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HIPERINSULINISMO CONGÉNITO E HIPOGLUCEMIA NEONATAL.

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Causas de la Hipoglucemia Neonatal. Diagnóstico y Tratamiento del Hiperinsulinismo Congénito. Actualización en base a las últimas publicaciones médicas en PubMed. Agosto 2013.

Lic. Elizabeth Malament (Hiperinsulinismo Congénito Argentina)

Causas de la Hipoglucemia Neonatal. Diagnóstico y Tratamiento del Hiperinsulinismo Congénito. Actualización en base a las últimas publicaciones médicas en PubMed. Agosto 2013.

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HIPERINSULINISMO CONGÉNITO E HIPOGLUCEMIA NEONATAL.

  1. 1. Causas de la Hipoglucemia Neonatal Diagnóstico y tratamiento del Hiperinsulinismo Congénito (Agosto 2013) Dr. Eduardo R. Guzmán Lic. Elizabeth K. Malament
  2. 2. El Dr. René Favaloro solía decir: “La Medicina sin humanismo médico no merecer ser ejercida” Ser médico es mucho más que tener conocimientos científicos. Un científico sin humanidad puede ser fácilmente un “bárbaro ilustrado”. Antes de ser buen médico, sé buena persona… Si los bebés y niños que padecen Hiperinsulinismo Congénito, pudieran expresarse, sin dudas, le pedirían a los médicos: “Por favor, ayuda a salvar mi vida, a salvar mi páncreas, y a salvar mi futuro”
  3. 3. Bibliografía Neonatal Hypoglycemia. Ved Bhushan Arya, Senthyl Senniappan, Maria Guemes, Khalid Hussain. Indian J. Pediatr. 2013 Hyperinsulinaemic Hypoglycaemia: Genetic Mechanisms, Diagnosis and Management. Zainaba Mohamed, Ved Bhushan Arya, Khalid Hussain. J.Clin Res Pediatr Endocrinol 2012; 4 (4): 169-181 Monogenic hyperinsunemic hypoglycemia: current insights into the pathogenesis and management. Katherine Lord, Diva D. De León. International Journal of Pediatric Endocrinology 2013, 2013:3 The genetic basis of Congenital Hyperinsulinism. C James, R R Kapoor, D Ismail, et al. J. Med Genet 2009 46: 289-299 Congenital hyperinsulinism. Patrick A. Dillon. Curr Opin Pediatr. 2013 Jun; 25 (3): 357-61
  4. 4. TABLAS Y FIGURAS Tabla 1. Infantes con riesgo de hipoglucemia (Diapositiva 8) Figura 1. Principales sitios reguladores de la secreción de insulina en la célula β del páncreas (Diapositiva 13) Figura 2. Estructura de los canales de potasio dependientes del ATP (KATP) (Diapositiva 14) Figura 3. Etiología genética de una lesión focal (Diapositiva 17) Tabla 2. Puntos claves a tener en cuenta en el Hiperinsulinismo Congénito (Diapositiva 22) Figura 4. Esquema ilustrativo de la oxidación de los ácidos grasos (Diapositiva 28)
  5. 5. TABLAS Y FIGURAS Figura 5. Esquema ilustrativo del trastorno en la oxidación de los ácidos grasos (Diapositiva 30) Tabla 3. Principales enfermedades de depósito de glucógeno (Diapositiva 33) Figura 6. Algoritmo para la interpretación de los resultados clínicos y bioquímicos de neonatos con hipoglucemia (Diapositiva 42) Tabla 4: Criterios para el diagnóstico de Hiperinsulinismo Congénito (Diapositiva 46) Figura 7: Algoritmo del enfoque terapéutico para el Hiperinsulinismo Congénito (Diapositiva 50)
  6. 6. La glucosa es el combustible esencial para el metabolismo cerebral. En consecuencia, los niveles bajos de glucosa en sangre, pueden ocasionar encefalopatía. La hipoglucemia neonatal puede ser transitoria (que se observa comúnmente en lactantes de alto riesgo) o permanente. Existe una amplia gama de desórdenes endocrinológicos y metabólicos raros que pueden provocar hipoglucemia neonatal. El Hiperinsulinismo Congénito (HIC) es responsable de la forma más grave de hipoglucemia. El diagnóstico rápido con una intervención temprana agresiva es la base del tratamiento parar evitar el daño neurológico irreversible. HIPOGLUCEMIA NEONATAL
  7. 7. Si bien no hay un consenso entre los expertos para definir el valor de hipoglucemia neonatal, sí se han determinado límites de riesgo para su intervención. Para cualquier bebé con signos y síntomas compatibles con hipoglucemia, ésta debe mantenerse por encima de 45 mg/dl, A MENOS QUE HAYA UNA SOSPECHA DE HIPERINSULINISMO CONGÉNITO, EN LA QUE DEBE EVITARSE GLUCEMIAS INFERIORES A 65 mg/dl. La mayoría de los casos de hipoglucemia neonatal son debido a la demora de los procesos normales de la adaptación metabólica después del nacimiento, y se producen en niños en riesgo (hipoglucemia neonatal transitoria). Una etiología metabólica u hormonal subyacente debe sospecharse cuando la hipoglucemia es de severidad inusual o se produce en un bebé de bajo riesgo.
  8. 8. Tabla 1. Infantes con riesgo de hipoglucemia
  9. 9. HIPOGLUCEMIA NEONATAL PERSISTENTE 1. HIPERINSULINISMO CONGÉNITO 2. OTRAS CAUSAS ENDOCRINOLÓGICAS 3. DESÓRDENES METABÓLICOS a) Trastornos de la oxidación de ácidos grasos b) Trastornos del almacenamiento del glucógeno c) Trastornos de la gluconeogénesis
  10. 10. 1. HIPERINSULINISMO CONGÉNITO Es la causa más común de hipoglucemia recurrente y persistente en el recién nacido. Se caracteriza por la secreción no regulada y apropiada de insulina por las células β del páncreas en presencia de una concentración baja de glucosa. La detección temprana, el diagnóstico y el tratamiento inmediato son fundamentales para evitar el daño neurológico. El Hiperinsulinismo Congénito es una patología heterogénea en cuanto a la presentación clínica, pero también desde el punto de vista genético e histológico. Es uno de los trastornos más complicados y desafiantes que enfrentan los endocrinólogos pediátricos. La necesidad de prevenir el daño neurológico permanente, hace que sea fundamental identificar y tratar a estos niños tempranamente.
  11. 11. En la última década ha habido un enorme progreso en la comprensión de las bases genéticas y moleculares del Hiperinsulinismo Congénito. Esta comprensión ha permitido avanzar en el tratamiento, y en mejores resultados, en particular mediante el uso de la Tomografía por Emisión de Positrones con 18-fluoro-L-3,4 dihidroxifenilalanina para identificar y curar lesiones focales. Hasta el momento se han identificado mutaciones en 9 genes (ABCC8, KCNJ11, GLUD1, GCK, HADHSC, SLC16A1, HNF4A, UCP2 Y HNF1A) involucrados en la patogénesis del HIC.
  12. 12. Hasta la actualidad se han identificado nueve genes involucrados en la patogénesis del HIC: • Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen ABCC8 que codifican para SUR1 - receptor 1 de sulfunilurea- • Hiperinsulinismo asociado a defectos en el KCNJ11 que codifica para Kir6.2 rectificador interno de los canales de potasio • Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen GLUD1 que codifica para la enzima GDH –glutamato deshidrogenasa- (HI/HA Hiperinsulinismo/Hiperamonemia) • Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen GCK que codifica para GK - Glucoquinasa- • Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen HADHSC que codifica para SCHAD (3-hidroxi-acil-coA deshidrogenasa de cadena corta) • Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen HNF4A que codifica para HNF- 4α -factor nuclear 4 alfa de hepatocito- • Hiperinsulinismo asociada a defectos en el gen HNF1A que codifica para HNF- 1 α –factor nuclear 1 alfa de hepatocito- • Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen UCP2 que codifica para la proteína desacoplante mitocondrial 2 • Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen SLC16A1 que codifica para el transportador 1 de Monocarboxilato
  13. 13. Figura 1. Principales sitios reguladores de la secreción de insulina en la célula β del páncreas. Cuando los niveles de glucosa aumentan, ésta ingresa a la célula a través del transportador específico GLUT-2, luego la glucosa es fosforilada por la enzima Glucokinasa (GK), aumentando así los niveles de ATP. Los niveles de ATP pueden verse incrementados por el metabolismo de otros sustratos, como los aminoácidos entre ellos el glutamato, vía glutamato deshidrogenasa. El incremento ATP/ADP causa el cierre de los canales KATP, lo que produce la despolarización de la membrana celular, la apertura de los canales de calcio dependientes de voltaje, el aumento de la concentración de calcio intracelular, y finalmente, la secreción de insulina. Los genes involucrados en la patogénesis: ABCC8 (que codifica para SUR.1), KCNJ11 (que codifica para Kir6.2), GLUD1 (que codifica para GDH), GCK (que codifica para GK), HADHSC (que codifica para SCHAD), HNF4A (que codifica para HNF-4α), HNF1A (que codifica para HNF-1 α), UCP2 (que codifica para la proteína desacoplante mitocondrial 2) y SLC16A1 (que codifica para MCT1).
  14. 14. La causa más común del HIC difuso se debe a mutaciones en los genes ABCC8 y KCNJ11. Estos dos genes codifican para las proteínas SUR1 (subunidad receptora de tipo 1 de sulfunilureas) y Kir6.2 (canal de potasio de rectificación que actúa como subunidad formadora de poros), las que constituyen el canal KATP en la célula β del páncreas. Figura 2. Estructura de los canales de potasio dependientes del ATP (KATP). El canal de potasio dependiente de ATP es un octámero compuesto por cuatro proteínas formadoras del poro (Kir6.2) y cuatro proteínas reguladoras: los receptores de sulfunilureas (SUR1)
  15. 15. La mayor parte de las afecciones genéticas se hallan en los genes ABCC8 y KCNJ11 (40-45% de los casos). Las mutaciones inactivantes recesivas en ABCC8 y KCNJ11 causan usualmente HIC severo, el que no responde al tratamiento médico con Diazoxide. Las mutaciones inactivantes dominantes en ABCC8 y KCNJ11 usualmente causan un fenotipo más leve. Otras mutaciones genéticas identificadas representan entre el 5-10 % de los casos, y resultan de anomalías enzimáticas o de anomalías en la transcripción. La afecciones genéticas que producen HIC en el 45-55 % de los casos restantes, es aún desconocida.
  16. 16. Hay dos tipos histológicos de HIC: focal y difuso. En la forma difusa, todo el páncreas se ve afectado, mientras que en la forma focal, sólo una parte del páncreas está afectada. La forma difusa se hereda de forma autosómica recesiva o dominante, mientras que la forma focal se hereda por vía paterna combinada con una pérdida somática de heterocigosidad (LOH). Estos pacientes heredan en forma recesiva una mutación paterna en el gen ABCC8 o KCNJ11. Durante el desarrollo pancreático, una única célula precursora pierde el alelo materno del cromosoma 11p15, de modo que la progenie de esta célula sólo tendrá genes mutantes SUR1, y además carecerá de los genes supresores del crecimiento impresos en el alelo materno perdido (LOH). El resultado es una lesión focal proliferante compuesta de células β que secretan insulina en forma desregulada.
  17. 17. Figura 3. Etiología genética de una lesión focal. A) Se observa cromosomas parentales normales con la región distal del brazo corto que contiene los genes ABCC8 y KCNJ11 (que codifican para el canal de KATP), y los genes H19 y p57Kip2 y IGF2, que influyen en la proliferación celular. B) Se observa la base genética de una lesión focal, que resulta de la herencia recesiva paterna de una mutación en los genes ABCC8 o KCNJ11, y la pérdida de la heterocigosidad de la porción distal del brazo corto del cromosoma 11.
  18. 18. Las lesiones focales son localizadas mediante Tomografía por Emisión de Positrones con 18-fluoro-L-3,4 dihidroxifenilalanina, para luego ser resecadas, logrando la curación del niño. Las formas difusas de HIC que no responden al tratamiento médico, requieren pancreatectomía casi total (con el riesgo consecuente de la Diabetes Mellitus y la insuficiencia pancreática exócrina).
  19. 19. El Síndrome de Hiperinsulinismo/Hiperamonemia (HI/HA), es la segunda forma más común de HIC asociada a mutaciones missense activantes en el gen GLUD1, el cual codifica para la enzima de la matriz mitocondrial glutamato deshidrogenasa (GDH). Los pacientes con esta afección presentan hipoglucemia postprandial recurrente sintomática luego de las comidas ricas en proteínas (hipoglucemia sensible a la leucina), así como hipoglucemia durante el ayuno acompañada por elevaciones asintomáticas de amonio en plasma. Los pacientes con Síndrome HI/HA presentan más complicaciones neurológicas como epilepsia y problemas de aprendizaje. El dosaje rutinario de concentraciones plasmáticas de amonio en todos los pacientes con hipoglucemia, constituye una prueba de detección esencial para este trastorno.
  20. 20. Las mutaciones en los genes HNF4A (codifica para el Factor de Transcripción Nuclear de Hepatocito 4α), HNF1A (codifica para el Factor de Transcripción Nuclear de Hepatocito 1α) y GCK (codifica para la enzima Glucoquinasa) que causan diabetes del adulto de inicio juvenil (MODY), también están involucradas en la génesis del HIC. La gravedad del HIC en estos pacientes es variable ya que la hipoglucemia puede ser controlada con dieta o ser persistente requiriendo Diazoxide, e inclusive requerir cirugía en algunos pacientes con mutación en el gen GCK. La hipoglucemia hiperinsulinémica también pude estar asociada a síndromes de desarrollo como el Síndrome de Beckwith-Wiedemann o condiciones metabólicas raras como desórdenes de glicosilación.
  21. 21. Los pacientes con HIC presentan mayor riesgo neurológico debido a que la secreción desregulada de insulina conduce la glucosa dentro del músculo esquelético, el tejido adiposo e hígado, causando hipoglucemia severa. También dicha secreción desregulada de insulina inhibe la producción de glucosa a través de la glucolisis y la gluconeogénesis. Adicionalmente, inhibe la liberación de ácidos grasos y la síntesis de cuerpos cetónicos, privando al cerebro tanto de glucosa como de combustibles alternativos.
  22. 22. Tabla 2. Puntos claves a tener en cuenta en el Hiperinsulinismo Congénito
  23. 23. 2. OTRAS CAUSAS ENDOCRINOLÓGICAS DE LA HIPOGLUCEMIA NEONATAL El sistema de contra-regulación hormonal garantiza un suministro continuo de la glucosa a los órganos vitales. El glucagón y la adrenalina son las hormonas más importantes para el restablecimiento inmediato de la concentración de glucosa en sangre, mientras que el cortisol y la hormona de crecimiento ejercen su papel contrarregulador pasadas unas horas de comenzada la hipoglucemia. La deficiencia de cualquiera de estas hormonas puede causar hipoglucemia. Sin embargo, no se ha descripto en ningún ser humano deficiencia genética de glucagón o adrenalina. El hipopituitarismo congénito puede causar hipoglucemia potencialmente mortal, concentraciones séricas de sodio anormales, shock, microfalo, ictericia y luego retraso del crecimiento.
  24. 24. El hipotiroidismo congénito ha sido reportado en un paciente con hipoglucemia neonatal persistente, pero el mecanismo no está claro. La insuficiencia suprarrenal primaria o secundaria es una causa importante de la hipoglucemia en el recién nacido. 2. OTRAS CAUSAS ENDOCRINOLÓGICAS DE LA HIPOGLUCEMIA NEONATAL
  25. 25. 3. DESÓRDENES METABÓLICOS a) Trastornos de la oxidación de ácidos grasos b) Trastornos del almacenamiento del glucógeno c) Trastornos de la gluconeogénesis Los trastornos metabólicos incluyen: defectos en la β oxidación de ácidos grasos, glucogenolisis, gluconeogénesis, metabolismo de la carnitina, metabolismo de aminoácidos, síntesis y utilización de cuerpos cetónicos, acidemias orgánicas, y trastornos de la cadena respiratoria mitocondrial.
  26. 26. 3. DESÓRDENES METABÓLICOS a) Trastornos de la oxidación de ácidos grasos Las deficiencias de la oxidación de ácidos grasos son un grupo de enfermedades genéticas, de carácter autosómico recesivo, cuya principal característica clínica es la hipoglucemia hipocétosica asociada con el ayuno; sin embargo, el espectro de síntomas clínicos es muy amplio y abarca desde pacientes asintomáticos o con una leve hipotonía hasta pacientes con debilidad muscular, cardiomiopatía y fallo hepático o multisistémico. En general, el pronóstico depende de la forma clínica de cada paciente, pero en todos los casos, está condicionada a que se establezca un diagnóstico temprano y un manejo terapéutico correcto.
  27. 27. 3. DESÓRDENES METABÓLICOS a) Trastornos de la oxidación de ácidos grasos Los ácidos grasos juegan un papel esencial en los momentos en que se requiera suplir de forma eficaz la energía suministrada por la glucosa, esto es, durante los períodos de ayuno prolongado o en momentos de gran requerimiento energético (ejercicio prolongado, infecciones). En estas situaciones, la oxidación de los ácidos grasos proporcionará los elementos necesarios para que se realice de forma adecuada la gluconeogénesis, la ureagenésis y la cetogénesis.
  28. 28. Figura 4. Esquema ilustrativo del mecanismo de la oxidación de los ácidos grasos. Los ácidos grasos son una fuente directa de energía tanto para el músculo esquelético como para el músculo cardíaco. En estos tejidos, el producto final de la β-oxidación (acetil-CoA) se dirige preferentemente a la formación de C2O y H2O a través del ciclo de Krebs. En el hígado, el acetil- CoA producido se utiliza mayoritariamente para la formación de cuerpos cetónicos, que son exportados a otros tejidos como combustible auxiliar. De esta forma, en los períodos de ayuno prolongado, el cerebro utiliza los cuerpos cetónicos producidos por la oxidación hepática de las grasas, como principal fuente energética.
  29. 29. Cuando está interrumpida la β-oxidación se produce una falta de producto final (acetil-CoA), necesario para la formación de cuerpos cetónicos y para activar la gluconeogénesis y la ureagenésis. En consecuencia, ante los períodos de ayuno no se obtiene una respuesta energética adecuada, produciéndose una hipoglucemia hipocetósica, hiperamonemia y en algunos casos, hiperlactacidemia. 3. DESÓRDENES METABÓLICOS a) Trastornos de la oxidación de ácidos grasos
  30. 30. Figura 5. Esquema ilustrativo del trastorno de la oxidación de ácidos grasos. Durante el ayuno, la oxidación de ácidos grasos suministra cetonas como combustible alternativo a la glucosa para el cerebro, riñones y músculos. Cuando las necesidades energéticas del niño son superiores al aporte externo de glucosa y al que proporciona la degradación del glucógeno hepático, se pone en marcha la oxidación de los ácidos grados. Si esta vía está interferida por un defecto en la misma o en el metabolismo de la carnitina, se produce una hipoglucemia hipocetósica.
  31. 31. Aunque los niveles bajos de glucosa podrían explicar la encefalopatía que se producen en estas deficiencias, se cree que ésta no es la única causa, ya que algunos pacientes presentan encefalopatía en condiciones de normoglucemia. Se cree que los efectos tóxicos de los ácidos grasos acumulados o de sus metabolitos podrían contribuir a los efectos encefalopáticos. La alteración muscular y hepática se podría justificar teniendo en cuenta que, tanto el músculo como el hígado son los tejidos donde más eficazmente tiene lugar la β- oxidación, y en consecuencia, los más afectados como consecuencia de una interrupción de la misma. 3. DESÓRDENES METABÓLICOS a) Trastornos de la oxidación de ácidos grasos
  32. 32. 3. DESÓRDENES METABÓLICOS b) Trastornos del almacenamiento del glucógeno Las "enfermedades por almacenamiento de glucógeno" son un grupo de trastornos hereditarios que se caracterizan por movilización deficiente del glucógeno y depósito de formas anormales del mismo, conduciendo a debilidad muscular e inclusive muerte. Los trastornos de almacenamiento de glucógeno que afectan principalmente el hígado, en general producen hepatomegalia e hipoglucemia, mientras que los que afectan los músculos causan calambres y debilidad. Ambos tipos de enfermedades pueden generar alteraciones renales y cardiovasculares.
  33. 33. Tabla 3. Principales enfermedades de depósito de glucógeno
  34. 34. 3. DESÓRDENES METABÓLICOS c) Trastornos de la gluconeogénesis La gluconeogénesis es la ruta anabólica por la que tiene lugar la síntesis de glucógeno, a partir del precursor más simple glucosa-6-fosfato. Se lleva a cabo principalmente en hígado, y en menor medida, en el músculo. Aparte de la deficiencia de la glucosa-6-fosfatasa (Enfermedad de Von Gierke), se ha descrito defectos de otras enzimas que interrumpen la vía de la gluconeogénesis: fructosa 1,6 bifosfatasa (FBPasa), carboxiquinasa fosfoenolpiruvato (PEPCK) y la piruvato carboxilasa.
  35. 35. La deficiencia de fructosa-1,6-bifosfatasa es un trastorno de herencia autosómica recesiva que implica importantes alteraciones en la gluconeogénesis. La deficiencia de FBPasa se caracteriza por episodios repetidos de hipoglucemia, hiperventilación, apnea, cetosis y acidosis metabólica, y es, a menudo, letal en el período neonatal y la infancia. No obstante, una vez efectuado el diagnóstico, la progresión de la enfermedad es relativamente buena. La excreción de glicerol en la orina puede ayudar a diferenciar la deficiencia en FBPasa de otros errores metabólicos con síntomas similares. 3. DESÓRDENES METABÓLICOS c) Trastornos de la gluconeogénesis
  36. 36. 3. DESÓRDENES METABÓLICOS c) Trastornos de la gluconeogénesis El déficit de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) es un trastorno metabólico que se origina por un defecto en la gluconeogénesis. Es una enfermedad poco frecuente. Los signos clínicos incluyen hipotonía, hepatomegalia, problemas de desarrollo, acidosis láctica e hipoglucemia. En la autopsia se evidencia la infiltración grasa tanto en hígado como en riñones. Este trastorno se transmite de forma autosómica recesiva. El déficit de piruvato carboxilasa, pertenece al grupo de los defectos del metabolismo intermediario de los hidratos de carbono asociados con acidosis láctica.
  37. 37. 3. DESÓRDENES METABÓLICOS c) Trastornos de la gluconeogénesis La acidosis láctica se debe sospechar ante la presencia de la llamada respiración de Kussmaul (respiraciones profundas y suspirosas), si no se corrige puede dar lugar a deterioro de la conciencia progresivo hasta llegar al coma, insuficiencia respiratoria, colapso cardiovascular, insuficiencia renal y muerte. Las manifestaciones clínicas pueden variar entre hipoglucemia en el lactante, retraso psicomotriz que puede ser de intensidad variable, pero de evolución progresiva y pronóstico mortal. Clínicamente se caracteriza por vómitos, irritabilidad, crisis convulsivas, letargia, hipotonía, ataxia, movimientos oculares anormales, atrofia óptica y coma. El diagnóstico se basa en determinar la actividad de la enzima en el hígado. Está indicado tratamiento con tiamina para disminuir la acidosis láctica.
  38. 38. ACTITUD DIAGNÓSTICA DE LA HIPOGLUCEMIA NEONATAL Anamnesis Se requiere una anamnesis detallada de los factores de predisposición a la hipoglucemia, incluyendo detalles del embarazo (diabetes gestacional, restricción del crecimiento intrauterino), recepción neonatal (sufrimiento fetal, asfixia al nacer), peso al nacer (bajo peso o macrosomía), la edad gestacional (prematuro), incompatibilidad de grupo y factor sanguíneo, medicamentos (Indometacina), mala absorción o condiciones de desnutrición. La relación entre el tiempo del episodio de hipoglucemia y la alimentación, puede ser importante ya que puede dar una pista de la enfermedad subyacente. La cosanguineidad parental debe ser comprobada (trastornos metabólicos, Hiperinsulinismo Congénito, etc., son más frecuentes en las genealogías cosanguíneas), así como un historial familiar de muertes súbitas y cualquier tipo de diabetes mellitus.
  39. 39. Examen físico La macrosomía o Restricción de Crecimiento Intrauterino sugieren Hiperinsulinismo Congénito como causa de la hipoglucemia. Características dismórficas (como macroglosia, fístulas preauriculares, hemi- hipertrofia) y organomegalia pueden sugerir Síndrome de Beckwith- Wiedemann, que puede estar asociado a hiperinsulinismo. La presencia de testículos no descendidos o micropene en un varón, la hiperpigmentación, la ictericia y la los defectos de la línea media, pueden indicar hipopituitarismo. Los genitales ambigüos podrían sugerir insuficiencia suprarrenal. La hiperventilación, hepatomegalia e ictericia son indicios de algunos trastornos metabólicos. ACTITUD DIAGNÓSTICA DE LA HIPOGLUCEMIA NEONATAL
  40. 40. ACTITUD DIAGNÓSTICA DE LA HIPOGLUCEMIA NEONATAL Determinación del diagnóstico La determinación precisa y rápida del estado glucémico es fundamental. Dado que los signos clínicos de la hipoglucemia no son específicos, los bebés que no se alimentan bien o que tienen síntomas neurológicos o respiratorios o que están en situación de riesgo (Tabla 1), deben ser controlados. Se les debe medir la glucemia antes de la alimentación, comenzando antes de la segunda ingesta, y aproximadamente, cada 4 horas, hasta hallar por lo menos, 2 mediciones satisfactorias y condiciones de estabilidad glucémica. La hipoglucemia transitoria en las primeras horas después del nacimiento, es relativamente común, pero si persiste y no responde a la alimentación, se debe estudiar más profundamente.
  41. 41. Determinación del diagnóstico Es fundamental, tomar las muestras apropiadas de metabolitos intermedios y hormonas, en el momento de un episodio hipoglucémico. Dependiendo de estos resultados, se podrán evaluar otros estudios. La siguiente figura (Figura 6) muestra un Diagrama de Flujo para interpretar los resultados clínicos y bioquímicos de neonatos con hipoglucemia. ACTITUD DIAGNÓSTICA DE LA HIPOGLUCEMIA NEONATAL
  42. 42. Figura 6. Algoritmo para la interpretación de los resultados clínicos y bioquímicos de neonatos con hipoglucemia
  43. 43. TRATAMIENTO DE LA HIPOGLUCEMIA NEONATAL La hipoglucemia es considerada una emergencia médica. Si el recién nacido se encuentra asintomático y es capaz de tolerar la alimentación por vía oral o por sonda nasogástrica, se puede incrementar el volumen y/o frecuencia de los alimentos, siempre y cuando la hipoglucemia no sea grave. No se recomiendan soluciones orales de Dextrosa para este propósito, ya que no muestran ningún beneficio sobre la leche en el incremento de la glucemia. Si el recién nacido permanece hipoglucémico o la hipoglucemia es grave, se le puede administrar lentamente un bolo intravenoso de 10% de dextrosa (2-5 ml/kg), seguida siempre de una infusión.
  44. 44. Mientras que se lleven a cabo los estudios para determinar la etiología subyacente, la glucosa en sangre debe mantenerse por arriba de 65 mg/dl. Es posible que sea necesario aumentar la concentración de Dextrosa y considerar un acceso central. En un neonato, se considera normal un requerimiento entre 4 y 6 mg/kg/min, que es el equivalente a la tasa de producción de glucosa hepática normal. Cuando el requerimiento de Dextrosa supera los 8 mg/kg/min, esto sugiere Hiperinsulinismo Congénito. Estos niños deben ser trasladados a un Centro Especializado con los cuidados adecuados para evitar los episodios de hipoglucemia. TRATAMIENTO DE LA HIPOGLUCEMIA NEONATAL
  45. 45. Si se sospecha de hipopituitarismo, el niño debe ser referido a un endocrinólogo pediátrico para evaluar la función pituitaria y recibir terapia de sustitución. En los casos de niños con trastornos metabólicos, deben ser tratados en Centros con experiencia. En conclusión, la mayoría de los casos de hipoglucemia neonatal son transitorios, y suelen producirse en recién nacidos de alto riesgo. Si la hipoglucemia es grave, persistente y/o recurrente, se requieren realizar estudios para determinar la condición subyacente. Las muestras de sangre tomadas durante un episodio de hipoglucemia, son esenciales para establecer el diagnóstico y comenzar con el tratamiento adecuado.
  46. 46. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL HIPERINSULINISMO Tabla 4: Criterios para el diagnóstico de Hiperinsulinismo Congénito
  47. 47. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL HIPERINSULINISMO CONGÉNITO Diagnóstico Para los niños que presentan hipoglucemia, el diagnóstico y tratamiento adecuado es esencial para evitar las secuelas neurológicas. Los indicios clínicos para el diagnóstico incluyen características como recién nacido grande para la edad gestacional o peso elevado, e hipoglucemia severa y persistente que requiere flujos elevados de glucosa (˃10 mg/kg/min). Sin embargo, el fenotipo clínico del HIC también puede darse en bebés con peso normal y menor requerimiento de glucosa. El diagnóstico de HIC se realiza en base a la obtención de una muestra “crítica” de sangre obtenida durante un episodio espontáneo o provocado de hipoglucemia.
  48. 48. Para disminuir la probabilidad de resultados falsos positivos, se ha establecido por convención, obtener la muestra de sangre con una glucemia inferior a 50 mg/dl. Durante la toma de muestra es importante un control estricto de la glucemia, signos vitales y estado neurológico para garantizar la seguridad del paciente. Al término de la prueba diagnóstico, la glucemia debe ser controlada cada 10-15 minutos, hasta asegurar que el paciente esté estable con una glucemia superior a 70 mg/dl.
  49. 49. Los niveles de insulina en plasma están aumentados de manera inadecuada durante la hipoglucemia; sin embargo, un error común en el diagnóstico de HIC es que la concentración de insulina no siempre es elevada al momento de la hipoglucemia, por lo que el diagnóstico debe basarse en otros indicadores de la acción excesiva de la insulina. El hecho de que los niveles de insulina no se encuentren aumentados al momento de la hipoglucemia, puede deberse a la liberación periódica de insulina, que se pierde en una sola muestra, o a la rápida depuración hepática, de tal manera que el hígado es expuesto a altos niveles de insulina y no se ve reflejado en la sangre venosa periférica. Esto también podría ser debido a la actividad de enzimas degradadoras de insulina que se encuentran presentes en muestras hemolizadas. Resultados consistentes con la acción excesiva de insulina incluyen supresión en plasma de niveles de β-hidroxibutirato y de las concentraciones de ácidos grasos libres, así también como una respuesta inadecuada de la glucemia al Glucagon (˃30 mg/dl) en el momento de la hipoglucemia.
  50. 50. Figura 7. Algoritmo del enfoque terapéutico para el Hiperinsulinismo Congénito
  51. 51. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL HIPERINSULINISMO CONGÉNITO Tratamiento El Diazoxide es la primera línea de tratamiento y la dosis es de 5-20 mg/kg/día, administrados por vía oral. Debido a la predisposición a la sobrecarga de líquidos, la restricción de fluídos se combina con el diurético Hidroclorotiazida (7-10 mg/kg/día). El Diazoxide inhibe la secreción de insulina en las células β del páncreas, manteniendo los canales KATP abiertos. En los pacientes que no responden al Diazoxide, la glucemia puede ser estabilizada con Glucagón y/o Octreotide, y concentraciones elevadas de glucosa. El Glucagón actúa mediante la liberación de las reservas de glucógeno hepático y se puede administrar en bolo como infusión continua (5-10 mcg/kg/h) con el objetivo de estabilizar la glucemia.
  52. 52. El Octreotide es un análogo de la Somatostatina que activa los canales KATP en las células β del páncreas, inhibiendo por ende, la secreción de insulina. La dosis sugerida es de 5-20 mcg/kg/día, teniendo en cuenta ciertas precauciones. La respuesta inicial al Octreotide es buena en la mayoría de los pacientes con Hiperinsulinsimo Congénito, pero luego de unas cuantas dosis, se puede producir taquifilaxia, dando lugar a una terapia inadecuada a largo plazo. También se ha demostrado que al reducir el flujo sanguíneo esplácnico de modo dosis-dependiente, puede afectar todo el tracto gastrointestinal, y provocar enterocolitis necrotizante en recién nacidos. También, su administración prolongada puede provocar hepatitis inducida. Por ello, las enzimas hepáticas deben ser monitoreadas en forma rutinaria durante su administración, y se debe interrumpir cuando se observa hepatitis sostenida.
  53. 53. Se ha descripto que el Acetato de Lanreotide (Somatuline Autogel), puede ser utilizado como alternativa del tratamiento farmacológico. Es un análogo de la Somatostatina de larga duración. Se administra una inyección al mes (30 mg), lo que permite mejorar la calidad de vida de los pacientes. Los niños que no responden al Diazoxide, requieren estudio genético. Los pacientes con mutaciones heterocigotas u homocigotas compuestos en los genes ABCC8 o KCNJ11, presentan una forma difusa de enfermedad. Las formas focales se heredan de manera esporádica, y se las ha relacionado con la pérdida de la contribución del alelo materno del gen ABCC8 o del gen KCNJ11 de la región sometida a la impronta.
  54. 54. En las formas focales, el cromosoma materno está implicado en la expresión de genes que regulan el ciclo celular, y su pérdida produce la sobreexpresión de genes paternos que estimula la producción del factor de crecimiento IGF2, lo que induce a una proliferación anormal de las células β afectadas en una hiperplasia adenomatosa focal. Estos pacientes son potencialmente curables con resección de la lesión focal. El estudio de imagen PET con 18-fluoro-L-3,4-dihidroxifenilalanina (18F- DOPA), permite confirmar y localizar con precisión la lesión focal para ser resecada por vía laparoscópica, lo que resulta en la curación. En la enfermedad difusa que no responde al tratamiento médico, se requerirá una pancreatectomía casi total, pudiendo provocar a largo plazo diabetes mellitus e insuficiencia pancreática exócrina.
  55. 55. CENTROS ESPECIALIZADOS EN HIPERINSULINISMO CONGÉNITO • The Children´s Hospital of Philadelphia Congenital Hyperinsulinism Center (E.E.U.U.) (En este Centro se realiza estudio de Pet Scan) Dr. Charles Stanley (stanleyc@email.chop.edu ) Dra. Diva De Leon- Crotchlow (DELEON@email.chop.edu ) • Cook Children´s Hospital, Hyperinsulinism Center, Forh Worth, Texas (E.E.U.U) Dr. Paul Thornton ( Pthornton@cookchildrens.org ) • Great Ormond Street Hospital for Children Congenital Hyperinsulinsm Center (Gran Bretaña). En este Centro se realiza estudio de Pet Scan) Dr. Khalid Hussain ( Khalid.Hussain@gosh.nhs.uk ) • Charité Universidad de Medicina de Berlín (Alemania). En este Centro se realiza estudio de Pet Scan. Dr. Oliver Blanckenstein (oliver.blankenstein@charite.de )

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