AmTrav'Ovin - Apprentissage des agnelles à la traite.pdf
Les anomalies bovines, Ce n’est pas toujours récessif…
1. 11/10/2013
Ce n’est pas toujours récessif…
Aurélien Capitan
INRA-UNCEIA
aurelien.capitan@jouy.inra.fr SPACE, Rennes, 18/09/2014
2. Pourquoi dans l’inconscient collectif les anomalies
génétiques sont-elles presque exclusivement récessives ?
Parce qu’elles sont les plus fréquentes
Sélection naturelle moins efficace que pour d’autres modes de déterminisme
transmission possible sur un nombre de générations élevé
Émergence favorisée par la consanguinité
Parce qu’elles sont les plus étudiées
Fréquence plus élevée / Impact plus important
Commodité (recrutement des cas plus aisé, cartographie par homozygotie)
Objectif (et possibilité) d’éviter la naissance d’individus atteints
Parce que l’on a trop tendance à penser que le déterminisme est
récessif dès lors que les parents sont phénotypiquement sains !
11/10/2013
3. Exemples d’autres déterminismes génétiques:
Mutation récessive
Remaniements chromosomiques
Mutation dominante avec mosaïcisme
germinal/somatique
Transmission liée à L’X
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Fréquent
Rare
Transmission avec empreinte parentale, hétéroplasmie
mitochondriale, déterminisme multiallélique,…
4. Rappels sur les anomalies récessives
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+/- +/-
- /- +/- +/- +/+
+/- +/+
+ /- +/- +/+ +/+
Testoni et al., 2012)
Caractéristiques:
Présence d’un ancêtre commun
dans les généalogies des parents
Faible prévalence dans la pop. générale (<5 %)
Prévalence élevée dans certains accouplements /
montages génétiques (max. 25%)
5. Remaniements chromosomiques
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Exemple de translocation
réciproque
Caryotypes déséquilibrés
avortement ou malformations
Caryotype
anormal
équilibré
Caryotype
normal
Caryotype
anormal
équilibré
Caryotype
normal
Caractéristiques:
Anomalie le plus souvent restreinte
à la descendance d’un seul animal
Naissance de 1/3 à ½ d’individus
anormaux quel que soit l’origine
génétique des partenaires
6. Mutation dominante et mosaïcisme
Caractéristiques:
Anomalie restreinte à la descendance d’un seul animal
Naissance d’un pourcentage faible à moyen d’anormaux selon le
degré de mosaïcisme du géniteur indépendamment de l’origine
génétique de ses partenaires
Attention: les descendants d’un animal mosaïque ne seront
jamais mosaïques pour cette mutation: toutes leurs cellules seront
saines ou toutes leurs cellules seront porteuses de la mutation
dominante selon le spermatozoïde/ovule dont ils sont issus
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Fécondation
Divisions cellulaires au
cours de l’embryogénèse
Mutation
~ 1 veau sur 16 atteint si mutation
dominante et mosaïcisme de 1/8
Animal mosaïque
7. Le Bulldog en race Holstein
Un exemple d’anomalie dont le
déterminisme n’est pas récessif
11/10/2013
… et …
un vieux mystère résolu grâce
aux nouvelles technologies de
séquençage
8. 11/10/2013
(Agerholm et al., 2004)
Le Bulldog: un exemple d’anomalie dont le
déterminisme n’est pas récessif
Phénotype: anomalie létale principalement caractérisée par
une réduction de la croissance des os longs
Contexte:
• Prévalence d’environ 1% dans la descendance d’un seul
taureau élite Holstein (IGALE BD)
• Cartographie dans un grand intervalle (75 couples mère-veau)
et séquençage d’un gène candidat sans succès en 2000
• Absence de veau bulldog parmi une 30 aine de veaux issus
d’IGALE et de mères ayant déjà eu un premier veau bulldog
9. Hypothèse: déterminisme dominant avec mosaïcisme somatique
11/10/2013
(Agerholm et al., 2004)
Le Bulldog: un exemple d’anomalie dont le
déterminisme n’est pas récessif
Phénotype: anomalie létale principalement caractérisée par
une réduction de la croissance des os longs
Contexte:
• Prévalence d’environ 1% dans la descendance d’un seul
taureau élite Holstein (IGALE BD)
• Cartographie dans un grand intervalle (75 couples mère-veau)
et séquençage d’un gène candidat sans succès en 2000
• Absence de veau bulldog parmi une 30 aine de veaux issus
d’IGALE et de mères ayant déjà eu un premier veau bulldog
10. Un vieux mystère résolu grâce aux nouvelles
technologies de séquençage
En 2012, l’arrivée de technologies de séquençage HD a permis le séquençage
de nbx taureaux pour accroître la précision de la sélection génomique
(> 1170 taureaux avec le consortium 1000 génomes bovins)
La cartographie de mutation dominantes avec mosaïcisme est compliquée mais cet
inconvénient est un avantage au niveau de la séquence
La mutation est forcément absente du génome d’animaux sains (≠ récessif)
L’idée est de séquencer un ou deux atteints et de filtrer pour tout ce qui est présent
dans les bases de données
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Bulldog
N°1
Bulldog
N°2
En
commun
Nombre de polymorphismes détectés 5,690,540 6,350,410 3,826,591
Polymorphismes hétérozygotes absent chez les 526
animaux et prédits comme délétères
17 23 1
Mutation candidate COL2A1 p.G960R
11. COL2A1 code pour une des chaînes du collagène de
type II essentielle à la croissance en longueur des os
Des mutations dans ce gène sont responsables chez
l’Homme de “l’achondrogénèse de type II” dont les
symptômes sont identiques à ceux des veaux bulldog
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p.G960R
Bta GPPGEKGEPGDDGPSGPD
Hsa GPPGEKGEPGDDGPSGAE
Mmu GAPGEKGEPGDDGPSGLD
Gga GPPGEKGEPGEDGPAGPD
Aca GAPGEKGDSGEDGPPGAD
Xtr GVPGEKGESGEDGPSGPD
Dre GPAGEKGDPGEDGPHGPD
* .****:.*:*** * :
La mutation identifiée entraîne la substitution d’un acide
aminé par un autre (p.G960R) et rompt un motif G-x-y
indispensable à la formation de triples hélices
La structure du collagène est modifiée et sa sécrétion réduite
12. Confirmation du déterminisme dominant
avec mosaicisme germinal chez Igale
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341 bp
Case Control Case Mosaic
175 bp
166 bp
Génotypage de 10 veaux supplémentaires et
de leurs parents par PCR-RFLP
Cette approche est assez puissante pour trouver la mutation causale sans
cartographie préalable avec seulement 1 à 2 animaux atteints !
Il est désormais plus difficile d’obtenir un examen clinique des animaux
atteints que d’identifier la mutation causale !
13. Conclusion et remarques
Les anomalies congénitales ne sont pas toujours récessives…
(et pas toujours d’origine génétique d’ailleurs!)
De nombreux éléments à prendre en compte (prévalence, pedigree, sex-ratio,
phénotype, perturbateurs environnementaux,…) avant de conclure hâtivement
Avec la sélection génomique et l’utilisation plus raisonnée des reproducteurs on
devrait voir baisser la prévalence des anomalies récessives
Mais dans le même temps on verra apparaître sporadiquement des anomalies
d’autres types puisqu’on se prive d’un filtre avec l’arrêt du testage sur descendance
Dorénavant toutes ces anomalies peuvent être rapidement identifiées et contrôlées
pour peu que l’ensemble de la profession joue le jeux grâce et déclare les cas
11/10/2013
14. 11/10/2013
Merci de votre attention
Des questions ?
Remerciements:
Thierry Simon, OGER, Plateforme de séquençage GeT-Plage, Labogena