MARCADORES
 TUMORALES

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         PATOLOGIA CLINICA
DEPARTAMENTO DE MEDICINA Y NUTRICION
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DEFINICION
• Cáncer: resultado de la transf.
  geno y fenotípica de la célula

• Pérdida del control del crecimiento
  cel...
DEFINICION
• Marcador tumoral: molécula
  identificada con el proceso de
  –   Transformación maligna,
  –   Proliferación...
HISTORIA
• La proteína de Bence Jones: 1er MT
• Cadena ligera de Ig (MM)
• Traduce presencia de Ig monoclonal
  en el suer...
HISTORIA
• 60 y 70’s número limitado de
  MT disponibles para Dx y
  manejo de los pacientes de
  cáncer.
• Desarrollo de ...
HISTORIA
• Células neoplásicas presentan alta
  tasa de actividad glicolítica en
  presencia de oxígeno. (Warburg)

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HISTORIA
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  proteína carcino-embrionaria
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HISTORIA
• 1960 Antígeno carcinoembrionario
  (ACE/CEA) en el Ca colo-rectal

• Desarrollo técnica RIA p/cuantificar

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PUNTOS BÁSICOS
• Las características marcador ideal
  son:
      a)Fácil determinación.
      b)Económico.
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PUNTOS BÁSICOS
• Características para su utilización
  clínica
• Confirmar su papel y capacidad
  de uso.

• Verdaderos po...
PUNTOS BÁSICOS
• Verdaderos negativos: Número de
  pacientes de una población con un
  resultado negativo para un marcador...
PUNTOS BÁSICOS
                      Verdaderos positivos
Sensibilidad = ––––––––––––––––––––––––––––––
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PUNTOS BÁSICOS
• MT 100 % sensible si de 100
  personas con un cáncer dado, las
  100 mostraran niveles elevados
  para di...
PUNTOS BÁSICOS
• Especificidad: La capacidad de un
  test para distinguir aquellos
  pacientes que no tienen cáncer de
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PUNTOS BÁSICOS
• Un MT sería 100% específico si
  en 100 personas sanas, sin
  cáncer, en las 100 el marcador
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PUNTOS BÁSICOS
• Especificidad del 100% identificará
  sólo pacientes con el tipo concreto de
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PUNTOS BÁSICOS
• El valor umbral (cut-off), para un MT
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PUNTOS BÁSICOS
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  puede seleccionarse (percentil 99 o
  percentil 90) en relación...
PUNTOS BÁSICOS
• Por el contrario, si el valor umbral o
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  elevadas, con objeto de asegur...
PUNTOS BÁSICOS
• El concepto de valor predictivo
  positivo (VPP) se define como la
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PUNTOS BÁSICOS
• El valor predictivo negativo
  (VPN) se define como la
  probabilidad de que un paciente
  con un test ne...
PUNTOS BÁSICOS
• Incidencia y prevalencia.

• Incidencia: el número de
  nuevos casos que ocurren
  durante un tiempo.

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PUNTOS BÁSICOS
• Prevalencia: número de casos de la
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  población en un momento
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PUNTOS BÁSICOS
• Cuando la incidencia y la
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PUNTOS BÁSICOS
• Perfil variable de utilidad:
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  – Pronóstico.
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• Requerimientos como prueba
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PUNTOS BÁSICOS
• En pacientes oncológicos son un
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  – El nivel MT puede elevarse en perso...
PUNTOS BÁSICOS
• La sensibilidad de los
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PUNTOS BÁSICOS
• Presentan elevación en condiciones
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PUNTOS BÁSICOS
2)Si el MT es producido por
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PUNTOS BÁSICOS
Los MT pueden ser:
• Proteínas tumorales específicas
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PUNTOS BÁSICOS
• Proteínas   no    específicas o
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PUNTOS BÁSICOS
• Proteínas celulares específicas
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PUNTOS BÁSICOS
UTILIDAD
• Marcadores       utilizados      para
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PUNTOS BÁSICOS
•   Marcadores    Utilizados para
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    –   Cáncer de ovario: CA 125.
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PUNTOS BÁSICOS
•   Marcadores     utilizados  para
    Estadificación y Pronóstico:

    –   Ca de mama: Receptor de estró...
PUNTOS BÁSICOS
•   Marcadores   utilizados            para
    Seguimiento:

    –   Ca de colon : ACE
    –   Ca de mama:...
USO CLINICO
• Vida media de los MT dada
  por:
  – Composición
  – Vía de eliminación
  – Vía de excreción.
• MT "falsamen...
USO CLINICO
Diagnóstico:
• Determina si una persona tiene el
  cáncer o no.
• Mayoría MT con poca especificidad
  y sensib...
USO CLINICO
• Para aumentar la especificidad y
  la sensibilidad:
  – Combinación de marcadores
  – Combinación con otras ...
USO CLINICO
    Monitoreo del Tx y detección de
    recurrencias
• Utilidad en remisión o activación.
• Durante Tx indica ...
USO CLINICO
Pronóstico
• Niveles MT aumentan con la progresión
  del tumor
• Altos en MTS
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  1. 1. MARCADORES TUMORALES DR. HECTOR MARRUFO ORTEGA PATOLOGIA CLINICA DEPARTAMENTO DE MEDICINA Y NUTRICION UNIVERSIDAD DE GUANAJUATO CAMPUS LEON
  2. 2. DEFINICION • Cáncer: resultado de la transf. geno y fenotípica de la célula • Pérdida del control del crecimiento celular. • Sustancias y moléculas sec. a la actividad del metabolismo celular • Enzimas, proteínas, metabolitos u hormonas pueden ser utilizadas como marcadores tumorales. (MT)
  3. 3. DEFINICION • Marcador tumoral: molécula identificada con el proceso de – Transformación maligna, – Proliferación, – Diferenciación. – MTS de células neoplásicas • El valor depende – Utilidad clínica – Especificidad y sensibilidad. • Marcadores tumorales no sólo en el – Diagnóstico???? – Monitorización – Factores pronóstico o de riesgo – Seguimiento (recaída)
  4. 4. HISTORIA • La proteína de Bence Jones: 1er MT • Cadena ligera de Ig (MM) • Traduce presencia de Ig monoclonal en el suero. • Cantidad de proteína de BJ en orina y suero en el seguimiento y monitorización del Tx. • Concentración urinaria y tipo de cadenas refleja con gran sensibilidad la masa tumoral del mieloma.
  5. 5. HISTORIA • 60 y 70’s número limitado de MT disponibles para Dx y manejo de los pacientes de cáncer. • Desarrollo de este campo se dirigió en su inicio a tumores de baja incidencia: – Feocromocitoma: norepinefrina – Tumores carcinoides la vía del triptófano-Ácido hidroxi-indol- acético
  6. 6. HISTORIA • Células neoplásicas presentan alta tasa de actividad glicolítica en presencia de oxígeno. (Warburg) • Monitoreo de enzimas glicolíticas durante el tratamiento de ciertos pacientes de cáncer • Enzimas asociadas progresivamente a tumores (fucosiltransferasa, la arilsulfatasa o la deoxitimidina trifosfatasa)
  7. 7. HISTORIA • Fosfatasa alcalina placentaria- like, (isoenzima Regan) 1er proteína carcino-embrionaria identificada. • Enzima producida por el sincitiotrofoblasto (placenta) después de la sem. 12 de gestación. • Aumenta cáncer colo-rectal avanzado
  8. 8. HISTORIA • 1960 Antígeno carcinoembrionario (ACE/CEA) en el Ca colo-rectal • Desarrollo técnica RIA p/cuantificar • Nueva era de investigación en MT y sus aplicaciones. • Descubrimiento de CEA inició búsqueda de ag tumorales fetales o las proteínas carcino-embrionarias derivadas del estudio de isoenzimas asociadas a los procesos glicolíticos
  9. 9. PUNTOS BÁSICOS • Las características marcador ideal son: a)Fácil determinación. b)Económico. c)100% sensible. d)100% específico. • Ningún marcador tumoral reúne todas estas características • Útiles e importantes en la valoración de pacientes cáncer.
  10. 10. PUNTOS BÁSICOS • Características para su utilización clínica • Confirmar su papel y capacidad de uso. • Verdaderos positivos: Número de pacientes que actualmente padece cáncer en una población con un resultado positivo para un marcador tumoral. • Falsos positivos: Número de pacientes de una población con un resultado positivo para un marcador tumoral que no padecen cáncer.
  11. 11. PUNTOS BÁSICOS • Verdaderos negativos: Número de pacientes de una población con un resultado negativo para un marcador tumoral que no tienen cáncer. • Falsos negativos: Número de pacientes de una población con un resultado de test negativo para un marcador tumoral que padecen cáncer. • Sensibilidad: La capacidad de un test para detectar pacientes que actualmente presentan la enfermedad.
  12. 12. PUNTOS BÁSICOS Verdaderos positivos Sensibilidad = –––––––––––––––––––––––––––––– Verdaderos positivos + Falsos negativos • La sensibilidad es una medida de la positividad verdadera. • Las muestras usadas para determinar la sensibilidad proceden todas de pacientes con cáncer
  13. 13. PUNTOS BÁSICOS • MT 100 % sensible si de 100 personas con un cáncer dado, las 100 mostraran niveles elevados para dicho marcador. • No existe debido a que: – Ca no producen el MT. – Cáncer lo produce pero en concentraciones muy bajas – Niveles elevados tumor en estado avanzado.
  14. 14. PUNTOS BÁSICOS • Especificidad: La capacidad de un test para distinguir aquellos pacientes que no tienen cáncer de aquellos que lo tienen. • Todas las muestras utilizadas para determinar la especificidad son de pacientes sanos y pacientes con enfermedades no tumorales. Verdaderos negativos Especificidad = ––––––––––––––––––––––––––––– Falsos positivos + Verdaderos negativos
  15. 15. PUNTOS BÁSICOS • Un MT sería 100% específico si en 100 personas sanas, sin cáncer, en las 100 el marcador diera resultado negativos o en el rango normal. • Problema: – MT se producen en concentraciones elevadas en personas sanas – Niveles elevados en enfermedades benignas
  16. 16. PUNTOS BÁSICOS • Especificidad del 100% identificará sólo pacientes con el tipo concreto de tumor y no otros con lesiones benignas o enfermedades no tumorales. • Especificidad medida de la falsa positividad (lo que guía a un falso diagnostico) • La sensibilidad y la especificidad se encuentran inversamente relacionadas y tienen un valor umbral seleccionado para ese marcador tumoral específico.
  17. 17. PUNTOS BÁSICOS • El valor umbral (cut-off), para un MT se obtiene del percentil 95 de los valores encontrados en la población investigada que no tienen cáncer. • Regla: – Existe una superposición entre las concentraciones del MT en pacientes sanos o pacientes con enfermedades no tumorales o con lesiones benignas y aquellos pacientes con cáncer.
  18. 18. PUNTOS BÁSICOS • Por tanto, un valor más bajo o más alto puede seleccionarse (percentil 99 o percentil 90) en relación con los valores obtenidos por los pacientes sin neoplasia, de acuerdo con el marcador tumoral para el cual el test se ha usado. (valores de referencia) • Si un valor más bajo de umbral se selecciona, un número más elevado de pacientes sin cáncer mostrará valores positivos y un menor número de pacientes con cáncer tendrán resultados negativos, produciendo un descenso en la especificidad pero un aumento en la sensibilidad.
  19. 19. PUNTOS BÁSICOS • Por el contrario, si el valor umbral o cut-off se coloca en cifras más elevadas, con objeto de asegurar que los pacientes sin cáncer no tengan un valor positivo del test, puede conducir a que un mayor número de pacientes con cáncer presenten valores de marcador normales. Esto conllevaría una menor sensibilidad pero una mayor especificidad del marcador.
  20. 20. PUNTOS BÁSICOS • El concepto de valor predictivo positivo (VPP) se define como la probabilidad de que un paciente con un test positivo tenga cáncer; es también la proporción de pacientes con enfermedad que han sido correctamente identificados mediante el test. • Sólo se utilizan para este cálculo aquellas muestras de pacientes con y sin cáncer que muestran resultados positivos Verdaderos positivos VPP = ––––––––––––––––––––––––––––––– Verdaderos positivos + Falsos positivos
  21. 21. PUNTOS BÁSICOS • El valor predictivo negativo (VPN) se define como la probabilidad de que un paciente con un test negativo no tenga cáncer. • Es también una medida de la proporción de personas libres de enfermedad que son correctamente diagnosticadas. Verdaderos negativos VPN = –––––––––––––––––––––––––––––– Verdaderos negativos + Falsos
  22. 22. PUNTOS BÁSICOS • Incidencia y prevalencia. • Incidencia: el número de nuevos casos que ocurren durante un tiempo. • Tasa de incidencia para una enfermedad es el número de casos por unidad de población.
  23. 23. PUNTOS BÁSICOS • Prevalencia: número de casos de la enfermedad que existen en la población en un momento determinado. • Tasa de prevalencia es el número expresado por unidad de población; • Prevalencia de una enf. varía de acuerdo con el producto de la incidencia de la enfermedad y su duración (tiempo desde el diagnóstico a la curación o muerte)
  24. 24. PUNTOS BÁSICOS • Cuando la incidencia y la duración permanecen constantes en el tiempo, la prevalencia de una enfermedad es igual al producto de su incidencia y duración.
  25. 25. PUNTOS BÁSICOS • Perfil variable de utilidad: – Detección. – Diagnóstico. – Pronóstico. – Valoración de respuesta al tratamiento. – Vigilancia para recurrencia.
  26. 26. PUNTOS BÁSICOS • Requerimientos como prueba de diagnóstico se requiere – Alta sensibilidad para localizar un tumor en etapa temprana y – Alta especificidad para proteger a los pacientes de resultados falso positivos. • Herramienta no invasiva y confiable en la práctica médica oncológica.
  27. 27. PUNTOS BÁSICOS • En pacientes oncológicos son un complemento a estudios ya que: – El nivel MT puede elevarse en personas con alt. benignas. – MT no se eleva en todas las personas con Ca. especialmente en las etapas tempranas de la enfermedad. – Muchos MT no son específicos a un tipo particular de cáncer; – Nivel MT puede aumentar como consecuencia de más de un tipo de cáncer.
  28. 28. PUNTOS BÁSICOS • La sensibilidad de los marcadores tumorales varía en relación con el estadio tumoral: – Baja en estadios iniciales – Elevada en estadios avanzados. • Mayoría de los MT no son tan útiles en el diagnóstico, pero sí en el pronóstico, diagnóstico precoz de recidiva y control evolutivo de un tumor.
  29. 29. PUNTOS BÁSICOS • Presentan elevación en condiciones benignas. • Distinguir ante la elevación MT se debe a una enf. benigna o maligna: 1)Concentración del MT y control evolutivo. – Los incrementos séricos de la mayoría de los MT en ausencia de neoplasia suelen ser moderados, muy inferiores a los hallados en pacientes con tumo o MTS.
  30. 30. PUNTOS BÁSICOS 2)Si el MT es producido por células neoplásicas: – Concentraciones séricas se incrementarán como consecuencia del crecimiento tumoral. – 2 o 3 determinaciones seriadas con un intervalo superior a la vida media del MT, puede discernirse • Origen tumoral (incremento continuo) • No tumoral (estabilización).
  31. 31. PUNTOS BÁSICOS Los MT pueden ser: • Proteínas tumorales específicas : – MT expresado solamente en células tumorales . – Un oncogen es traslocado y fusionado a un promotor activo de otro gen , el resultado es una producción activa y constante de proteínas de fusión lo que lleva al desarrollo de una enfermedad maligna . – El mejor ejemplo es el Cromosoma Filadelfia de la Leucemia Mieloide Crónica .
  32. 32. PUNTOS BÁSICOS • Proteínas no específicas o marcadores relacionados con células malignas : – Antígenos oncofetales y otro tipo de marcadores son expresados en células durante el período embrionario y células cancerosas . – Ag. Carcinoembrionario y la Alfafetoproetína
  33. 33. PUNTOS BÁSICOS • Proteínas celulares específicas sobre expresadas en células malignas : – Algunas proteínas son expresadas normalmente por células diferenciadas – Aumento de la expresión alto índice en células tumorales , por lo cual el aumento de su concentración puede ser utilizado como marcador tumoral – Antígeno Prostático Específico ( PSA )
  34. 34. PUNTOS BÁSICOS UTILIDAD • Marcadores utilizados para Screening: – PSA es utilizado por algunos para screening de Cáncer de próstata , sin embargo no es una recomendación aceptada universalmente
  35. 35. PUNTOS BÁSICOS • Marcadores Utilizados para Diagnóstico (complemento): – Cáncer de ovario: CA 125. – Ca de testículo: beta HGC y Alfafetoproteína (AFP) – Cáncer de Tiroides: Tiroglobulina y Calcitonina – Sarcoma de Ewing : t(11;22) – Melanoma : Tirosinasa; – Linfoma : t(8;14) , t(11;14) , t(2;5) , t(3;14).
  36. 36. PUNTOS BÁSICOS • Marcadores utilizados para Estadificación y Pronóstico: – Ca de mama: Receptor de estrógenos , CA 15.3 , Her-2/neu – Ca de colon: ACE
  37. 37. PUNTOS BÁSICOS • Marcadores utilizados para Seguimiento: – Ca de colon : ACE – Ca de mama: CA 15.3. – Ca de próstata: APE/PSA – Ca de ovario: CA 125. – Ca de Tiroides: Tiroglobulina y Calcitonina. – Ca de testículo: HGC y AFP Linfoma: t(8;14) , t(11;14) , t(2;5) , t(3;14)
  38. 38. USO CLINICO • Vida media de los MT dada por: – Composición – Vía de eliminación – Vía de excreción. • MT "falsamente" elevados en enfermedad hepática o renal debido a inadecuada excreción
  39. 39. USO CLINICO Diagnóstico: • Determina si una persona tiene el cáncer o no. • Mayoría MT con poca especificidad y sensibilidad los hace poco aptos para el diagnóstico. • Riesgo de positivo en personas sanas o negativo en personas con el cáncer.
  40. 40. USO CLINICO • Para aumentar la especificidad y la sensibilidad: – Combinación de marcadores – Combinación con otras técnicas (US, TAC). • No adecuados para tamizaje (screening) en general. • Cierta utilidad en poblaciones de riesgo (PSA/APE)
  41. 41. USO CLINICO Monitoreo del Tx y detección de recurrencias • Utilidad en remisión o activación. • Durante Tx indica efectividad • Rediseño del tratamiento. • Recurrencias post operatorias, con el grado de aumento de los niveles MT • Elevación antes de síntomas, Detección precoz de la reaparición del cáncer
  42. 42. USO CLINICO Pronóstico • Niveles MT aumentan con la progresión del tumor • Altos en MTS • Altos niveles son de mal pronóstico. • MT bajo no reflejan la agresividad del tumor, indica inicio o confinación • No existe una concentración corte que diferencie entre tumores benignos y malignos

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