10-4-2022

1. CHƯƠNG 3 NHIỄM KHUẨN VÀ VIÊM
Phoebus Madianos, Yiorgos A. Bobetsis, Thomas Van Dyke
Dịch: Bs. Lê Hải Triều
Nguồn: Robert J. Genco, Ray C. Williams. Periodontal Disease and Overall Health: A
Clinician’s Guide, 2nd edit. Pennsylvania: Professional Audience Communications, Inc; 2014.
GIỚI THIỆU
Bệnh nha chu (viêm nướu và viêm nha chu) là những bệnh lý viêm có tính phá hủy
của mô nướu và các cấu trúc nâng đỡ răng được gây ra bởi một màng sinh học vi
khuẩn thường được gọi là mảng bám răng. Nguyên lý cơ bản của bệnh nguyên học vi
khuẩn của viêm nướu được thiết lập lần đầu tiên trong một nghiên cứu mang tính
bước ngoặt của Löe và cs.[1] năm 1965. Sử dụng một thiết kế thử nghiệm mới —nay
là kinh điển, các tác giả đã chứng minh rằng khi các sinh viên có nướu khỏe mạnh
kiêng thực hành vệ sinh răng miệng trong 10-21 ngày, thì viêm nướu viền phát triển
do sự tích tụ của mảng bám. Khi vệ sinh răng miệng được phục hồi, nướu khỏe mạnh
trở lại. Ngày nay, các thử nghiệm in vitro và in vivo, cùng với các đánh giá mô học
của nướu viêm và nướu khỏe mạnh, đã cung cấp hiểu biết rõ ràng hơn về bản chất
của các tương tác giữa vi khuẩn và tế bào ký chủ. Tuy nhiên, sự hiểu biết hiện tại về
bệnh nguyên học và bệnh sinh của bệnh nha chu vẫn chưa được hoàn thiện.
Vi khuẩn nha chu có rất nhiều yếu tố độc lực, khi tương tác với tế bào ký chủ sẽ
dẫn đến sự sản xuất ra các chất trung gian gây viêm ở cấp độ nướu. Những chất
trung gian này được cho là quan trọng đối với sự khởi phát và tiến triển của phản
ứng viêm, dù nhằm mục đích loại bỏ vi khuẩn xâm nhập, nhưng chắc chắn dẫn tới
tổn thương mô khi vi khuẩn vẫn còn tồn tại. Cần lưu ý rằng viêm không chỉ giới hạn
ở mô nha chu. Vi khuẩn và các chất trung gian gây viêm có thể đi vào máu để gây ra
viêm hệ thống. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy rằng bệnh tim mạch,[2] kết
cục xấu thai kỳ,[3] đái tháo đường,[4] và có thể là ung thư [5,6] có liên hệ với việc vi
khuẩn miệng đi vào tuần hoàn và sự gia tăng phản ứng viêm hệ thống. Sự đồng biểu
hiện của viêm nha chu với các bệnh lý viêm khác gợi ý một con đường chung trong
cơ chế bệnh sinh.
Tùy vào hiệu quả của đáp ứng miễn dịch bẩm sinh, nhiễm khuẩn vẫn có thể tồn
tại và dẫn đến tình trạng viêm kéo dài, có thể trở thành mạn tính với sự phát triển
của miễn dịch mắc phải. Tuy nhiên, nếu nhiễm khuẩn được loại bỏ, thì quá trình
viêm khỏi hẳn với sự trở lại của cân bằng nội môi trong mô mà không bị tổn thương
vĩnh viễn. Những khám phá gần đây đã làm thay đổi sự hiểu biết của chúng ta về khả
năng giải quyết viêm và sự trở lại của cân bằng nội môi trong mô. Giờ đây chúng ta
biết rằng giải quyết viêm là một quá trình chủ động, không phải giảm thụ động các

2. tín hiệu viêm như người ta từng nghĩ. Khả năng điều khiển các quá trình này có thể
cung cấp một mô hình điều trị mới cho cả bệnh lý viêm tại chỗ và viêm toàn thân.[7]
Mục tiêu
Chương này được xây dựng để (1) cung cấp thông tin cơ bản về sự khởi phát và sự
điều hòa viêm ở cấp độ nướu sau tương tác của màng sinh học với tế bào ký chủ; (2)
kiểm tra các bằng chứng về bệnh nha chu ảnh hưởng đến viêm hệ thống và mô tả các
con đường khả dĩ, cũng như các sự kiện tế bào và phân tử có thể xảy ra; (3) khám
phá ý tưởng cho rằng viêm hệ thống có thể là mối liên kết của bệnh nha chu với các
bệnh toàn thân khác, tập trung vào các cơ chế hoạt động tiềm năng; (4) nêu lên vai
trò giải quyết viêm trong bệnh sinh các bệnh lý viêm; và (5) đưa ra các chiến lược
mới nhằm vào các cơ chế giải quyết viêm có thể được sử dụng trong điều trị các
bệnh lý viêm.
PHẦN I: VIÊM Ở CẤP ĐỘ NƯỚU
Bệnh nha chu là một rối loạn viêm của mô nâng đỡ răng ở những ký chủ nhạy cảm.
Vi khuẩn trong khoang miệng cư trú trên răng, khe nướu, và cuối cùng là túi nha chu,
tạo thành một màng sinh học có tổ chức. Tùy vào giai đoạn trưởng thành, màng sinh
học có thể bao gồm hàng trăm loài vi khuẩn, nhiều loài trong số đó vẫn chưa được
định danh.[8] Một số loài có liên quan đến sự khỏe mạnh, trong khi một số khác có
liên quan đến bệnh lý.[9] Tuy nhiên, danh tính của các vi sinh vật thực sự làm khởi
phát bệnh vẫn chưa được biết.
Các thành phần của vi khuẩn
Sự hình thành màng sinh học có tổ chức giúp tăng cường khả năng tồn tại của vi
khuẩn. Vi khuẩn cũng đã phát triển một loạt các yếu tố độc lực để nâng cao hơn nữa
khả năng sống sót của chúng, như độc tố (toxin), proteases, và glycosidases. Các yếu
tố độc lực dường như có dụng ý che giấu vi khuẩn khỏi sự phát hiện của ký chủ cũng
như cung cấp các phân tử thiết yếu cho quá trình nuôi dưỡng. Ngược lại, ký chủ đã
phát triển các cơ chế phát hiện ra vi khẩn thông qua việc nhận diện các cấu trúc bề
mặt của vi khuẩn, như lipopolysaccharide (LPS), peptidoglycan (PGN), và các thành
phần bề mặt tế bào khác như tiêm mao (fimbriae), các cấu trúc này thực hiện các
chức năng sinh lý thiết yếu cho vi khuẩn. Biến thể của các thành phần này có thể
được nhìn thấy giữa các loài vi khuẩn khác nhau, hoặc thậm chí giữa các chủng khác
nhau của cùng một loài. Mặc dù sự bất đồng nhất về cấu trúc của chúng, hầu hết các
phân tử này đều bảo tồn các mô-típ được gọi là các mô hình phân tử liên quan đến
tác nhân gây bệnh (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs), được nhận biết
bởi các thụ thể của tế bào ký chủ được gọi là các thụ thể nhận diện mô hình (pattern
recognition receptors, PRRs). Các thụ thể miễn dịch bẩm sinh được bảo tồn cao này

3. đã tiến hóa để phát hiện ra vi khuẩn xâm nhập. Sự gắn kết giữa PAMPs và PRRs kích
hoạt các con đường tín hiệu đặc hiệu (specific signaling pathways) trong tế bào ký
chủ, quan trọng đối với sự khởi phát một đáp ứng viêm. Mặc dù đáp ứng này là
nhằm để loại bỏ vi khuẩn, nhưng các chất trung gian gây viêm được tiết ra có thể làm
tổn thương mô thêm nữa nếu vi khuẩn không được loại bỏ hoàn toàn. Ngày nay, các
yếu tố vi khuẩn được nghiên cứu nhiều nhất là LPS, PGN, lipoteichoic acids (LTAs),
tiêm mao, proteases, protein sốc nhiệt (heat-shock proteins, HSPs), formyl-
methionyl peptides (fMLP), và độc tố. PRRs của ký chủ bao gồm các thụ thể giống
Toll (Toll-like receptors, TLRs) và thụ thể bắt cặp với protein G (G-protein–coupled
receptors, GPCRs). Bảng 1 trình bày tóm tắt kết quả từ hoạt động của các yếu tố độc
lực khác nhau của vi khuẩn sau khi tương tác với tế bào ký chủ đặc hiệu.[10]
Bảng 1: Tóm tắt tác động chính của yếu tố độc lực vi khuẩn trên tế bào ký chủ
Yếu tố
độc lực
vi khuẩn
Đáp ứng của tế bào ký chủ
Tế bào
biểu mô
Mono bào/Đại
thực bào
Tế bào nội
mô
Nguyên bào
sợi
Tế bào Mast
LPS IL-8 IL-1
TNF-
IFN-
IL-6, IL-12, IL-8
IP-10
MCP-5
MIP-1, MIP-2
PGE2, NO
L-selectin
CD11/CD18,
CD11/CD18
E-, P-selectin
MCP-1
MCP-1
IL-1
IL-6
IL-8
ICAM-1
IL-1
TNF-
IFN-
IL-6
IL-12
IP-10
PGN IL-8 IL-1
TNF-
IL-6, IL-8
MIP-1
NO
ICAM-1
IL-8
IL-8 Histamine
TNF- 
Prostaglandins
IL-4, IL-5, IL-10
LTA IL-8 IL-1
TNF-
IFN-
IL-6, IL-8, IL-10
NO
IL-6
IL-8
E-selectin
Tiêm
mao
IL-1
TNF-
IL-6
IL-8
IL-1
TNF-
IL-6
MCP-1
IL-8
ICAM-1
VCAM-1
P-, E-selectin
IL-1
TNF-
IL-6

4. Proteases IL-6
-defensins
HSP IL-6 IL-6
IL-8
fMLP TNF-
CD11/CD18
CD11/CD18
Toxins IL-1
IFN-
IL-6, IL-8, IL-10
Theo J Clin Periodontol 2005;32(Suppl 6):57–71.[10]
Vi khuẩn và sự cân bằng hệ vi sinh đường tiêu hóa
Khoang miệng, một phần của đường tiêu hóa, là nơi cư trú tự nhiên của nhiều loại vi
khuẩn. Tình trạng sinh lý này không phải lúc nào cũng dẫn tới bệnh lý. Giao diện
răng-nướu là nơi có nhiều cơ chế bảo vệ bẩm sinh của ký chủ, bao gồm sự bong tróc
thường xuyên của các tế bào biểu mô, tác động rửa trôi của nước bọt và dịch khe
nướu (GCF), và quan trọng nhất, là hoạt động thực bào của bạch cầu trung tính di
chuyển liên tục qua biểu mô kết nối vào trong khe nướu. Các cơ chế này duy trì một
trạng thái cân bằng về số lượng vi khuẩn xung quanh răng. Tuy nhiên, tình trạng
viêm quá mức có thể làm xáo trộn trạng thái cân bằng này và vi khuẩn gây bệnh có
thể phát triển quá mức, khởi đầu cho quá trình phát sinh bệnh viêm nướu và có thể
cả viêm nha chu.
Hiểu biết hiện tại về các bước dẫn đến bệnh nha chu bao gồm vi khuẩn nha chu
bám dính vào tế bào biểu mô bằng cách sử dụng tiêm mao, tiếp đó PRR nhận diện
PAMPs của vi khuẩn, dẫn đến sự tiết ra các cytokine gây viêm (TNF-, IL-1, IL-6)
của tế bào biểu mô, và chemokine IL-8 trong mô liên kết. Thông thường, sự toàn vẹn
của biểu mô khe nướu và biểu mô kết nối là một hàng rào tự nhiên có hiệu quả ngăn
vi khuẩn xâm nhập vào mô ký chủ. Tuy nhiên, một số vi khuẩn gây bệnh nha chu (ví
dụ, Porphyromonas gingivalis, Aggregatibacter [trước đây là Actinobacillus]
actinomycetemcomitans) đã được chứng minh là có thể xâm nhập và đi xuyên qua
các tế bào biểu mô để tiếp cận mô liên kết. Hơn nữa, các thành phần của vi khuẩn (ví
dụ, LPS, PGN) và các sản phẩm vi khuẩn (ví dụ, proteases, toxins) được đẩy ra hoặc
tiết ra cũng có thể khuếch tán qua kết nối biểu mô với mô liên kết.[11]
Vi khuẩn trong mô liên kết
Vi khuẩn và/hoặc độc lực của chúng được tìm thấy trong biểu mô và mô liên kết của
túi nha chu trực tiếp kích thích các tế bào ký chủ ở khu vực này, như bạch cầu,
nguyên bào sợi, tế bào mast (dưỡng bào), tế bào nội mô, tế bào đuôi gai (dendritic

5. cells), và lymphocytes. Bạch cầu trung tính, đại thực bào (macrophages), nguyên bào
sợi và tế bào mast phóng thích cytokine gây viêm (TNF-, IL-1, IL-6, IL-12), các
chất hóa hướng động (IL-8, MIP-1-, MIP-2, MCP-1, MCP-5), và prostaglandin E2
(PGE2) nhiều hơn trong mô liên kết. Ngoài ra, sự thoát bọng (degranulation) của tế
bào mast dẫn đến giải phóng histamine và leukotrienes, tiếp tục khuếch đại dòng
thác viêm.[12,13]
Các chất trung gian được tiết ra từ các tế bào ký chủ được hoạt hóa (như IL-1,
TNF-, PGE2, và histamine) hỗ trợ thêm cho độc lực của vi khuẩn trong việc hoạt
hóa các tế bào nội mô. Điều này dẫn đến việc tiết ra nhiều chemokines hơn (IL-8,
MCP-1) và sự biểu hiện của các phân tử kết dính trên bề mặt tế bào nội mô, rất quan
trọng đối với quá trình thoát mạch của bạch cầu (P- và E-selectins cũng như phân tử
kết dính liên bào [intercellular adhesion molecule] ICAM-1 và ICAM-2).[14] Cụ thể,
P- và E-selectins tương tác với glycoproteins trên bạch cầu, cho phép các tế bào này
kết dính vào thành mạch và “lăn” dọc theo lớp nội mô được hoạt hóa. Sau đó, IL-8 và
các chemokine khác, liên kết với proteoglycans trên bề mặt bạch cầu, kích hoạt sự
thay đổi hình thể của các integrins (LFA-1, CD11/CD18). Kết quả là, tính chất kết
dính tăng lên đáng kể, và bạch cầu gắn chặt vào ICAM-1 biểu hiện trên tế bào nội mô.
Yếu tố hoại tử u  (TNF-), PGE2, và histamine làm tăng tính thấm thành mạch, cho
phép bạch cầu chen giữa các tế bào nội mô, để đi vào mô liên kết trong một quá trình
được gọi là xuyên mạch (diapedesis). Cuối cùng, các chemokine, như IL-8, được sản
xuất ra ở vị trí nhiễm khuẩn và liên kết với proteoglycans của khung ngoại bào, cùng
với các chất hóa hướng động của vi khuẩn (fMLP, tiêm mao), tạo thành một gradient
nồng độ, hướng dẫn các bạch cầu di chuyển đến ổ nhiễm khuẩn.
Dòng thác viêm
Bạch cầu trung tính là bạch cầu đến đầu tiên, tiếp theo là các thực bào đơn nhân- sau
sẽ biệt hóa thành đại thực bào. Sự tương tác của các tế bào này với độc lực của vi
khuẩn gây ra sự hoạt hóa thêm nữa, giúp tăng cường hoạt động thực bào của chúng
bằng cách tăng sản xuất nitric oxide (NO) và sự biểu hiện của receptor bổ thể (CR3).
Nếu đáp ứng miễn dịch bẩm sinh thành công, vi khuẩn được loại bỏ, và viêm sẽ được
giải quyết sau đó. Tuy nhiên, sự tồn tại dai dẳng của vi khuẩn dẫn đến một đáp ứng
mạn tính được đặc trưng bởi sự giải phóng vào ngoại bào các thành phần trong hạt
của bạch cầu trung tính, bao gồm các enzyme phân giải và các chất oxy phản ứng
(reactive oxygen species), các chất này sẽ được phóng thích vào môi trường ngoại
bào, dẫn đến tổn thương mô tại chỗ và khuếch đại các tín hiệu viêm cấp tính.[15]
Các cytokine gây viêm (TNF-, IL-1, IL-6) từ vị trí viêm đi vào trong tuần hoàn
và đến gan, tại đây chúng kích hoạt các tế bào gan. Điều này dẫn đến sự tổng hợp các

6. protein huyết tương được gọi là các protein pha cấp, bao gồm LPS-binding protein
(LBP) và CD14, quan trọng đối với việc nhận diện các yếu tố độc lực của vi khuẩn.
Protein bổ thể và C-reactive protein (CRP) góp phần tham gia bằng cách opsonin hóa
vi khuẩn, do đó hỗ trợ sự nhận diện trong quá trình thực bào. Các sản phẩm này đi
vào trong tuần hoàn và, do tính thấm thành mạch tăng lên, khuếch tán vào trong mô
nướu viêm.
Hình 1: Khởi phát quá trình viêm ở cấp độ nướu.
Bạch cầu trung tính trong dịch khe nướu và tế bào biểu mô là tuyến phòng vệ đầu tiên ngăn
cản vi khuẩn xâm nhập mô ký chủ. Tương tác của màng sinh học vi khuẩn với tế bào biểu
mô dẫn đến sự hoạt hóa và tiết ra các cytokine gây viêm (màu xanh lá). Vi khuẩn và độc lực
của chúng (màu đỏ) có thể xâm nhập qua lớp biểu mô và đi vào mô liên kết. Trong ngăn
này, chúng có thể tương tác với các tế bào ký chủ, như đại thực bào, nguyên bào sợi, và tế
bào mast để kích thích các tế bào này giải phóng nhiều chất trung gian gây viêm như TNF-α,
IL-1β, IL-8, LTB-4, và histamine. Các chất trung gian này, cùng với vi khuẩn/độc lực vi
khuẩn, có thể kích hoạt tế bào nội mô để thu hút các bạch cầu lưu hành trong mô liên kết.
Các tế bào thực bào bắt và nuốt vi khuẩn và các phân tử kháng nguyên của chúng. Quá trình
này sẽ được tăng cường thêm bởi các protein đáp ứng pha cấp, như CRP, được sản xuất ra
từ các tế bào gan được hoạt hóa, đi vào mô liên kết qua tuần hoàn do tăng tính thấm thành
mạch. Nếu các tác nhân độc hại được loại bỏ, thì tình trạng viêm sẽ được giải quyết. Tuy
Vi khuẩn và độc lực
Tế bào biểu mô
Tế bào gan
Tế bào nội mô
Tăng tính thấm
thành mạch
Khe
nướu/
túi
nha
chu
Mô
liên
kết
Lòng
mạch

7. nhiên, nếu thách thức vi khuẩn vẫn còn tiếp diễn, thì đáp ứng miễn dịch thích ứng hiệu quả
hơn sẽ diễn ra.
Theo J Clin Periodontol 2005;32(Suppl 6):57–71.10
Đáp ứng miễn dịch
Nếu nhiễm khuẩn vẫn tiếp diễn, đáp ứng miễn dịch mắc phải được khởi động, và
sang thương ổn định được tạo ra, như được mô tả bởi Page và Schroeder.16 Nói một
cách ngắn gọn, tế bào đuôi gai bên trong biểu mô tiếp nhận kháng nguyên vi khẩn và
di chuyển đến các hạch bạch huyết ngoại biên. Kháng nguyên được xử lý thành một
dạng có thể được nhận biết bởi hệ thống miễn dịch; đó là, peptide kháng nguyên
được gắn với một receptor phức hợp hòa hợp mô chủ yếu (MHC) lớp II để trình diện
kháng nguyên. Kết quả là, các tế bào T hiệu ứng (effector T cells) đặc hiệu kháng
nguyên và các tế bào B sản xuất ra kháng thể được sinh ra bởi quá trình nhân rộng
(clonal expansion) và biệt hóa clone trong vài ngày, trong thời gian đó các đáp ứng
miễn dịch bẩm sinh tiếp tục thực hiện chức năng. Cuối cùng, các tế bào T đặc hiệu
kháng nguyên, và sau đó là kháng thể, được phóng thích vào trong máu để hướng
đến vị trí nhiễm khuẩn.[17] Các đại thực bào bắt và nuốt lấy vi khuẩn ở vị trí nhiễm
khuẩn, biểu hiện các phân tử MHC II và trình diện kháng nguyên vi khuẩn trên bề
mặt của chúng. Các tế bào T đặc hiệu kháng nguyên nhìn thấy kháng nguyên và hoạt
hóa các đại thực bào, cho phép chúng tiêu diệt vi khuẩn nội bào hiệu quả hơn.
Ngoài ra, kháng thể được sản xuất ra bảo vệ ký chủ khỏi nhiễm khuẩn bằng cách
(1) ức chế tác dụng gây độc hay khả năng lây nhiễm của tác nhân gây bệnh bằng cách
trung hòa; (2) opsonin hóa tác nhân gây bệnh và thúc đẩy quá trình thực bào; và (3)
hoạt hóa hệ thống bổ thể. Việc không làm sạch được nhiễm khuẩn ở thời điểm này
dẫn tới tổn thương mô thêm nữa. Các đại thực bào hoạt hóa sản xuất các gốc oxy
(oxygen radicals), NO, và proteases trong mô nướu, là những chất độc đối với tế bào
ký chủ. Hơn nữa, nghiên cứu gần đây trên mô hình chuột đã tiết lộ rằng sự cảm ứng
một đáp ứng miễn dịch thích ứng đối với tác nhân gây bệnh đang xâm nhập sẽ dẫn
đến tiêu xương ổ phụ thuộc RANKL (receptor activator of nuclear factor-kappaB
ligand).[18]
Tóm tắt phần I
Tác nhân gây ra sự dịch chuyển từ cân bằng nội môi mô sang bệnh lý vẫn còn chưa
rõ. Mở rộng khái niệm từ quan sát của Löe thì điều này là do vi khuẩn đặc hiệu gây
ra, và thật sự, nhiều bằng chứng cho thấy một số vi khuẩn nhất định có liên quan đến
bệnh lý tiến triển. Tuy nhiên, các nghiên cứu về hệ vi sinh vật (microbiota) của sang
thương nha chu là cắt ngang, và mối quan hệ nhân quả chưa được chứng minh.

8. Một nghiên cứu dọc về sự tiến triển của bệnh nha chu không cho thấy sự liên
quan đến bất cứ một vi sinh vật đơn lẻ hay nhóm vi sinh vật nào trong sự khởi phát
của mất bám dính nha chu.[19] Ngoài ra, các nghiên cứu gần đây trên động vật cho
thấy mức độ viêm của ký chủ có ảnh hưởng lớn đến thành phần của màng sinh học.
Điều thú vị là viêm là một yếu tố dự báo (predictor) mất bám dính nha chu mạnh
hơn thành phần hay số lượng của màng sinh học miệng.[19] Rõ ràng, bệnh nguyên
và bệnh sinh của viêm nha chu cần được nghiên cứu thêm nữa. Điều hiển nhiên là
các vi khuẩn nha chu truyền thống (phức hợp đỏ của Socransky) góp phần và đẩy
nhanh bệnh lý khi chúng phát triển quá mức trong môi trường nha chu. Tuy nhiên,
vai trò của viêm và đáp ứng miễn dịch của ký chủ đã đưa ra một triển vọng mới, có
khả năng xác định tính nhạy cảm đối với bệnh và cung cấp một mục tiêu điều trị mới.
PHẦN II: VIÊM HỆ THỐNG DO NHIỄM KHUẨN NHA CHU
Mặc dù bệnh nha chu có bản chất khu trú, nhưng nhiễm khuẩn khe nướu/túi nha
chu với vi khuẩn gây bệnh nha chu có thể gây ra các đáp ứng viêm phát triển vượt ra
ngoài mô nha chu. Cho đến nay, một số con đường sinh học được công nhận là giả
thuyết hợp lý cho sự khởi phát viêm hệ thống do bệnh nha chu.
Con đường viêm
Khi khỏe mạnh, biểu mô khe nướu cùng với các phân tử miễn dịch bẩm sinh, hoạt
động như một hệ thống hàng rào tự nhiên ngăn chặn sự xâm nhập của vi khuẩn. Do
đó, chỉ một số lượng nhỏ vi khuẩn, chủ yếu là các vi khuẩn kỵ khí tùy nghi, là đi vào
được mô nướu và dòng máu. Tuy nhiên, trong trường hợp bệnh nha chu, biểu mô túi
nha chu bị viêm và loét, rất dễ bị vi khuẩn xâm nhập và tạo thành một cửa ngõ dễ
dàng cho vi khuẩn đi vào. Điều này dẫn đến sự gia tăng số lượng vi khuẩn gây bệnh
nha chu, chủ yếu là gram âm kỵ khí, trong mô nướu và trong tuần hoàn. Tình trạng
du khuẩn huyết (bacteremia) có thể trở nên trầm trọng hơn sau sự kích thích cơ học
lên nướu viêm trong lúc chải răng, ăn nhai, khám răng miệng, cạo vôi và xử lý mặt
gốc răng.[20] Các vi khuẩn xâm nhập vào máu thường bị hệ thống lưới nội mô loại
bỏ trong vòng vài phút (du khuẩn huyết tạm thời) và thường không có triệu chứng
lâm sàng nào khác ngoại trừ tăng nhẹ thân nhiệt.[21] Tuy nhiên, nếu vi khuẩn phát
tán gặp điều kiện thuận lợi, chúng có thể xâm lấn và định cư ở những vị trí xa và tạo
thành ổ nhiễm khuẩn lạc chỗ.
Tương tự, các yếu tố độc lực của vi khuẩn được tiết ra hay phóng thích trong mô
nướu cũng có thể phát tán qua tuần hoàn và gây kích thích các mô ở xa.[22] Vi khuẩn
và kháng nguyên vi khuẩn được phát tán toàn thân có thể gây ra tình trạng viêm hệ
thống đáng kể. Bạch cầu cũng như các tế bào nội mô và tế bào gan phản ứng lại với vi
khuẩn/yếu tố độc lực của chúng bằng cách sản xuất ra các chất trung gian miễn dịch

9. gây viêm. Hơn nữa, các kháng nguyên hòa tan có thể phản ứng với các kháng thể đặc
hiệu trong tuần hoàn, tạo thành các phức hợp đại phân tử có thể khuếch đại thêm
nữa phản ứng viêm ở vị trí lắng đọng.[23]
Các chất trung gian gây viêm
Một con đường sinh học khác có thể giải thích tình trạng viêm hệ thống do bệnh nha
chu gây ra là thông qua các chất trung gian gây viêm, như IL-1, IL-6, TNF-, và
PGE2, được sản xuất bởi tế bào ký chủ trong mô nướu viêm. Các chất trung gian này
được tiết ra tại chỗ để đáp ứng lại sự tấn công của vi khuẩn, nhưng chúng có thể tràn
vào tuần hoàn và gây ra tác dụng toàn thân hay tác dụng xa.
Cụ thể, các cytokines có thể đến các vị trí xa và tiếp tục kích hoạt các tế bào nội
mô, dẫn đến rối loạn chức năng nội mô trong một số trường hợp.[24] Hơn nữa, các
chất trung gian đang lưu thông trong máu, do thành mạch tăng tính thấm ở vị trí
viêm, có thể đi vào các mô viêm và làm trầm trọng thêm quá trình viêm. Tuy nhiên,
tác động quan trọng nhất của các chất trung gian trong tuần hoàn này là tác động
toàn thân. Các cytokine gây viêm có thể làm tăng bạch cầu, đặc trưng bởi sự gia tăng
bạch cầu trung tính trong tuần hoàn. Hơn nữa, IL-1, TNF-, và đặc biệt là IL-6 có
thể đi đến gan và kích hoạt các tế bào gan để sản xuất ra các protein pha cấp. Các
chất phản ứng pha cấp quan trọng nhất là CRP, serum amyloid A (SAA) protein,
fibrinogen, yếu tố ức chế chất hoạt hóa plasminnogen 1 (plasminogen activator
inhibitor 1, PAI-1), proteins bổ thể, LBP, và CD14 hòa tan. Các protein này được giải
phóng trong huyết tương và có nhiều chức năng khác nhau, như hoạt động gây viêm
và kích thích các cơ chế sửa chữa mô. Sự sản xuất các protein này là một phần của
đáp ứng pha cấp được đặc trưng bởi sốt, tăng tính thấm thành mạch và tăng quá
trình chuyển hóa nói chung. Đáp ứng pha cấp bắt đầu trong vài giờ hoặc vài ngày đối
với hầu hết các dạng tổn thương mô hay viêm cấp tính và, bất chấp tên gọi, nó vẫn
tồn tại với tình trạng viêm mạn tính. Khi các chất phản ứng pha cấp đi vào tuần hoàn,
chúng có thể quay trở lại mô nướu viêm. Tuy nhiên, vì chúng lưu thông khắp cơ thể,
chúng có thể tác dụng ở các vị trí xa, gây ra viêm hoặc làm trầm trọng thêm phản
ứng viêm sẵn có. Điều này gợi ý vai trò của CRP trong bệnh sinh bệnh tim mạch.[25]
Bởi vì cho đến nay vẫn chưa có sự nhất trí về cơ chế gây ra viêm hệ thống từ bệnh
nha chu, bất cứ con đường nào ở trên (du khuẩn huyết, phóng thích các cytokines
vào hệ thống, và sự kích hoạt đáp ứng pha cấp) cũng phải được xem là ứng cử viên
đối với việc gây ra viêm hệ thống. Tùy vào mức độ trầm trọng của bệnh nha chu mà
các cơ chế này có thể xảy ra đơn độc hay kết hợp, dẫn đến các dạng viêm hệ thống
khác nhau.

10. Proteins pha cấp
CRP được sản xuất chủ yếu bởi gan, nhưng cũng có thể được tổng hợp tại chỗ ngay
vị trí viêm. CRP opsonin hóa vi khuẩn bằng cách gắn kết với phosphorylcholine được
thấy trên bề mặt, do đó hỗ trợ các tế bào thực bào nuốt vi khuẩn.[26] Opsonin hóa
và thực bào được tăng cường thêm nữa bởi sự kích hoạt hệ thống bổ thể của CRP.
Các hoạt động gây viêm khác của CRP bao gồm tăng cường điều hòa (upregulation)
sự biểu hiện của các phân tử kết dính, như ICAM-1 và Eselectin trên tế bào nội mô và
cảm ứng IL-6, IL-1, TNF- và các chemokines IL-8, MCP-1. Các tính chất khác của
CRP có thể không có tầm quan trọng rõ ràng trong bệnh nha chu nhưng ảnh hưởng
đáng kể đến các bệnh viêm hệ thống khác (ví dụ, sang thương xơ vữa động mạch)
bao gồm hình thành huyết khối do hoạt động gây đông máu và giảm tiêu sợi huyết
bằng cách làm tăng biểu hiện PAI-1, chất ức chế chính của quá trình tiêu sợi
huyết.[27]
Cuối cùng, CRP làm trung gian cho sự tăng sinh, hoạt hóa của các tế bào cơ trơn
và làm giảm sự biểu hiện của enzyme nitric oxide nội mạc eNOS (endothelial nitric
oxide synthase). CRP cũng có thể có đặc tính chống viêm, và do đó, có khả năng vai
trò chính của nó là điều hòa phản ứng viêm cấp.
Serum Amyloid A
SAA proteins là một thành viên của họ apolipoproteins có liên quan đến high-
density lipoprotein trong huyết tương. Chúng có một số chức năng gây viêm, như
huy động các tế bào miễn dịch đến vị trí viêm và cảm ứng các enzymes phân giải
khung ngoại bào. Ngoài ra, SAA proteins còn vận chuyển cholesterol đến gan để bài
tiết vào mật.
Fibrinogen
Fibrinogen là một glycoprotein huyết tương hòa tan. Các quá trình trong dòng thác
đông máu hoạt hóa prothrombin thành thrombin, có nhiệm vụ chuyển fibrinogen
thành fibrin. Fibrin sau đó được liên kết chéo với nhau bởi yếu tố XIII để tạo thành
cục máu đông. Như vậy, fibrinogen có tham gia vào quá trình đông máu và hoạt hóa
tiểu cầu.
Plasminogen Activator Inhibitor 1
PAI-1 được sản xuất bởi gan và tế bào nội mô. Nó ức chế serine proteases tPA và
uPA/urokinase, do đó nó là một chất ức chế quá trình tiêu sợi huyết, một quá trình
sinh lý phân hủy cục máu đông.
Protein bổ thể
Các protein bổ thể tham gia vào một dòng thác enzyme kích hoạt hệ thống bổ thể. Có
3 cách mà bổ thể tham gia vào quá trình viêm. Thứ nhất, các protein bổ thể được

11. hoạt hóa có thể liên kết cộng hóa trị với vi khuẩn gây bệnh dưới dạng opsonin để các
tế bào thực bào có receptor cho bổ thể bắt lấy. Thứ hai, các mảnh nhỏ của một số
protein bổ thể hoạt động như chất hóa hướng động để huy động thêm bạch cầu đến
vị trí hoạt hóa bổ thể. Thứ ba, các thành phần cuối cùng của bổ thể phá hủy một số vi
khuẩn nhất định bằng cách chọc thủng và tạo ra các lỗ trên màng tế bào vi
khuẩn.[28]
LPS-Binding Protein và CD14 hòa tan
Proteins LBP và CD14 hòa tan đóng vai trò quan trọng trong việc vận chuyển LPS và
PGN đến TLRs. Do đó, sự hiện diện của chúng là rất cần thiết cho sự khởi phát và sự
tổ chức một đáp ứng miễn dịch viêm sau khi có sự xâm nhập của vi khuẩn.
Các dấu ấn tế bào và phân tử của viêm hệ thống
Nhiễm khuẩn nha chu có thể gây ra một đáp ứng viêm không chỉ giới hạn ở mô xung
quanh răng, mà còn có thể lan đến toàn thân. Các dấu ấn (marker) tế bào và phân tử
chính của viêm hệ thống được gây ra bởi bệnh nha chu bao gồm tăng số lượng bạch
cầu ngoại vi, tăng nồng độ kháng thể trong huyết thanh chống lại vi khuẩn gây bệnh
nha chu, và tăng nồng độ các cytokine gây viêm và protein pha cấp trong tuần hoàn.
Ngoại trừ các kháng thể chống lại vi khuẩn gây bệnh nha chu trong huyết thanh,
các dấu ấn này không đặc hiệu đối với bệnh nha chu, nhưng chúng là điểm chung đối
với các quá trình viêm ở vị trí xa có tác dụng toàn thân. Do đó, các dấu ấn này có thể
bị ảnh hưởng bởi các bệnh lý viêm khác xảy ra đồng thời. Các dấu ấn toàn thân sau
đây có liên hệ với sự hiện diện của bệnh nha chu và thường bị ảnh hưởng bởi mức
độ trầm trọng của viêm nướu.
Các bạch cầu máu ngoại vi
Ở bệnh nhân viêm nha chu, số lượng bạch cầu có tăng nhẹ so với người khỏe mạnh,
mặc dù không phải luôn luôn có ý nghĩa.[29] Mức gia tăng của bạch cầu phụ thuộc
phần lớn vào phạm vi và mức độ trầm trọng của bệnh nha chu. Điều trị nha chu có
thể làm giảm số lượng bạch cầu ngoại vi.[30] Sự gia tăng số lượng bạch cầu chủ yếu
là ở bạch cầu nhân đa hình (Polymorphonuclear leukocytes, PMNs); các tế bào này
có thể được huy động ở mức cao hơn trong giai đoạn du khuẩn huyết và rò rỉ các yếu
tố độc lực của vi khuẩn trong bệnh nha chu.
Các kháng thể huyết thanh chống vi khuẩn gây bệnh nha chu
Trong bệnh nha chu mạn tính, khi đáp ứng miễn dịch thích ứng được kích hoạt, sự
tiếp xúc tại chỗ và toàn thân với vi khuẩn gây bệnh nha chu dẫn tới sự gia tăng nồng
độ kháng thể trong tuần hoàn chống lại kháng nguyên gây bệnh. Sau điều trị bệnh
nha chu, nồng độ kháng thể sẽ giảm xuống.

12. Các cytokine gây viêm trong huyết thanh
Ở người khỏe mạnh, nồng độ các cytokine gây viêm trong tuần hoàn rất thấp hoặc
không phát hiện được. Tuy nhiên, ở bệnh nhân viêm nha chu, một số cytokine có thể
được phóng thích vào trong dòng máu làm tăng nồng độ của chúng trong huyết
tương. Trong số các chất trung gian gây viêm đã được nghiên cứu, chỉ có nồng độ IL-
6 là được chứng minh tăng trong huyết thanh. Sự gia tăng này liên quan đến phạm vi
và mức độ trầm trọng của viêm trong mô nha chu.[31] Tuy nhiên, có các báo cáo trái
ngược nhau về tác động của điều trị nha chu lên nồng độ IL-6, cho thấy cần nghiên
cứu thêm về chủ đề này. Cuối cùng, hầu hết các nghiên cứu về nồng độ IL-1 và TNF-
trong huyết thanh đều không cho thấy sự khác biệt nào giữa người khỏe mạnh và
người có bệnh nha chu, và trong hầu hết các trường hợp, nồng độ cytokine là không
thể đo được.[32]
Các protein pha cấp
Nồng độ của một số chất phản ứng pha cấp như CRP, fibrinogen, LBP, và CD14 hòa
tan đã được nghiên cứu và cho thấy có sự gia tăng ở bệnh nhân bệnh nha chu. Tuy
nhiên, các protein pha cấp được chú ý nhiều nhất và là dấu ấn chắc chắn của viêm hệ
thống trong bệnh nha chu là CRP và fibrinogen. Rất nhiều nghiên cứu, cả trên người
và động vật, đã cho thấy mối liên hệ thuận (positive association) giữa bệnh nha chu
và nồng độ CRP trong máu, trong khi một phân tích tổng hợp gần đây chỉ giới hạn ở
các nghiên cứu trên người đã xác nhận rằng CRP huyết tương gia tăng ở bệnh nhân
viêm nha chu so với CRP ở người khỏe mạnh.[33] Hơn nữa, sự gia tăng này tỷ lệ với
phạm vi và mức độ trầm trọng của bệnh. Một số nghiên cứu cũng báo cáo sự giảm
CRP huyết tương sau can thiệp nha chu, nhưng bằng chứng cho vấn đề này chỉ ở
mức khiêm tốn. Cuối cùng, trong một số nghiên cứu, nồng độ fibrinogen cũng được
phát hiện là tăng ở bệnh nhân viêm nha chu so với nồng độ fibrinogen ở người khỏe
mạnh.[34] Tuy nhiên, không có bằng chứng có giá trị nào chứng minh được giả
thuyết là việc điều trị nha chu thật sự làm giảm lượng fibrinogen trong máu.
Vai trò có thể có của viêm hệ thống trong các rối loạn bệnh lý khác nhau
Vào cuối thế kỷ XIX và đầu thế kỷ XX, thuyết nhiễm khuẩn ổ (focal infection) đã
thống trị giới y học.[35] Giả thuyết này cho rằng các ổ nhiễm trùng huyết (sepsis) là
nguyên nhân gây khởi phát và tiến triển của nhiều bệnh lý viêm nhiễm, như viêm
khớp, loét tiêu hóa, và viêm ruột thừa. Kết quả là, nhổ răng toàn hàm trở thành một
phương pháp điều trị phổ biến trong thực hành nha khoa. Tuy nhiên, nhiều răng bị
nhổ mà không có bằng chứng nhiễm khuẩn. Cuối cùng khi người ta nhận ra rằng việc
điều trị này không mang lại lợi ích gì, lý thuyết bị nghi ngờ và việc thực hành được
bãi bỏ. Trong hai thập niên cuối của thế kỷ XX—khi kiến thức về viêm trong các bệnh

13. toàn thân được nâng cao và sự hiểu biết về mối liên hệ giữa bệnh nha chu và viêm hệ
thống tăng lên—quan niệm cho rằng nhiễm khuẩn nha chu có thể ảnh hưởng đến sự
tiến triển của các rối loạn toàn thân như bệnh tim mạch, biến chứng thai kỳ, đái tháo
đường, và các bệnh khác lại nổi lên.
Do đó, cho đến nay, một lượng lớn dữ liệu đã được thu thập để đánh giá mối liên
hệ có thể có giữa bệnh nha chu và bệnh toàn thân. Các nghiên cứu quan sát chủ yếu
sử dụng một vài tham số lâm sàng như độ sâu thăm dò túi nha chu, mất bám dính
lâm sàng, và chảy máu khi thăm dò để đánh giá mức độ trầm trọng của bệnh nha chu
và nguy cơ đối với sự phơi nhiễm toàn thân. Tuy nhiên, các kết quả nghiên cứu
không phải lúc nào cũng nhất quán, cho thấy rằng các tham số này riêng lẻ không thể
phản ánh được gánh nặng viêm ở cấp độ nướu. Vì vậy gần đây, Nesse và cs [36] đã
giới thiệu một chỉ số kết hợp mới. Chỉ số này tính toán diện tích bề mặt của mô nha
chu viêm (periodontal inflamed surface area, PISA), theo cách nào đó, có thể phản
ánh mức độ phơi nhiễm viêm toàn thân do bệnh nha chu gây ra. Điều này có thể
quan trọng bởi vì ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy rằng mức tăng cao của
các dấu ấn viêm hệ thống có liên hệ với nguy cơ gia tăng mắc bệnh toàn thân.
Bệnh tim mạch
Hiện nay có nhiều bằng chứng lâm sàng cho thấy nhiều dấu ấn/chỉ điểm sinh học
(biomarkers) của tình trạng viêm tăng lên nhiều năm trước khi xảy ra nhồi máu cơ
tim hay đột quỵ do huyết khối lần đầu, và chính những dấu ấn sinh học này có nhiều
khả năng dự báo nhồi máu cơ tim tái phát, đột quỵ tái phát, và tử vong do bệnh tim
mạch.[2] Hơn nữa, các nghiên cứu đã chứng minh nồng độ IL-6 huyết thanh tăng lên
đáng kể ở những người bị nhồi máu cơ tim sau đó so với nồng độ IL-6 ở nhóm chứng
cùng độ tuổi.[37] Tương tự, nồng độ P-selectin hòa tan, CD40L hòa tan, và
macrophage-inhibitory cytokine-1 trong huyết tương cũng tăng đáng kể ở những
người khỏe mạnh có mắc bệnh tim mạch sau đó so với nhóm chứng tương ứng.[38]
Nồng độ trong huyết tương tăng cao của TNF- cũng có liên hệ với bệnh tim mạch,
đặc biệt là nhồi máu cơ tim không tử vong tái phát hay các biến cố tim mạch khác.
Hơn nữa, nồng độ TNF- cũng tăng kéo dài ở những bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim
với nguy cơ cao tái phát các biến cố mạch vành.
Ngoài các cytokine gây viêm, một số chất phản ứng pha cấp cũng có liên hệ với
bệnh tim mạch. Một trong những yếu tố có bằng chứng mạnh nhất như một dấu ấn
sinh học để dự báo biến cố tim mạch là CRP (đặc biệt là CRP độ nhạy cao, hsCRP).
Khi được đo trong máu, hsCRP được chứng minh là một yếu tố dự báo mạnh, độc lập
của nhồi máu cơ tim và đột quỵ tương lai ở những người đàn ông có vẻ khỏe mạnh
và không triệu chứng. Ngoài ra, nguy cơ tương đối cho nhồi máu cơ tim và đột quỵ
do thiếu máu cục bộ lần đầu tăng lên đáng kể ở mỗi tứ phân vị (quartile) sắp xếp

14. tăng dần của nồng độ hsCRP.[39] Như đã mô tả, CRP có thể góp phần làm khởi phát
và tiến triển các sang thương xơ vữa động mạch không chỉ bằng cách tăng cường
điều hòa sự biểu hiện của các cytokine gây viêm, mà còn bằng cách làm trung gian
cho sự tăng sinh và hoạt hóa các tế bào cơ trơn và hoạt hóa hệ thống đông máu. Đặc
tính cuối cùng này có thể được tăng cường hơn nữa bởi một protein pha cấp khác,
đó là fibrinogen, thường được phát hiện với nồng độ tăng lên ở bệnh nhân tim mạch.
Kết cục xấu thai kỳ
Viêm hệ thống liên quan đến các kết cục xấu của thai kỳ vì sự gia tăng nồng độ CRP
trong giai đoạn sớm của thai kỳ có liên quan với sự tăng nguy cơ sinh non và rất non.
Đái tháo đường
Viêm hệ thống có liên hệ với cả đái tháo đường type 1 và type 2. Các nghiên cứu gần
đây cho thấy ở những bệnh nhân đái tháo đường type 1, nồng độ các dấu ấn hệ
thống của viêm, như CRP, không khác nhau giữa người khỏe mạnh và người vừa
được chẩn đoán đái tháo đường type 1. Tuy nhiên, nồng độ CRP trong máu tăng
đáng kể ở người đã bị đái tháo đường trong một thời gian dài.[40] Người ta cho rằng
quá trình viêm có ảnh hưởng rõ rệt lên sự phát triển các biến chứng của đái tháo
đường type 1. Do đó, nồng độ trong huyết tương của CRP và phân tử kết dính hòa
tan gây viêm VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) được thấy là tăng cao ở
những bệnh nhân có biến chứng mạch máu nhỏ so với người không biến chứng.
Ở bệnh nhân đái tháo đường type 2, quá trình viêm có liên hệ chặt chẽ với sự
phát triển của bệnh. Các dấu ấn hệ thống của viêm được thấy là tăng lên ở những
người khỏe mạnh mà sau này bị đái tháo đường type 2. Ở nhóm người Pima Indians,
một nhóm dân số có tỷ lệ mắc đái tháo đường type 2 cao, thì những người có số
lượng bạch cầu ở tam phân vị (tertile) cao nhất có nhiều khả năng mắc đái tháo
đường type 2 trong khoảng thời gian 20 sau đó so với người có số lượng bạch cầu ở
tam phân vị thấp nhất. Hơn nữa, trong hai nghiên cứu khác, người ta thấy người
khỏe mạnh có nồng độ CRP và IL-6 huyết thanh trong tứ phân vị cao nhất có nhiều
khả năng mắc đái tháo đường type 2 trong 4-7 năm sau đó so với người có nồng độ
các chất này trong tứ phân vị thấp nhất.[4] Kết quả tương tự cũng được thấy khi
nồng độ PAI-1 (một protein pha cấp khác) tăng lên. Đề kháng insulin, liên quan đến
đái tháo đường type 2 và thường xảy ra trước tiền đái tháo đường, cũng có thể bị
ảnh hưởng bởi tình trạng viêm hệ thống tồn tại trước đó, bởi vì một số protein gây
viêm và protein pha cấp, như TNF-, IL-6, MCP-1, PAI-1, và SAA, có liên quan đến
việc gây ra kháng insulin.[41]

15. Tóm tắt phần II
Dựa trên những bằng chứng hiện có, viêm hệ thống thực sự có thể là mối liên kết
giữa bệnh nha chu và các bệnh toàn thân. Chi tiết về các cơ chế sinh học có thể liên
kết bệnh nha chu với các bệnh toàn thân sẽ được phân tích sâu hơn trong các
chương khác của quyển sách này.
PHẦN III: QUÁ TRÌNH GIẢI QUYẾT VIÊM TRONG VIÊM NHA CHU VÀ CÁC BỆNH
LÝ TOÀN THÂN KHÁC
Viêm được cho là đóng vai trò trung tâm trong sự tiến triển của bệnh nha chu và một
số bệnh toàn thân. Các thử nghiệm trên mô hình động vật và người đã chứng minh
sự phá hủy nha chu chủ yếu là qua trung gian phản ứng viêm, mặc dù vi khuẩn gây
bệnh nha chu là yếu tố căn nguyên cần thiết.[22,42,43] Đa hình di truyền (genetic
polymorphisms) và các yếu tố khác cũng có thể là nguyên nhân dẫn đến kiểu hình
nhạy cảm viêm (hyperinflammatory phenotype), có thể làm tăng thêm tính nhạy
cảm của ký chủ đối với bệnh nha chu và sự phá hủy mô. Hiện nay, người ta tin rằng
trong bệnh nha chu mạn tính, sự phá hủy không theo một mô hình tuyến tính với
thời gian, mà xảy ra từng đợt ngẫu nhiên với các giai đoạn thuyên giảm và các đợt
cấp. Tuy nhiên, lý do đằng sau sự diễn tiến ngẫu nhiên này vẫn chưa được hiểu đầy
đủ. Tiến triển của bệnh thậm chí còn trở nên khó hiểu hơn khi không phải lúc nào
viêm mạn tính ở nướu cũng tiến triển thành viêm nha chu, ở một số bệnh nhân quá
trình viêm mạn tính của nướu vẫn là viêm nướu. Bất kể bản chất sự tiến triển của
bệnh nha chu là gì, quá trình viêm kéo dài trong mô nướu có thể dẫn đến một đáp
ứng viêm toàn thân ở mức độ nhẹ, do đó có khả năng góp phần vào sự tiến triển của
các bệnh lý toàn thân.
Quá trình giải quyết viêm
Các sự kiện mang tính bước ngoặt của quá trình viêm bao gồm sự tích tụ bạch cầu ở
vùng nhiễm khuẩn và quá trình thực bào vi khuẩn và/hoặc các yếu tố độc lực của
chúng. Là một phần của quá trình viêm, sự hoạt hóa lysosomal phospholipase của
bạch cầu trung tính giải phóng acid arachidonic tự do từ phospholipid màng. Khi các
acid arachidonic tự do được giải phóng, có hai con đường riêng biệt được khởi động:
(1) con đường cyclooxygenase (COX) tạo ra prostaglandins (ví dụ, PGE2,
prostacyclins, và thromboxanes), và (2) con đường lipoxygenase (LO) tạo ra một
loạt acid hydroxyl, tiêu biểu là 5-LO, leukotrienes (ví dụ, LTB4). Có ba loại LO đặc
hiệu loại tế bào (cell type-specific LO): 5-LO từ tế bào dòng tủy (myeloid cells), 12-
LO từ tiểu cầu, và 15-LO từ tế bào biểu mô và nội mô. PGE2 là chất hoạt hóa mạnh
quá trình hủy xương qua trung gian hủy cốt bào, cùng với các eicosanoids khác làm
trung gian cho quá trình viêm và phá hủy mô nha chu. LTB4 thu hút bạch cầu trung

16. tính, kích thích sự giải phóng các enzymes từ các hạt của bạch cầu trung tính, góp
phần vào quá trình gây viêm và tổn thương mô mềm.
Tái lập cân bằng nội môi
Khi tình trạng viêm đạt đến đỉnh điểm, quá trình giải quyết viêm xảy ra với việc làm
giảm hoặc loại bỏ bạch cầu và các mảnh vụn khỏi vị trí viêm để đưa cân bằng nội môi
trở lại.[7] Cho đến gần đây, giải quyết viêm được xem là một quá trình thụ động, khi
không có các kích thích vi khuẩn thì sự sản xuất các chất trung gian gây viêm giảm,
do đó làm giảm đáp ứng viêm và đưa chức năng trở lại bình thường. Các dữ liệu mới
cho thấy rằng giải quyết viêm là một quá trình sinh hóa và chuyển hóa chủ động, bắt
đầu bởi một nhóm các chất chủ vận thụ thể (receptor agonists) mới được xác định,
xuất hiện theo thời gian khi sang thương viêm trưởng thành.[7] Mặc dù
prostaglandins và leukotrienes do bạch cầu trung tính tiết ra có đặc tính gây viêm,
nhưng khi viêm tiến triển, các prostaglandins này (PGE2 và PGD2) có thể thúc đẩy
sự biểu hiện của gen 15-LO. Điều này dẫn đến sự thay đổi biểu hiện của các enzyme
sinh tổng hợp bởi các bạch cầu trung tính đang thâm nhiễm (Hình 2). Sự gắn kết của
lipoxin A4 với bạch cầu trung tính dẫn đến một thay đổi kiểu hình, làm ngừng tất cả
các hoạt động gây viêm của bạch cầu trung tính và dẫn đến hiện tượng chết tế bào
theo chương trình. Kết quả là, chúng ngừng tiết chất hóa hướng động LTB4, và một
số con đường tế bào được kích hoạt, tạo ra, ở cấp độ tại chỗ, các chất trung gian lipid
tác dụng kép (kháng viêm và tiêu viêm) khác, bao gồm resolvins và protectins.
Hình 2: Sinh tổng hợp các chất trung gian lipid tiêu viêm.
Viêm mạn Tiêu viêm
Tổn thương
Viêm cấp
Chuyển đổi lớp
Các chất chủ vận tiêu viêm

17. Các chất trung gian hóa học liên quan đến sự khởi phát viêm cấp, như prostaglandins và
leukotrienes, gây ra “chuyển đổi lớp’” ("class switching") đối với các chất trung gian lipid
tiêu viêm (proresolving lipid mediators). Các chất trung gian tiêu viêm bao gồm
arachidonic acid-derived lipoxins (LXs), aspirin-Triggered LXs (ATLa), eicosapentanoic
acid (EPA)-derived resolvins Es (RvEs), docosahexanoic acid (DHA)-derived resolvins Ds
(RvDs), và protectins (PDs) (hoặc neuroprotectins trong mô thần kinh).
Cơ chế giải quyết viêm
Resolvins và protectins tạo ra các tín hiệu mạnh điều phối và tăng tốc các cơ chế
thúc đẩy giải quyết viêm và cân bằng nội môi. Cụ thể, như được mô tả ở hình 3, các
chất trung gian tiêu viêm làm ngưng sự thâm nhiễm bạch cầu trung tính và khiến
chúng chết theo chương trình, đồng thời thu hút các monocytes đến tổn thương.[44]
Monocytes/đại thực bào được kích thích bởi lipoxin thu được kiểu hình không viêm
(nonphlogistic phenotype), dẫn đến sự thực bào các bạch cầu trung tính chết theo
chương trình và tăng cường khả năng dọn sạch vi khuẩn mà không tiết ra các chất
trung gian gây viêm có thể góp phần làn tổn thương mô.[45] Hơn nữa, các phân tử
lipid tiêu viêm còn làm tăng sự rút khỏi vị trí viêm của các tế bào thực bào qua
đường bạch huyết. Cuối cùng, một vài phân tử trong số này còn kích thích sự hấp thu
và thanh thải các cytokine tại chỗ của bạch cầu trung tính chết theo chương trình.
Sau khi bạch cầu trung tính và các mảnh vụn được loại bỏ, cân bằng nội môi tái lập
và các cơ chế sửa chữa bắt đầu; lipoxins có tính chống xơ hóa, cho phép lành thương
mô hoàn toàn mà không để lại sẹo.
Do đó, có thể lập luận rằng sự tồn tại dai dẳng của một bệnh lý viêm, như bệnh
nha chu chẳng hạn, là do quá nhiều tín hiệu gây viêm hoặc không đủ tín hiệu tiêu
viêm. Nói cách khác, kiểu hình nhạy cảm viêm do nền tảng di truyền cụ thể của ký
chủ có thể dẫn đến sự tiết quá mức các chất trung gian viêm để đáp ứng lại kích
thích vi khuẩn, do đó góp phần gây ra sự nhạy cảm đối với bệnh nha chu, hoặc làm
thất bại các con đường tiêu viêm. Khi nồng độ của các cytokine viêm được duy trì ở
mức cao, sự phá hủy mô sẽ tiếp diễn và viêm tồn tại dai dẳng. Nếu các tín hiệu tiêu
viêm bị yếu, thì các bạch cầu trung tính sẽ không được loại bỏ và các monocytes/đại
thực bào vẫn duy trì kiểu hình viêm (phlogistic phenotype). Điều này dẫn đến sự
tiếp tục sản xuất các cytokines viêm và kéo dài tình trạng viêm.
Mô hình điều trị mới
Sự hiểu biết và khả năng vận dụng quá trình giải quyết viêm mở ra một mô hình điều
trị mới đối với các bệnh lý viêm, tại chỗ và toàn thân. Mặc dù dữ liệu trên người vẫn
chưa đầy đủ, nhưng ngày càng có nhiều tài liệu hứa hẹn từ những công trình nghiên
cứu in vitro và trên động vật chứng minh tác động có lợi của những chất chủ vận tiêu
viêm (resolution agonists) ở cả bệnh nha chu và các bệnh toàn thân khác.[7]

18. Hình 3: Tác động kép kháng viêm và tiêu viêm của Lipoxins, Resolvins và Protectins.
Được sự cho phép của Macmillan Publishers Ltd: Nat Rev Immunol 2008;8:349-61.[7]
Vai trò của các chất trung gian tiêu viêm
Một ví dụ về tác dụng điều trị của chất trung gian tiêu viêm trong bệnh nha chu là sự
biểu hiện quá mức của lipoxin A4 ở thỏ chuyển gen, giúp chống lại viêm nha chu và
xơ vữa động mạch.[46] Trong một nghiên cứu khác, điều trị tại chỗ bằng resolvins
(chất tiêu viêm có nguồn gốc từ acid béo omega 3) ngăn chặn hơn 95% sự phá hủy
xương ổ ở thỏ. Hơn nữa, phân tích mô học cho thấy rất ít, nếu có, bạch cầu trung tính
trong mô và mô ít bị tổn thương. Đồng thời, số lượng hủy cốt bào cũng giảm. Ngoài
ra, điều trị viêm nha chu bằng resolvins toàn thân làm đảo ngược sự gia tăng nồng
độ CRP và IL-1. Ngoài ra, trong bệnh nha chu đã ổn định, resolvins giúp ngăn chặn
sự phá hủy mô thêm nữa, và cả mô nướu và mô xương bị mất đi trong quá trình
bệnh lý đều được tái tạo.[47]
Cuối cùng, trong các nghiên cứu nuôi cấy xương in vitro, resolvins làm tăng đáng
kể sự biểu hiện của osteoprotegerin (OPG) mà không gây thay đổi mức RANKL,
trong khi các marker tạo xương là alkaline phosphatase, bone sialoprotein, và yếu tố
phiên mã liên quan đến runt 2 (Runt-related transcription factor 2, Runx2) vẫn
không đổi.[48] Những kết quả này chỉ ra rằng resolvins có thể điều chỉnh sự biệt hóa
Tế bào nội mô
Mao mạch
Dịch tiết
↓ thâm nhiễm
neutrophil
↑ hấp thu
neutrophil chết
theo chương trình
↑ rút khỏi
qua đường
bạch huyết
↑ huy động
monocyte
Neutrophil chết
theo chương trình

19. của hủy cốt bào và sự tái cấu trúc xương bằng các tác động trực tiếp trên xương,
phục hồi sản sinh OPG và tỉ số RANKL/OPG thuận lợi.
Resolvins, lipoxins, và protectins cũng được chứng minh là có lợi trong nhiều
bệnh lý viêm khác trên mô hình động vật. Ví dụ, lipoxins làm ngưng huy động
neutrophil và thúc đẩy loại bỏ các tế bào thực bào qua đường bạch huyết trong viêm
nha chu.[45] Hơn nữa, trong bệnh xơ nang (cystic fibrosis), lipoxins làm giảm tình
trạng viêm do neutrophil, gánh nặng vi khuẩn ở phổi, và mức độ trầm trọng của
bệnh.[49] Resolvins trong mô hình viêm đại tràng ở chuột làm giảm sự huy động
neutrophil và sự biểu hiện của gen gây viêm, cải thiện khả năng sống sót, và giảm
tình trạng sụt cân.[50] Ngoài ra, resolvins còn bảo vệ tránh khỏi sự tân tạo mạch
(neovascularization) trong bệnh võng mạc.[51] Cuối cùng, trong mô hình hen,
protectins bảo vệ khỏi tổn thương phổi, viêm đường hô hấp, và đáp ứng quá mức
của đường hô hấp.[52] Bảng 2 liệt kê các tác động của lipoxins, resolvins, và
protectins trên các mô hình bệnh lý viêm khác nhau.
Có thể tin rằng việc sử dụng các chất trung gian tiêu viêm trong việc kiểm soát
bệnh nha chu và các bệnh lý viêm khác là có lợi ở người. Việc loại bỏ bằng cơ học,
nhằm giảm tải lượng vi khuẩn trong túi nha chu, có thể giúp ký chủ/bệnh nhân loại
bỏ được nhiễm khuẩn. Ngoài ra, việc điều trị tại chỗ bằng các chất trung gian tiêu
viêm có thể ngăn ngừa tổn thương mô nặng thêm, tăng cường quá trình giải quyết
viêm (đưa nướu về trạng thái khỏe mạnh), và lý tưởng là dẫn đến sự tái tạo mô nha
chu hơn là lành sẹo và sửa chữa. Hơn nữa, viêm nướu được giải quyết có thể làm
giảm tình trạng viêm hệ thống do bệnh nha chu gây ra, do đó làm giảm tác động tiêu
cực có thể có của bệnh nha chu lên bệnh toàn thân.
Mô hình bệnh Loài Tác động
Lipoxin A4/ATL
Viêm nha chu Thỏ Giảm thâm nhiễm neutrophil.
Ngăn mất mô liên kết và tiêu xương.
Viêm phúc mạc Chuột Ngưng huy động neutrophil và loại bỏ tế bào thực bào qua
đường bạch huyết.
Túi khí lưng Chuột Ngưng huy động neutrophil.
Viêm da Chuột Ngưng huy động neutrophil và rò mạch.
Viêm đại tràng Chuột Giảm biểu hiện gen gây viêm.
Giảm độ trầm trọng của viêm đại tràng.
Ngăn sụt cân, viêm, loạn năng phổi.
Hen Chuột Ngăn đáp ứng quá mức của đường thở và viêm phổi.
Xơ nang Chuột Giảm viêm do neutrophil, gánh nặng vi khuẩn phổi, và độ trầm
trọng của bệnh.

20. Tổn thương do
thiếu máu cục bộ-
tái tưới máu
Chuột Giảm tổn thương phổi do thiếu máu cục bộ-tái tưới máu chi sau.
Làm mất sự kết dính của bạch cầu trong tổn thương do thiếu
máu cục bộ-tái tưới máu mạc treo ruột.
Rối loạn giác mạc Chuột Thúc đẩy tái biểu mô hóa giác mạc.
Hạn chế di chứng của tổn thương do nhiệt (như tân tạo mạch và
mờ đục).
Tăng cường phòng vệ cho ký chủ.
Quá trình tạo mạch Chuột Giảm tạo mạch: sự tăng sinh và di chuyển của tế bào nội mô.
Ghép tủy xương Chuột Bảo vệ khỏi bệnh ghép chống chủ (GVHD) do ghép tủy xương.
Viêm cầu thận Chuột Giảm hoạt động “lăn” và kết dính của bạch cầu.
Giảm huy động neutrophil.
Tăng cảm đau Chuột Kéo dài thời gian chờ rút chân và giảm chỉ số tăng cảm đau.
Giảm phù bàn chân.
Viêm màng phổi Chuột Rút ngắn thời gian tiết dịch màng phổi.
Resolvin E1
Viêm nha chu Thỏ Giảm thâm nhiễm neutrophil.
Ngăn mất mô liên kết và tiêu xương.
Thúc đẩy lành thương mô bệnh lý.
Tái tạo xương và mô mềm đã mất.
Viêm phúc mạc Chuột Ngưng huy động neutrophil.
Điều hòa sản xuất chemokine và/hoặc cytokine.
Thúc đẩy loại bỏ tế bào thực bào qua đường bạch huyết.
Túi khí lưng Chuột Ngưng huy động neutrophil.
Bệnh võng mạc Chuột Bảo vệ khỏi sự tân tạo mạch.
Viêm đại tràng Chuột Giảm huy động neutrophil và biểu hiện gen gây viêm.
Cải thiện khả năng sống sót.
Giảm tình trạng sụt cân.
Resolvin D1
Viêm phúc mạc Chuột Ngưng huy động neutrophil.
Túi khí da lưng Chuột Ngưng huy động neutrophil.
Tổn thương thiếu
máu cục bộ-tái
tưới máu thận
Chuột Bảo vệ tránh khỏi tổn thương thận do thiếu máu cục bộ-tái tưới
máu và mất chức năng thận.
Điều hòa đại thực bào.
Bệnh võng mạc Chuột Bảo vệ khỏi sự tân tạo mạch.
Protectin D1
Viêm phúc mạc Chuột Ức chế huy động neutrophil.
Điều hòa sản xuất chemokine và/hoặc cytokine.
Thúc đẩy loại bỏ tế bào thực bào qua đường bạch huyết.
Điều hòa quá trình di chuyển của tế bào T.

21. Hen Chuột Bảo vệ khỏi tổn thương phổi, viêm đường thở, và đáp ứng quá
mức của đường thở.
Hen Người Protectin D1 được tạo ra trong cơ thể người và dường như
giảm ở người bị hen.
Tổn thương thiếu
máu cục bộ-tái
tưới máu thận
Chuột Bảo vệ tránh khỏi tổn thương thận do thiếu máu cục bộ-tái tưới
máu và mất chức năng thận.
Điều hòa đại thực bào.
Bệnh võng mạc Chuột Bảo vệ khỏi sự tân tạo mạch.
Đột quỵ do thiếu
máu cục bộ
Chuột Ngưng thâm nhiễm bạch cầu.
Ức chế nhân tố phiên mã NF-kB và COX-2.
Bệnh Alzheimer Người Giảm sản xuất protectin D1 ở người bệnh Alzheimer.
Nguồn gốc của các chất trung gian tiêu viêm
Để kiểm soát quá trình giải quyết viêm hiệu quả hơn, bắt buộc phải hiểu rõ nguồn
gốc sinh học của các chất trung gian tiêu viêm. Lipoxins (ví dụ, lipoxin A4) có nguồn
gốc từ acid arachidonic sau khi con đường 12-/5-LO hoặc 15-/5-LO được kích hoạt.
Resolvins và protectins được sinh tổng hợp từ các acid béo không bão hòa bội thiết
yếu omega-3, (ω-3 PUFAs), như eicosapentanoic acid (EPA) và docosahexanoic acid
(DHA). EPA và DHA có thể được chuyển hóa theo con đường COX-2 được biến đổi
với aspirin để tạo thành resolvins, trong khi DHA có thể được chuyển đổi thành
protectins qua con đường LO (Hình 4).
Hình 4: Sơ đồ minh họa các con đường gây viêm và tiêu viêm qua trung gian lipid.
Phospholipids màng
Gây viêm Tiêu viêm

22. Một khía cạnh khác của chiến lược kháng viêm hiện tại là phát hiện ra rằng việc
làm gián đoạn sinh tổng hợp các chất trung gian tiêu viêm này bằng các chất ức chế
COX-2 hoặc LO có thể dẫn đến một kiểu hình thiếu hụt tiêu viêm, được đặc trưng bởi
sự loại bỏ tế bào thực bào bị suy giảm, chậm giải quyết viêm, và viêm kéo dài. Điều
này có thể giải thích tại sao một số tác nhân kháng viêm, như chất ức chế chọn lọc
COX-2 và một vài chất ức chế LO, đã được chứng minh là làm giảm quá trình giải
quyết viêm và dẫn đến các biến chứng viêm toàn thân.
Tóm tắt phần III
Về mặt lý thuyết, việc kết hợp các chất trung gian tiêu viêm và các chất kháng viêm
như aspirin và statins — các tác nhân làm giảm viêm mà không can thiệp vào các
quá trình tiêu viêm nội sinh— có thể là một chiến lược hữu hiệu để kiểm soát tình
trạng viêm quá mức và phục hồi cân bằng nội môi. Cần nghiên cứu nhiều thêm nữa
để có được thông tin chắc chắn về hiệu quả và tính an toàn của những can thiệp này
trên người. Tuy nhiên, trong tương lai chúng ta có thể mong đợi các chiến lược điều
trị mới đối với bệnh nha chu và các biến chứng toàn thân của nó.
Đọc thêm
Serhan CN, Chiang N, Van Dyke TE. Resolving inflammation: dual anti-inflammatory
and pro-resolution lipid mediators. Nat Rev Immunol 2008;8(5):349–61.
Madianos PN, Bobetsis YA, Kinane DF. Generation of inflammatory stimuli: how
bacteria set up inflammatory responses in the gingiva. J Clin Periodontol
2005;32(Suppl 6):57–71.
Loos BG. Systemic markers of inflammation in periodontitis. J Periodontol
2005;76(Suppl 11):2106–15.
Ridker PM, Silvertown JD. Inflammation, C-reactive protein, and atherothrombosis. J
Periodontol 2008;79(Suppl 8):1544–51.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Löe H, Theilade E, Jensen SB. Experimental gingivitis in man. J Periodontol 1965;36:177–
87.
2. Ridker PM, Silvertown JD. Inflammation, C-reactive protein, and atherothrombosis. J
Periodontol 2008;79:1544–51.
3. Lohsoonthorn V, Qiu C, Williams MA. Maternal serum C-reactive protein concentrations
in early pregnancy and subsequent risk of preterm delivery. Clin Biochem 2007;40:330–
5.
4. Pradhan AD, Manson JE, Rifai N, Buring JE, Ridker PM. C-reactive protein, interleukin 6,
and risk of developing type 2 diabetes mellitus. JAMA 2001;286:327–34.
5. Rubinstein MR, Wang X, Liu W, Hao Y, Cai G, Han YW. Fusobacterium nucleatum promotes
colorectal carcinogenesis by modulating E-cadherin/- catenin signaling via its FadA
adhesion. Cell Host Microbe 2013;14:195–206.

23. 6. Kostic AD, Chun E, Robertson L, Glickman JN, Gallini CA, Michaud M, Clancy TE, Chung
DC, Lochhead P, Hold GL, El-Omar EM, Brenner D, Fuchs CS, Meyerson M, Garrett WS.
Fusobacterium nucleatum potentiates intestinal tumorigenesis and modulates the
tumor-immune microenvironment. Cell Host Microbe 2013;14:207–15.
7. Serhan CN, Chiang N, Van Dyke TE. Resolving inflammation: dual anti-inflammatory and
proresolution lipid mediators. Nat Rev Immunol 2008;8:349–61.
8. Paster BJ, Olsen I, Aas JA, Dewhirst FE. The breadth of bacterial diversity in the human
periodontal pocket and other oral sites. Periodontol 2000 2006;42:80–7.
9. Haffajee AD, Cugini MA, Tanner A, Pollack RP, Smith C, Kent RL Jr, Socransky SS.
Subgingival microbiota in healthy, well-maintained elder and periodontitis subjects. J
Clin Periodontol 1998;25:346–53.
10. Madianos PN, Bobetsis YA, Kinane DF. Generation of inflammatory stimuli: how
bacteria set up inflammatory responses in the gingiva. J Clin Periodontol
2005;32(Suppl 6):57–71.
11. Sandros J, Papapanou PN, Nannmark U, Dahlén G. Porphyromonas gingivalis invades
human pocket epithelium in vitro. J Periodontal Res 1994;29:62–9.
12. Takada H, Mihara J, Morisaki I, Hamada S. Induction of interleukin-1 and -6 in human
gingival fibroblast cultures stimulated with Bacteroides lipopolysaccharides. Infect
Immun 1991;59:295–301.
13. Supajatura V, Ushio H, Nakao A, Akira S, Okumura K, Ra C, Ogawa H. Differential
responses of mast cell Toll-like receptors 2 and 4 in allergy and innate immunity. J Clin
Invest 2002;109:1351–9.
14. Darveau RP, Cunningham MD, Bailey T, Seachord C, Ratcliffe K, Bainbridge B, Dietsch M,
Page RC, Aruffo A. Ability of bacteria associated with chronic inflammatory disease to
stimulate Eselectin expression and promote neutrophil adhesion. Infect Immun
1995;63:1311–7.
15. Weissmann G, Smolen JE, Korchak HM. Release of inflammatory mediators from
stimulated neutrophils. N Engl J Med 1980;303:27–34.
16. Page RC, Schroeder HE. Pathogenesis of inflammatory periodontal disease. A summary
of current work. Lab Invest 1976;34:235–49.
17. Kinane DF, Karim SN, Garioch JJ, al Badri AT, Moughal N, Goudie RB. Heterogeneity and
selective localisation of T cell clones in human skin and gingival mucosa. J Periodontal
Res 1993;28:497–9.
18. Kawai T, Paster BJ, Komatsuzawa H, Ernst CW, Goncalves RB, Sasaki H, Ouhara K,
Stashenko PP, Sugai M, Taubman MA. Cross-reactive adaptive immune response to oral
commensal bacteria results in an induction of receptor activator of nuclear factor-
kappaB ligand (RANKL)-dependent periodontal bone resorption in a mouse model.
OralMicrobiol Immunol 2007;22:208–15.

24. 19. Tanner AC, Kent R Jr, Kanasi E, Lu SC, Paster BJ, Sonis ST, Murray LA, Van Dyke TE.
Clinical characteristics and microbiota of progressing slight chronic periodontitis in
adults. J Clin Periodontol 2007;34:917–30.
20. Kinane DF, Riggio MP, Walker KF, MacKenzie D, Shearer B. Bacteraemia following
periodontal procedures. J Clin Periodontol 2005;32:708–13.
21. Li X, Kolltveit KM, Tronstad L, Olsen I. Systemic diseases caused by oral infection. Clin
Microbiol Rev 2000;13:547–58.
22. Jain A, Batista EL Jr, Serhan C, Stahl GL, Van Dyke TE. Role for periodontitis in the
progression of lipid deposition in an animal model. Infect Immun 2003;71:6012–8.
23. Thoden vanVelzen SK, Abraham-Inpijn L, Moorer WR. Plaque and systemic disease: a
reappraisal of the focal infection concept. J Clin Periodontol 1984;11:209–20.
24. Amar S, Gokce N, Morgan S, Loukideli M, Van Dyke TE, Vita JA. Periodontal disease is
associated with brachial artery endothelial dysfunction and systemic inflammation.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:1245–9.
25. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, Koenig W, Libby
P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ;
JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women
with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195–207.
26. Casey R, Newcombe J, McFadden J, Bodman- Smith KB. The acute-phase reactant C-
reactive protein binds to phosphorylcholine-expressing Neisseria meningitidis and
increases uptake by human phagocytes. Infect Immun 2008;76:1298–1304.
27. Nakakuki T, Ito M, Iwasaki H, Kureishi Y, Okamoto R, Moriki N, Kongo M, Kato S,
Yamada N, Isaka N, Nakano T. Rho/Rho-kinase pathway contributes to C-reactive
protein-induced plasminogen activator inhibitor-1 expression in endothelial cells.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:2088–93.
28. Janeway C, Travers P, Walport M, Shlomchik M. Immunobiology. The immune system in
health and disease, 5th ed. Garland Publishing, New York; 2001:44.
29. Loos BG. Systemic markers of inflammation in periodontitis. J Periodontol
2005;76:2106–15.
30. Christan C, Dietrich T, Hägewald S, Kage A, Bernimoulin JP. White blood cell count in
generalized aggressive periodontitis after non-surgical therapy. J Clin Periodontol
2002;29:201–6.
31. Mengel R, Bacher M, Flores-De-Jacoby L. Interactions between stress, interleukin-1beta,
interleukin-6 and cortisol in periodontally diseased patients. J Clin Periodontol
2002;29:1012–22.
32. Meyle J. Neutrophil chemotaxis and serum concentration of tumor-necrosis-factor-
alpha (TNF-a). J Periodontal Res 1993;28(Pt 2):491–3.
33. Paraskevas S, Huizinga JD, Loos BG. A systematic review and meta-analyses on C-
reactive protein in relation to periodontitis. J Clin Periodontol 2008;35:277–90.

25. 34. Kweider M, Lowe GD, Murray GD, Kinane DF, McGowan DA. Dental disease, fibrinogen
and white cell count: links with myocardial infarction? Scott Med J 1993;38:73–4.
35. Scannapieco FA. Position paper of The American Academy of Periodontology:
periodontal disease as a potential risk factor for systemic diseases. J Periodontol
1998;69:841–50.
36. Nesse W, Abbas F, van der Ploeg I, Spijkervet FK, Dijkstra PU, Vissink A. Periodontal
inflamed surface area: quantifying inflammatory burden. J Clin Periodontol
2008;35:668–73.
37. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer M, Sacks F, Lepage S, Braunwald E. Elevation of tumor
necrosis factor alpha and increased risk of recurrent coronary events after myocardial
infarction. Circulation 2000;101:2149–53.
38. Ridker PM, Buring JE, Rifai N. Soluble P-selectin and the risk of future cardiovascular
events. Circulation 2001;103:491–5.
39. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Inflammation, aspirin,
and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med
1997;336:973–9.
40. Treszl A, Szereday L, Doria A, King GL, Orban T. Elevated C-reactive protein levels do
not correspond to autoimmunity in type 1 diabetes. Diabetes Care 2004;27:2769–70.
41. Shoelson SE, Lee J, Goldfine AB. Inflammation and insulin resistance. J Clin Invest
2006;116:1793–1801.
42. Serhan CN, Jain A, Marleau S, Clish C, Kantarci A, Behbehani B, Colgan SP, Stahl GL,
Merched A, Petasis NA, Chan L, Van Dyke TE. Reduced inflammation and tissue damage
in transgenic rabbits overexpressing 15-lipoxygenase and endogenous anti-
inflammatory lipid mediators. J Immunol 2003;171:6856–65.
43. Williams RC, Jeffcoat MK, Howell TH, Reddy MS, Johnson HG, Hall CM, Goldhaber P.
Topical flurbiprofen treatment of periodontitis in beagles. J Periodontal Res
1988;23:166–9.
44. Ariel A, Fredman G, Sun YP, Kantarci A, Van Dyke TE, Luster AD, Serhan CN. Apoptotic
neutrophils and T cells sequester chemokines during immune response resolution
through modulation of CCR5 expression. Nat Immunol 2006;7:1209–16.
45. Schwab JM, Chiang N, Arita M, Serhan CN. Resolvin E1 and protectin D1 activate
inflammation resolution programmes. Nature 2007;447:869–74.
46. Shen J, Herderick E, Cornhill JF, Zsigmond E, Kim HS, Kühn H, Guevara NV, Chan L.
Macrophage mediated 15-lipoxygenase expression protects against atherosclerosis
development. J Clin Invest 1996;98:2201–8.
47. Hasturk H, Kantarci A, Ohira T, Arita M, Ebrahimi N, Chiang N, Petasis NA, Levy BD,
Serhan CN, Van Dyke TE. RvE1 protects from local inflammation and osteoclast-
mediated bone destruction in periodontitis. FASEB J 2006;20:401–3.

26. 48. Gao L, Faibish D, Fredman G, Herrera BS, Chiang N, Serhan CN, Van Dyke TE, Gyurko R.
Resolvin E1 and chemokine-like receptor 1 mediate bone preservation. J Immunol
2013;190:689–94.
49. Karp CL, Flick LM, Park KW, Softic S, Greer TM, Keledjian R, Yang R, Uddin J, Guggino
WB, Atabani SF, Belkaid Y, Xu Y, Whitsett JA, Accurso FJ, Wills-Karp M, Petasis NA.
Defective lipoxin mediated anti-inflammatory activity in the cystic fibrosis airway. Nat
Immunol 2004;5:388–92.
50. Hudert CA,Weylandt KH, Lu Y, Wang J, Hong S, Dignass A, Serhan CN, Kang JX.
Transgenic mice rich in endogenous omega-3 fatty acids are protected from colitis.
Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:11276–81.
51. Connor KM, San Giovanni JP, Lofqvist C, Aderman CM, Chen J, Higuchi A, Hong S, Pravda
EA, Majchrzak S, Carper D, Hellstrom A, Kang JX, Chew EY, Salem N Jr, Serhan CN, Smith
LE. Increased dietary intake of omega-3-polyunsaturated fatty acids reduces
pathological retinal angiogenesis. Nat Med 2007;13:868–73.
52. Levy BD, Bonnans C, Silverman ES, Palmer LJ, Marigowda G, Israel E. Severe Asthma
Research Program, National Heart, Lung, and Blood Institute. Diminished lipoxin
biosynthesis in severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:824–30.