Inotrópicos y
vasoactivos
Norberto Ordoñez Gómez
Residente Medicina critica y cuidado intensivo
Departamento de Farmacología Clínica y
Terapéutica
Universidad de la Sabana

Contracción
Heart 2003;89:371–376

Contracción
Heart 2003;89:371–376

Contracción
• POTENCIAL DE ACCION
Heart 2003;89:371–376

Contracción
• Acople excitación contracción
Heart 2003;89:371–376

Contracción
Heart 2003;89:371–376

Contracción
Canal de liberación de
calcio
Calcicuestrina
ATP asa de calcio (SERCA)
2 Ca por ATP
Fosfolamban

Contracción

Contracción

Contracción

Contracción

Contracción
Musculo liso
Actina miosina
No Troponina
Calmodulina
Actina se fija a los cuerpos densos
Puentes cruzados ciclado lento ahorro de
energía

Contracción musculo liso

Contracción musculo liso

Contracción musculo liso

Receptores de membrana
Asociados a proteina G
Familia de receptores
1000
Median varias
respuestas celulares
Polipeptido
Siete dominios
transmembrana
Carboxilo intracelular

Receptores de membrana
• Proteína G
• GTP proteínas de unión
• βγα
• Hidroliza el GTP – GDP
• Actúan por segundos
mensajeros
• Proteína I, Q, S

PGs
Estimula adenilto
ciclasa
Estimula
fosfodiesterasa
PGq
Estimula
fosfolipasa c
AMP – AMPc
PKA
GMPc – GMP
DG IP3

Receptores de membrana
AMPc PKA
Fosforilacion de
proteínas
Canales,
receptores,
proteínas
señalización
PI3
Receptor
calcio RS
Aumenta
concentración
de Ca
Calcio
calmodulina
act proteínas
Calcio y DAG
Estimula PKC

Fisiología
Funciones
Excitación contracción
Inotropia y
cronotropia
PLC/DAG/IP3/ PKC
AC/cAMP/PKA
Ca
contractilidad y
relajación
sitios de unión
Actina y miosina
Tono vascular
 Y  Ca
 Y β
 Y  Pos carga
y retorno venoso
Flujo micro-vascular
Metabólicos
Tasa metabólica,
Producción de
sustancias
Segundos mensajeros
 Lipolisis,
Gluconeogénesis,
proteólisis, resistencia
insulina
Inmunológico
Activación de células
inmunes
Órganos
hematopoyéticos
1rios y 2rios

Fisiología

Fisiología

Receptores adrenérgicos

Receptores adrenérgicos

Receptores adrenérgicos

Receptores adrenérgicos
• Recibe señales de la adrenalina y noradrenalina
• 1948 se clasifico según su función
• α Adrenalina > noradrenalina > isoprenalina
• Inhibición Pre sináptica α1 y vasoconstrictores α2
• β Isoprenalina > adrenalina >noradrenalina
• β 1 corazón β2 periférico
• Familia de proteínas unión a prot G

Receptores adrenérgicos

Receptores adrenérgicos

Receptores adrenérgicos
Receptores
α1 α2 β
Gq Gi Gs
+ − +
PLC AC
PIP2 IP3
DAG
ATP AMPc

Receptor dopaminergico
• D1 = D5 = activación de la AC – AMPc PGs
• D2 = D3 y D4 Inhibicion AC apertura canales de K PGi
Receptores
D2, 3,
4
D1-
5
Gi Gs
AC AC
AT
P
AMPc
- +

Función de las
catecolaminas
Adrenalina
Agonista de los
receptores adrenérgico
FC, GC
RVS y P
Pos carga, consumo de oxigeno
 Lipolisis, Gluconeogénesis,
proteólisis, resistencia insulina ,
lactato
Noradrenalina
Agonista receptores
adrenérgico
RVS y P
Pos carga, consumo de oxigeno
Circulación coronaria cerebral
protegidos
Dopamina
Receptores adreno y
dopaminergicos
Dosis dependiente
Vasodilatación, RVS,
GC, FC, Flujo renal,
Consumo de oxigeno
PL, T3y 4 GH
glucocorticoides

Síntesis de catecolaminas
• Adrenalina, Noradrenalina y la dopamina
• Sustancias naturales
• Grupo aromático o catecol y un etilamino
• Se requieren 4 enzimas
• No se expresan en todas la células excepto en las
células cromafin
• Enzimas se producen en el ribosoma

Síntesis de catecolaminas
Fenilalanina
dieta
TH estimular por
suprarrenal, PCA Y C
Ca calmodulina
Se requiere piridoxal
A: ascórbico y oxigeno
Se requiere
adenosilmetionina
Terminales
nerviosas y células
entero-cromafines
Neurotransmisores
y hormonas
Altera la afinidad
por el receptor y el
metabolismo

Metabolismo de
catecolaminas
100% de la
producción
10-20%
circulación
80-90%
recaptados
Absorción
Captación
Metabolismo
MAO
60% libre en
plasma
40%
proteínas o
eritrocitos
Duración de
5 minutos
COMT
Duración de
un mes
Clearance
Hígado y
pulmón
Riñón
Sin cambios

Otras hormona endógenas
Vasopresina
V1 V2 V3
Gq Gs Gs
+ + +
PLC AC
PIP2 IP3
DAG
ATP AMPc
Cerebral
Liberación
ACTH
V2
Vasodilatación
dependiente de
ON e integridad
del endotelio

Inotrópico y vasopresores
exógenos
Dobutamina
Catecolamina sintética
Β1,β2,α1
RVS, GC, FC, consumo
de oxigeno
Dopexamina
Análogo estructural
sintético de la dopamina
Β2 > β1
Crono trópico, inotrópico,
vasodilatación(mesentérico,
renal)

Simpaticomiméticos
Fenilefrina
α1adrenergico selectivo
Vasoconstricción arterial,
RVS,RVP,Flujo renal y
esplénico
Metaraminol
α
adrenergiconoradrenalina
hendidura sinaptica
Resistencia a la MAO y
COMT
Vasoconstricción arterial,
RVS,RVP
Efedrina
Α1 Adrenérgico, β1 leve
Vasoconstricción arterial,
RVS,RVP, GC por FC

Inhibidor de la
fosfodiesterasa
Milrinone,
amrinone
PDEIII
RVP y RVP, menor
consumo de oxigeno,
disminuye estrés de
la pared, GC
Enoximinona
< inotropia y
cronotropia que el
milrinone pero
>lusitropia
Metabolismo de la
grasa
Aminofilina
PDEIII no selectivo
Inotrópico suave
Metilxantinas (teofilina, aminofilina) PDEII no selectivo
Mejoran niveles de AMPc, PKA, vasodilatadores
pulmonares

Inhibidor de la
fosfodiesterasa

Levosimendan
Estimulador de calcio
Inotrópico
Sin aumento del AMPc
Menor aumento de FC, Menor efecto sobre el mecanismo
energético del corazón
Se une a porción N- terminal de la troponina C en sístole
Vasodilatador por disminución de la sensibilidad de los
miofilamentos al Ca, y activación canales de potasio

Características
hemodinámicas

Características
farmacocinéticas

Consideraciones

Fármacos beta y alfa
adrenérgicos
Estimula los
diferentes tipos de
receptores
dependiente de dosis
Adrenalina
Norepinefrina
Isoprenalina
Dopamina

Fármacos beta y alfa
adrenérgicos
• Farmacocinética
o Mala absorción oral
o Metabolismo gastrointestinal y en el primer paso en el hígado
o COMT y MAO
o Adrenalina y la noradrenalina son captadas por la terminaciones
nerviosas
o Subcutánea
o Isoprenalina > adrenalina > norepinefrina
o Inhalatoria Isoprenalina y adrenalina

Adrenalina
Inicio de acción:
Intravenoso inmediato
Intratraqueal 5-15 segundos
Subcutáneo 5-15 min
Inhalada 1-5 min
Intramuscular variable
Duración del efecto
Intravenoso 10 min
Intratraqueal: 15-25 min
Subcutáneo 4-6 h
Inhalada 1 hora
Intramuscular 1-3 h

Adrenalina
Efecto β2
Dosis de 0,01 – 0,1
Ug/kg/min
Efecto α1α2
Dosis 0,1Ug/k/min Piel,
mucosa, esplácnica y renal,
vasoconstricción venosa

Estimulante
α y β
Adrenalina
Mayor
sensibilidad
por Beta
frecuencia
cardiaca
velocidad
de la
conducción
fase 0 y
el periodo
refractario
Fuerza de
contracción
pendiente de
la
despolarización
en la fase 4

Norepinefrina
• Dosis de 0,02 – 0.1 ug/K/min β1 yα
• Vasoconstricción de la piel, asplácnica, renal
arteriolas y vénulas
• No produce vasodilatación α2
• Aumento de resistencia vascular periférica y PAS
• Cardiaco es similar
• Facilita metabolismo anaerobio
• A dosis por debajo de 0.04 μg/kg/min predomina el
efecto estimulante cardiaco
• Duración del efecto 1 a 2 minutos

Isoprenalina
• Actividad β1 y β2
• En el sistema cardiovascular (0,01-0,1 μg/kg/min por
vía intravenosa) se combina la estimulación
cardíaca, que produce taquicardia y aumento de
la contractilidad, con la vasodilatación de amplios
territorios vasculares.
• Dilatación bronquial

Fármacos beta y alfa
adrenérgicos
Hiperactividad
adrenérgica
Eventos
adversos
Hipertiroidismo
aumenta la
respuesta
Taquicardia
por efecto β
Fenómenos
necróticos
locales
Halotano,
éter y
ciclopropano
Hemorragia
cerebral
Ansiedad,
tensión,
miedo,
cefalea

Agonistas α
• Fenilefrina, metaxamina, fenilpropanolamina, etilefrina y
cirazolina
• Vasoconstricción intensa
• Bradicardia refleja
• Se absorben por vía oral
• Local
• propilhexedrina, nafazolina, oximetazolina, tetrizolina,
• xilometazolina, fenoxazolina, tramazolina y clorobutanol

Dopamina
• Precursor de la noradrenalina
• Activa los receptores dopaminergicos (α1, β1, D)
• Liberación de noradrenalina en las terminales
nerviosas
• Semivida de 1- 3 min
• Rápido metabolismo
• Efecto dependiente de dosis

Reacción adversa
• Nauseas, emesis
• Cefalea, vértigo, insomnio, temblor
• Taquiarritmias
• Flebitis
• Erupciones en piel, calambres, hipopotasemia
• Hipertensión, taquiarritmia ventriculares
• Aumento de las demandas de oxigeno
• Aumentar la isquemia periférica
• Antagonistas (metoclopramida, clorpromazina,
haloperidol) facilitan la aparición de taquicardia e
hipertensión

Agonistas β

Dobutamina
• Amina simpaticomimético
o Estimula los receptores β1 del corazón
o Aumento de frecuencia cardiaca
o Aumento de la contractilidad
o Aumento de la relajación
o Aumento de la disponibilidad y receptación de calcio
o Aumento del consumo de oxigeno
o Vida media de 2 minutos
o Metabolismo renal

Inconvenientes de la
dobutamina y dopamina
• Taquifilaxia por disminución de la densidad de
receptores β1y alteración de los mecanismo de
acople
• Inhibición de su efecto con los bloqueantes beta
• Aumentan la mortalidad

 [AMPc]
intracelular
IPDIII
Inodilatador
contractilidad
y VM cardíacos
PTDVI
dopamina y
dobutamina
 presión
capilar
pulmonar

Efecto
aditivo
resistencias
vasculares
periféricas

• Milrinona.
• Por vía intravenosa efecto inmediato
• Máximo al cabo de 10 min y persiste durante
• 0,5-2 h
• Unión a proteínas 10-40%
• Se biotransforma en el hígado 10-40% del fármaco
aparece en orina
• No debe mezclarse milrinona con furosemida o
bumetanida (se forma un precipitado)
• No diluirse en soluciones que contengan
bicarbonato sódico

Inhibidores de la
fosfodiesterasa
• Eventos adversos
o hipotensión, taquiarritmias,
o Anorexia, vómitos, náuseas, dolor abdominal
o Cefaleas, cansancio muscular, erupciones cutáneas,
fiebre, prurito y
o dolor en el punto de inyección
o Aumenta la conducción a través del nodo AV y aumentar
la FC ventricular en pacientes en FA
• Contraindicada
o insuficiencia hepática o renal, taquiarritmias cardíacas
relativa en hipotensión arterial y estenosis aórtica.

Estimulante de calcio
• Se une al dominio N-terminal de la troponina C
• Prolonga los cambios conformacionales
• Acelérala formación de enlaces cruzados entre
actina y miosina
• Aumenta la fuerza contráctil
• No incrementa el consumo de ATP ni de oxigeno
• Efecto inotrópico se ve con beta bloqueador
• Activa los canales de K sensibles ATP `produce
vasodilatación
• Aumenta la salida de calcio de la célula

Estimulante de calcio
• Vía intravenosa efectos inmediatos
• 98% se une a proteínas plasmáticas
• Volumen de distribución de 0,19 L/kg
• Biotransforma casi en su totalidad en el hígado
semivida = 1 h
• OR-1855 y OR-1896 semivida de 75-80 h que se
eliminan por vía renal

Estimulante de calcio
• Eventos adversos
o Dolor en el punto de inyección, cefaleas, mareos, náuseas,
vómitos
o Hipotensión arterial, palpitaciones
o Disminución de las concentraciones de hemoglobina e
hipopotasemia
• Precaución
o Insuficiencia hepática o renal grave
o Taquiarritmias ventriculares o estenosis subaórtica hipertrófica
o Por incompatibilidad química, no se administrará a través del
mismo catéter por el que se infunda heparina, furosemida,
bumetanida, insulina, hidralazina o compuestos que contengan
metabisulfito sódico

Bibliografia
• Jesus Florez. Farmacologia humana. Quinta edicion.
• Lasse A. Lehtonen,1 Saila Antila2 and Pertti J. Pharmacodynamics
of Intravenous Inotropic Agents. Clin Pharmacokinet 2004; 43 (3):
187-203
• Taka-aki Koshimizu, Akito Tanoue, Akira Hirasawa, Junji Yamauchi,
Gozoh Tsujimot. Recent advances in a1-adrenoceptor
pharmacology. Pharmacology & Therapeutics 98 (2003) 235–244
• Michael Grimm ⁎, Joan Heller Brown. β-Adrenergic receptor
signaling in the heart: Role of CaMKII. Journal of Molecular and
Cellular Cardiology 48 (2010) 322–330
• Gregory A. Michelottia, David T. Priceb, Debra A. Schwinn. a1-
Adrenergic receptor regulation: basic science and clinical
implications. Pharmacology & Therapeutics 88 (2000) 281± 309
• Timothy J. Ellender, MDa,b,*, Joseph C. Skinner, MD. The Use of
Vasopressors and Inotropes in the Emergency Medical Treatment
of Shock. Emerg Med Clin N Am 26 (2008) 759–786