINAS Y LA RESPUESTA INFLAMATÓRIA SISTÊMICA
  21. 21. La respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) evoluciona así: I Fase: Respuesta Local: Ante una agresión hay liberación local de mediadores proinflamatorios, para destruir al agresor, limitar el daño tisular y lograr condiciones propicias para la reparación de la lesión. Los principales mediadores proinflamatórios son el TNF y las IL-1y IL-6. II Fase: Respuesta Sistémica Inicial: Si la agresión es mas intensa o la defensa local es insuficientes para controlarla, se liberan mediadores proinflamatorios hacia la circulación sistémica, buscando reclutar mas leucocitos hacia el área inflamada. Posteriormente se liberan hacia la circulación algunos mediadores antinflamatorios amortiguando la reacción proinflamatoria logrando el equilibrio normal (homeostasia). En estas dos primeras fases los efectos benéficos de los mediadores son mayores que los efectos dañinos. En esta fase se induce la síntesis de los reactantes de fase aguda. LAS CITOQUINAS Y LA RESPUESTA INFLAMATORIA SISTEMICA
  22. 22. III Fase: Inflamación masiva – Iniciado por liberación masiva de mediadores pro inflamatorios o, por insuficiente liberación de citoquinas antinflamatorias que impide restablecer equilibrio normal. En esta fase los pacientes presentan las manifestaciones clínicas de SRIS debido al predominio de los efectos de las citoquinas inflamatorias sobre los efectos de las citoquinas antiinflamatorias. IV Fase: Inmunosupresión - Hay liberación sistémica de mediadores antiinflamatorios en respuesta a una reacción proinflamatoria intensa, o por masiva liberación inicial de mediadores antiinflamatorios. Esta fase se acompaña de un aumento en la susceptibilidad a las infecciones y constituye una respuesta compensadora. Si el organismo del paciente puede restablecer la homeostasia, podrá revertirse el cuadro clínico e inmunológico. LAS CITOQUINAS Y LA RESPUESTA INFLAMATORIA SISTEMICA
  23. 23. V Fase: Desregulacion inmunológica – Se trata de un estado fisiopatológico fuera de cualquier control e inapropiado para las necesidades biológicas del paciente, se caracteriza por una importante alteración en la función endotelial con vasodilatación difusa (reducción de la resistencia vascular periférica), áreas de vasoconstricción, agregación de leucocitos y microembolizacion. La falla múltiple de órganos es progresiva y fatal LAS CITOQUINAS Y LA RESPUESTA INFLAMATÓRIA SISTÊMICA
  24. 24. La sepsis es la respuesta sistémica a la infección y que tiene características clínicas, hemodinámicas, hematológicas, bioquímicas e inflamatorias definidas, y que consecuencia de la liberación de grandes cantidades de mediadores inflamatorios. La sepsis, el shock séptico y el síndrome de disfunción multiorgánica (SDMO) se han convertido en la primera causa de muerte en las Unidades de Cuidados Intensivos.
  25. 25. Citocinas implicadas en el desarrollo hematopoyético Citocina Efectos biológicos principales Célula productora principal IL-3 Hematopoyesis en situaciones de stress Linfocitos T activados IL-5 Diferenciación, proliferación y activación de eosinófilos Linfocitos Th2 activados IL-7 Maduración de linfocitos T y B Celulas estromales de la médula ósea IL-9 Proliferación de precursors eritroides y de T Linfocitos T activados IL-11 Megacariocitopoyesis Fibroblastos de la médula ósea GM-CSF Desarrollo y diferenciación de granulocitos y macrófagos Linfocitos T activados G-CSF Desarrollo y diferenciación de granulocitos Fibroblastos, células endoteliales y monocitos M-CSF Desarrollo y diferenciación de macrófagos Monocitos y macrófagos
  26. 26. Citocinas producidas durante las respuestas inmunes innatas Citocina Efectos biológicos principales Célula productora principal IL-1a, IL-1b Proinflamatorias. Inducen la síntesis de proteínas de fase aguda. Pirógenos Monocitos, macrófagos IL-6 Proinflamatoria. Induce la síntesis de proteínas de fase aguda. Regula la hematopoyesis. Estimula la secreción Igs Monocitos, macrófagos TNF-a Proinflamatoria. Responsable del shock endotóxico. Pirógeno. Induce expresión de moléculas de adhesión Monocitos, macrófagos, LT IL-10 IL-19,IL- 20, IL-22 Inmunosupresoras. Inhiben la expresión de citocinas y otros mediadores proinflamatorios y la expresión de MHC-II y moléculas de adhesión en monocitos. Estimulan B e inducen síntesis de IgG Monocitos, macrófagos, LT, LB IL-12 Inductor de la diferenciación Th1. Estimula la actividad citotóxica de T y NK Monocitos, macrófagos IL-18 Estimula la actividad citotóxica de T y NK Células adrenales y células de Kupffer IL-23 Estimula la actividad citotóxica de T y células NK Células dendríticas activadas IFN-a, IFN-b Efecto antiproliferativo e inmunomodulador. Actividad antitumoral Monocitos, macrófagos Fibroblastos y células epiteliales
  27. 27. Citocinas producidas durante las respuestas inmunes adaptativas Citocina Efectos biológicos principales Célula productora principal IL-2 Induce proliferación de T, B y NK. Citotóxica e inflamatoria LT activados, LTh1, LT citotóxicos IFN-g Incrementa la expression de MHC-I y II. Activa macrófagos y NK. Inhibe la proliferación de células Th2. LTh1, LT citotóxicos, NK TNF Proinflamatoria. Pirógeno. Induce expresión de moléculas de adhesión LTh1, LT citotóxicos IL-4 Inductor de la diferenciación Th2. Inhibe citocinas y mediadores proinflamatorios e induce IL-1Ra. Estimula crecimiento y diferenciación de linfocitos B. Induce IgE e IgG4. LTh2, mastocitos, basófilos. IL-5 Diferenciación, proliferación y activación de eosinófilos LTh2 IL-10 Inhibe la expresión de citocinas y otros mediadores proinflamato-rios y la expresión de MHC-II y moléculas de adhesión en monocitos. Estimula B e induce la síntesis de IgG LTh2, monocitos, macrófagos, LB IL-13 Inhibe la expresión de citocinas y otros mediadores proinflamato-rios. Estimula crecimiento y diferenciación de B y promueve el cambio de isotipo hacia IgE. LTh2 IL-16 Quimiotáctico de T LT citotóxicos TGF-b Inmunosupresora. Inhibe el creciciento de muchos tipos celulares, la síntesis de varias citocinas y la citotoxicidad natural LT activados GM-CSF Desarrollo y diferenciación de granulocitos y macrófagos LT activados
  28. 28. http://www.inmunologiaonline.com/inmunologia/tema09/etexto09.htm

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