Homepage2010日本語版用図版
- 1. Oncogene
FANCA BRCA1 Anti-oncogene
mSin3A Ets-2 Viral protein
STAT2 LKB1 RB
GR CBF-1
RXR&RAR
BAF250/ p270
Notch1 ICD
GATA-1
-actin
SP1 BAF110 SYT-SSX
BKLF BAF5 Brm/ BRG1
3 BAF60 b-catenin
EKLF
Cyclin E a
BAF155 ER
HIV integrase Ini1 BAF170
c-Fos
HTLV Tax BAF5 c-Jun
7
HPV E7 p53
HPV E1
EBNA2 ALL hCRM1/exportin1
KSHV K8 c-Myc GAS41
GADD34
図1.SWI/SNF複合体と結合するタンパク質
この複合体は、種々のウイルスタンパク質、癌遺伝子・癌抑制遺伝子産物を
はじめ、多くの転写制御因子と種々のサブユニットを介して結合しうる。
- 2. LacZ virus transduction
(MuLV-based replication defective vector)
positive negative mosaic
MDA-MB435 NCC-IT (Brm発現欠失細胞)
図2.Brm 発現欠失細胞内では、レトロウイルスは stochastic に
gene silencing を受ける。同一細胞に由来し同じDNAを持つのに、
NCC-I細胞のクローンでは発現細胞と非発現細胞の混合物となる。
- 3. Pc-G trx-G Pc-G trx-G
SWI/SNF complex Non-functional
Containing Brm Brm・SWI/SNF complex
5‘LTR
Stable Transcription Prompt gene silencing
図3.レトロウイルスの発現維持にBrm型SWI/SNF複合体が必要とされる。
この複合体がないと、Pc-G 複合体であるPRC2の勢力が勝りこれがLTR上の
YY-1結合配列を介して結合し発現を抑制する。
- 5. SWI/SNF complex
BAF250/
p270
-
BAF
actin
BAF Brm/ 110
53 BRG1 BAF6
BAF
REQ
60a
0a
BAF155
Ini1 BAF170 Transcriptional start site (TSS)
BAF
p52 57RelB
PolⅡ
NF-κB binding site
図5. REQ がアダプターとして機能してNF-κBによる転写を活性化するモ
デル
RelB/p52ダイマーがNF-κB結合配列を持つ不活性なプロモーター上に動員さ
れると、REQを介してSWI/SNF複合体と結合する。SWI/SNF複合体によりプ
ロモーター近傍のヌクレオソームが構造変換され、PolⅡ及び基本転写因子複
- 6. well differentiated adenocarcinoma (tub1)
moderately differentiated adenocarcinoma (tub2)
poorly differentiated adenocarcinoma (por)
tub1 tub2 por
腸上皮化生 胃がん
正常上皮
Loss of differentiation
図6.胃がんの分化度と Brm の発現欠失
正常上皮や前がん状態である腸上皮化生では、Brm の発現は見られるが
(茶色に染色される)、胃がんでは、分化度が低下するに従い、発現欠
失が高い頻度で起きるようになる。
- 10. miR-21 NFIB miR-21 PDCD4
AP-1
miR-200c/141 ZEB1
図10. miRNA とその標的遺伝子の間で形成される double negative feedback
制御の例 miR-21 遺伝子、及びmiR-200c/141 クラスター 遺伝子のプロ
モーターは、それが発現するmiRNA の標的により、負に制御されている。
NFIB や ZEB1 等の標的が直接 miRNA 遺伝子プロモーターに結合して抑制す
る場合と、PDCD4 のように 転写因子AP-1 を抑制することによって間接的
に miRNAの発現 を抑制する場合がある。
- 11. 図11. in vivo においても、miR-21 とその標的 PDCD4 は、double
negative feedback 制御を形成する。内視鏡で切除された大腸ポリープ内
の腺がんを含む領域の連続切片を、in situ hybridization (miR-21) と免疫組
織染色 (PDCD4) で観察した。 bar = 200 μm大腸ポリープ内の上皮癌
領域(下部)と正常上皮領域(上部)におけるmiR-21(癌部で発現)とそ
の標的である PDCD4(正常部で発現)が示す相互排他的な発現様式がみら
- 12. A
B
図12.miRNA の活性を特異的に抑制するTough Decoy (TuD) RNA
(A) TuD RNAの基本構造。 2つのMBS(microRNA と結合する配列) は
Stem I と Stem II により挟まれていて、miRNA と効率よく結合で
きる
accessbility と細胞内のRNase 分解酵素耐性が付与されている。
(B) miR-21 に対する効率の良いMBSの一例